Kejang demam: Mekanisme dan hubungan terhadap epilepsi

Penelitian yang dilakukan mengenai kejang demam telah didorong oleh dua tekateki besar : pertama, bagaimana kejang demam paling sering terjadi pada manusia
dihasilkan oleh demam belum diketahui penyebabnya. Kedua , studi epidemiologi
memiliki terkait kejang demam berkepanjangan dengan perkembangan epilepsi
lobus temporal , namun apakah kejang demam yang lama atau berulang
menyebabkan epilepsi lobus temporal tetap belum terselesaikan. untuk
menyelidiki pertanyaan-pertanyaan ini , model dari ( kompleks ) kejang demam
yang lama dikembangkan pada tikus kecil dan tikus dewasa, memungkinkan
pemeriksaan mekanistik hubungan penyebab potensial demam dan kejang, dan
hubungan antara kejang demam dan epilepsi limbik. Meskipun model
mengandalkan hipertermia , itu
ditemukan bahwa sekresi hipertermia -induced mediator demam endogen
termasuk interleukin - 1 , yang memberikan kontribusi untuk generasi ini '
demam ' kejang . Selain itu, berkepanjangan kejang demam eksperimental
memicu epilepsi pada sepertiga dari hewan . Investigasi dari
mekanisme epileptogenesis ini menunjukkan bahwa ekspresi ion tertentu ( HCN )
saluran dan sinyal endocannabinoid , mungkin terlibat . Ini dapat memberikan
target obat baru untuk intervensi dalam proses epileptogenik .

pendahuluan
Kejang demam (KD), umumnya didefinisikan sebagai kejang yang terjadi selama
demam , dan tanpa infeksi invasif sistem saraf pusat yang jelas ( CNS ), adalah
jenis yang paling umum dari kejadian kejang pada bayi dan anak-anak [ 1 ] . KD
berlangsung kurang dari 10 [ 2,3 ] atau 15 menit [ 4 ] belum dihubungkan dengan
epilepsi lanjutan atau defisit kognitif pada penetitian prospektif atau retrospektif
[5-7 ] . Namun, konsekuensi dari KD berkepanjangan , salah satu bentuk dari
KD kompleks, kontroversial [ 2,8 ] . Penelitian retrospektif telah menghubungkan
riwayat KD berkepanjangan dan epilepsi lobus temporal ( TLE ) [ 9-12 ] . Namun,
penelitian prospektif gagal untuk melibatkan KD berkepanjangan sebagai
kandidat kuat untuk menyebabkan TLE [ 13 ].

Jika KD berkepanjangan bertanggung jawab atas timbulnya TLE , maka ada

dorongan yang kuat untuk mencegahanya . Pencegahan kejang ini akan lebih
efektif apabila mengetahui demam seperti apa yang dapat membangkitkan
kejang. Hal ini berkaitan untuk memahami patofisiologi KD, dan perdebatan atas
hasil klinis KD berkepanjangan ini memberikan dorongan untuk
mengembangkan pada hewan percobaan untuk kejang ini. Percobaan tersebut
memungkinkan pemeriksaan secara langsung dari mekanisme potensial untuk
bangkitan dan akibat serangan kejang ini, dengan menggunakan peralatan
penelitian lengkap.

Bagaimana demam bisa menimbulkan kejang?

Kejang demam berlangsung pad a umur yang spesifik , tahap tertentu dari
perkembangan otak [ 14,15 ] (lihat Tabel 1 untuk mekanisme bangkitan kejang
demam) . Kejang familial dalam beberapa kasus dan sporadis pada orang lain ,
elemen genetik dan lingkungan berkontribusi terhadap bangkitan kejang.
Kontribusi lingkungan , yaitu peningkatan suhu otak (hipertermia) untuk
bangkitan kejang , telah menjadi jelas dari percobaan model binatang, di mana
hipertermia menyebabkan kejang pada hampir semua mencit dan tikus. Hal ini
menunjukkan bahwa genetik tidak selalu diperlukan untuk induksi kejang seperti [
17-20 ] . Sebaliknya, fakta bahwa strain tikus yang berbeda memiliki variasi suhu
yang diperlukan untuk menghasilkan kejang ( suhu kejang - threshold , [ 21 ] ),
sangat menyiratkan bahwa latar belakang genetik mungkin mempengaruhi
kerentanan untuk menimbulkan kejang demam ( meskipun saat suhu cukup
tinggi , semua strain teruji mengembangkan kejang ) .
Beberapa gen terlibat dalam kejadian kejang demam , termasuk coding saluran
sodium , [ 22,23 ] , reseptor GABAA [ 24-26 ] , dan interleukin [ 27,28 ]. Selain
itu , interaksi antara beberapa gen mungkin berkontribusi terhadap terjadinya
kejang ini dengan cara yang lebih kompleks .
Peningkatan suhu otak itu sendiri mengubah banyak fungsi saraf , termasuk
beberapa saluran ion yang sensitif terhadap suhu [ 29,30 ] . Ini harus
mempengaruhi menembak neuronal dan probabilitas menghasilkan aktivitas

