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Ansiolticos

Profa. Dra. Sara Maria Thomazzi


Disciplina de Farmacologia
Departamento de Fisiologia
CCBS - UFS

O que Ansiedade ??????

Transtornos de Ansiedade (DSM-IV,

Fobia Simples ex.: claustrofobia


Fobia Social

1994)

Transtornos de Ansiedade (DSM-IV,

1994)

Transtorno de Pnico - sem e com Agorafobia


(associado c/ sintomas somticos)
Agorafobia (sem ataques de pnico)

Transtornos de Ansiedade (DSM-IV,

Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC)

1994)

Transtornos de Ansiedade (DSM-IV,

1994)

Transtorno do Estresse Ps-Traumtico e Agudo

Transtorno de Ansiedade Generalizada (+ de 6 meses)

Transtorno de Ansiedade devido a uma Condio Clnica


Inespecfica doena orgnica

Transtorno de Ansiedade induzida por Frmaco /


Drogas / Toxinas

Transtornos de Ansiedade (DSM-IV,

1994)

Transtorno de Ansiedade no especificado


Transtorno de Ansiedade de Separao - crianas
Transtorno de Averso Sexual

Manifestaes:
Psicolgicas
Biolgicas: Simptico e Parassimptico
Sinais: tremores, tontura, taquicardia, sudorese, clicas abdominais
Sintomas: medo, tenso, preocupao, falta de concentrao

Desempenho x Ansiedade

Desempenho

Curva de Yerkes-Dodson

Grau de Ansiedade

NEUROTRANSMISSORES ENVOLVIDOS
NA ANSIEDADE
NORADRENALINA

estimulao eltrica do locus coeruleus - manifestaes de medo


sintomas autonmicos de ansiedade (taquicardia, tremor,
sudorese)
administrao de agonista 2-adrenrgico (clonidina)
reduz ansiedade ( sintomas autonmicos, mas no os subjetivos)
-bloqueadores (propranolol) sintomas de ansiedade

NEUROTRANSMISSORES ENVOLVIDOS
NA ANSIEDADE
SEROTONINA

vias serotonrgicas centrais associadas com medo e ansiedade


leses cerebrais e drogas (metilsergida) que a atividade 5-HT
acentuam comportamentos associados ansiedade
eficcia dos ISRS em quadros de ansiedade

GABA

drogas que potencializam o GABA (cido g-aminobutrico) tem


ao ansioltica
drogas que diminuem a transmisso GABArgica produzem
sintomas de ansiedade e podem induzir ataques de pnico

Sinapse GABArgica
Atua em 30% de todas as sinapses no crebro

GABA = cido -aminobutrico


Principal transmissor inibitrio ubquo
Liberado: interneurnios curtos e
neurnios gabargicos longos
Receptores:
GABAA = ionotrpico
GABAB = metabotrpico
GABAC ~ GABAA

Pr- e ps-sinptico

GAD = cido Glutmico Descarboxilase


GABA-T = GABA Transaminase
Gln = Glutamina
Glu = Glutamato

Composio do receptor associado a canal inico


GABAA
Cl-

1-6
1-3
1-3

a1 atividade sedativa, anticonvulsivante, amntica

a2 atividade ansioltica

Receptor GABAA
stios de ligao importantes no complexo

1. stio GABA
2. stio benzodiazepnico
3. stio barbitrico
4. stio etanol
BZD e barbitricos
potenciam o influxo de Clproduzido pelo GABA
BZD: freqncia de abertura do canal
Barbitricos: tempo de abertura do canal

Estudo em Animais

Estudo em Humanos

Resposta Galvnica da Pele

Tratamento da Ansiedade

lcool Etlico
Sculo XIX Sais de Bromo
Sculo XX Barbitricos (Fenobarbital) - epilepsia
Dcada 50 Carbamatos (Meprobamato, Tibamato)
Dcada de 60 Benzodiazepnicos (BZD)
Buspirona (Azosporina) agonista parcial 5-HT1A
Antagonistas -adrenrgicos
Alguns antidepressivos
Alguns antipsicticos
Anti-histamnicos insnia de crianas
Agonistas GABA - epilepsia

ANSIOLTICOS
Drogas utilizadas para tratar a ansiedade.

Drogas psicolpticas

Drogas depressoras da atividade do SNC

Sedativos e Calmantes

(Brometos e Barbitricos de longa durao)

Tranquilizantes Menores

Ansiolticos e Hipnticos

Benzodiazepnicos

principais efeitos
sedativo-hipntico
Ansioltico / agresso
relaxante muscular - tnus muscular e coordenao
anticonvulsivante
Amnstico amnsia antergrada
NH

N
Cl

N
O

Clordiazepxido
(Librium)

CH3

1,4 BZD (N)


1,5 BZD
BZDs tricclicos: 1,4 BZD
anel adicional

Efeitos dos BZD sobre o sono


Vigli
a
Fusos de sono

Estgio 1

Sono
REM

Estgio 2

latncia do sono
latncia do sono REM

Estgio
3

fases 1, 3 e 4, sono REM


fase 2
despertares
tempo total de sono

Estgio 4
PADRO DE ONDAS NO EEG

TOLERNCIA / DEPENDNCIA / EFEITOS DE RESSACA


30-45 + 30-45 4 a 5x/noite

Biotransformao dos BZD


L
Clordiazepxido

L
Diazepam

DesmetilClordiazepxido

Demoxepam

CYP2C19

Nordazepam

V.O. (E.V.)
Protenas plasmticas
Lipossolveis

Temazepam

C
Oxazepam

C
Lorazepam
Glicuronizao

L
Flurazepam

UC
Triazolam

N-Hidroxietilflurazepam
CYP3A3/4

-Hidrozitriazolam

CYP3A3/4

-Hidrozialprazolam

CYP3A3/4

-Hidrozimidazolam

Alprazolam

UC
Midazolam

N-Desalquilflurazepam

Derivado
3-Hidroxi

UC = sndrome de abstinncia

Nveis de Diazepam e Nordazepam


(desmetildiazepam) aps 10mg v.o.

Concentrao (g/mL)

0.20

diazepam

0.10
0.05
0.03

nordazepam
0.01
0.005

10

20

Tempo (h)

30

Efeito da idade na meia-vida do Diazepam

Meia-vida do diazepam (h)

120

80

Sonolncia
Confuso

40

0
0

20

40

60

Idade (anos)

80

100
Clin. Sci. 1980

Jovem
(23-37 anos)
80
70
60
50
40
30
20
10
0

Homem

Mulher

Clearance do diazepam livre (mL/min/kg)

Clearance do diazepam livre (mL/min/kg)

Efeito da Idade e do Sexo no


Clearance do Diazepam
Idoso
(61-84 anos)
80
70
60
50
40
30
20
10
0

Homem

Mulher

Clin. Pharmaco., 1980

50
40
30
20
10
0

Cirrose

Normal Cirrose
1.0
(mL/min/kg)

Normal

Clearance do clordiazepxido

Meia-vida (h) do clordiazepxido

Efeito de distrbios hepticos na


meia-vida do Clordiazepxido

0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Clin. Pharmacol, 1979

Pequenas doses divididas


Drogas de ao curta

Flumazenil

Efeitos indesejveis:
Toxicidade aguda
Sono prolongado

BZD + LCOOL = DEPRESSO RESPIRATRIA

Efeitos colaterais de uso teraputico


Sonolncia
Confuso mental
Amnsia
Coordenao motora prejudicada
Tolerncia e Dependncia
Sndrome de retirada (ao UC)
Diminuio do nmero de receptores
Interrupo do tratamento: ansiedade, tremor, tonteira,
nervosismo, perda de apetite, convulses

Usos Clnicos dos BZD

hipntico

ansioltico

sedao: medicao pr-anestsica

sndrome de abstinncia de lcool

anticonvulsivante

relaxante muscular: espasmo muscular crnico e


espasticidade

Antagonistas de BZD
O principal antagonista BZD o FLUMAZENIL, que se
liga ao stio de reconhecimento dos BZD no receptor
GABAA e no exibe atividade intrnseca

Antagonista competitivo usado:

Toxicidade aguda
Reverter o efeito dos BZDs em pequenas cirurgias

Buspirona (Azaspirona): BUSPAR

AZASPIRONAS BUSPIRONA
Agonista parcial de receptores 5-HT
Afinidade pelos Receptores:
Receptor
5-HT1A +++ (agonista-pr / antagonista-ps)
Receptor

5-HT2

( no receptores)

Autoreceptor

DA2

++ (agonista)

Receptor

(antagonista)

Efeito demora vrios dias ou semanas


No causam sedao ou modificam desempenho psicomotor; doses
altas aumentam a ansiedade
Efeitos colaterais: nusea, dor de cabea, tontura
no provoca dependncia

BUSPIRONA Diferenas em
comparao aos BZD
NO
SIM
Sonolncia
Antidepressivo
Tolerncia
Potencializa os ISRS no TOC
Anticonvulsivante
Potencializao com lcool
Sndrome da retirada
Alvio da sndrome da retirada dos BZD
Transtorno do Pnico
Tratamento agudo
Desinibio

Barbitricos
efeitos semelhantes aos BZD, alm de:
anestesia geral
depresso respiratria
potential de abuso
baixo ndice teraputico
no so mais usados como ansiolticos ou hipnticos, apenas
como anticonvulsivante (fenobarbital), anestsico em animais
de laboratrio (pentobarbital) e anestsico (tiopental, i.v.)

Classes de barbitricos de acordo com a


durao de ao

Classe

Exemplo

Durao

longa
intermed.
curta
ultra-curta

fenobarbital
pentobarbital
secobarbital
tiopental

8-12 horas
2-8 horas
1-4 horas
5-30 min

> Tolerncia
> Dependncia

Clearance Renal do Fenobarbital (mL/min)

Clearance do Fenobarbital
12
Diurese alcalina
8
Diurese normal

0
0

12

16

Fluxo Urinrio (mL/min)


Lancet, 1967

Propranolol = fobia social


-bloqueador: diminui o componente fisiolgico da ansiedade
(taquicardia, palpitaes, tremor, sudorese) decorrentes de
excessiva estimulao dos receptores 2
usado nas fobias situacionais (ansiedade de desempenho)
Proibido: jogadores de sinuca

Antidepressivos = TOC, TP,


ansiedade generalizada

antidepressivos tricclicos (ADT)


inibidores da monoamina oxidase (IMAO)
inibidores seletivos de recaptura de 5-HT (ISRS)
inibidores de recaptura de 5-HT e NA (IRSNA)

Outros ansiolticos
Meprobamato (Carbamato)
alto potencial de abuso
provoca tolerncia e dependncia
Antipsicticos
diminuem a agitao; no so verdadeiros ansiolticos
mais sedativos (tioridazina, clorpromazina)

Hipnticos, mas no ansiolticos


Zopiclone: IMOVANE
Zolpidem: STILNOX
Zaleplon: SONATA