neuronal disinkronisasi besar , yaitu kejang . Hebatnya , hipertermia yang dipicu

oleh overdosis dari obat-obatan atau mandi air panas sering memicu kejang pada
anak-anak [ 31 ] , menunjukkan bahwa peningkatan suhu otak mungkin cukup
untuk menghasilkan bangkitan kejang . Seyogyanya, demam melibatkan , di
samping peningkatan suhu otak, juga proses inflamasi termasuk sekresi sitokin
di perifer serta di otak [ 32,33). ditemukan bahwa demam dan hipertermia
menunjukkan mekanisme umum untuk memprovokasi kejang : Demamprovokasi , pirogen , interleukin - 1 berkontribusi untuk membangkitkan demam
dan , sebaliknya , demam memicu sintesis sitokin di dalam hippocampus [ 3437 ]. Selain itu , interleukin - 1 , telah terbukti meningkatkan rangsangan saraf
melalui glutamat dan GABA [ 38 ] . In vivo , mekanisme aksi interleukin - 1
sebagai agen provokator dalam peningkatkan serangan kejang [ 38 ] . Untuk
mendukung peran penting bagi endogen interleukin - 1 dalam episode kejang
demam telah didapatkan dari studi percobaan pada tikus yang tidak memiliki
reseptor untuk sitokin ini . diperlukan suhu yang lebih tinggi untuk memicu
kejang demam dalam tikus [ 21 ] , dan interleukin - 1 memicu kejang pada tikus
dewasa dan tikus bila diberikan langsung ke otak [ 21 ] . Selain itu, dengan
menggunakan lipopolisakarida ( LPS ) , racun bakteri , untuk menginduksi
pelepasan endogen interleukin - 1 1 pada hewan pengerat, menurunkan ambang
untuk asam kainic , dan menggabungkan LPS dengan dosis rendah hasil asam
kainic dalam kejang [ 39,40 ] .
Mungkin perlu dicatat bahwa etiologi demam infeksi tertentu , dan secara khusus
HHV6 mempengaruhi kemungkinan bangkitan kejang demam [41,42 ] .
Akhirnya , hipertermi menginduksi hiperventilasi dan alkalosis telah diusulkan
sebagai elemen penting dari bangkitan kejang demam (lihat di tempat lain dalam
masalah ini ) . Seperti yang dijelaskan di tempat lain [ 43 ] , alkalosis otak telah
diperlihatkan untuk memprovokasi rangsangan saraf [ 44,45 ] , dan berkontribusi
dalam patofisiologi kejang dalam percobaan di mana masa laten antara demam
dan kejang mempunyai onset yang panjang ( 30 menit; [ 46 ] ) . Hebatnya ,
kondisi manusia yang berhubungan dengan alkalosis berat , termasuk
berkepanjangan menangis dan stenosis pilorus bayi , yang tidak terkait dengan
bangkitan kejang

Jenis kejang apa yang dipicu oleh demam?

Pada anak-anak , kejang diprovokasi oleh demam . kejang demam klasik pendek
dan kurang fenomena motor yang mengarah ke asal fokus . Dengan kata lain,
kejang demam sederhana tidak melibatkan gerakan terbatas pada anggota badan
tunggal atau unilateral. Namun, pada anak-anak, terjadinya kejang demam
mungkin tidak dikenali sebelum evolusi gerakan motorik , sehingga komponen
awal halus dari kejang mungkin terlewatkan (Lihat Neville B, tempat lain dalam
masalah ini ). Secara khusus , penangkapan perilaku , kebingungan , terlihat
bingung atau perubahan kesadaran mungkin terlewatkan. Ini mungkin
menunjukkan asal-usul kejang pada sistem limbik - Daerah otak yang paling
rentan terhadap serangan .
Pada percobaan tikus, perilaku dan EEG timbulnya kejang dapat lebih mudah
didefinisikan , dan jelas berasal dari sirkuit limbik : perilaku kejang awal tikus
dewasa atau mencit melibatkan gerakan menahan, dan pembekuan ini dikaitkan
dengan hilangnya tanggap terhadap rangsangan lingkungan. Tahap selanjutnya
terdiri dari Otomatisasi oral, sebagai khas untuk manusia limbik dan kejang tikus
[47]. Khususnya , sedangkan EEG recoding praktis tidak tersedia untuk onset
kejang demam pada anak-anak , EEG jejak dari tikus dengan kejang demam
eksperimental menyarankan onset kejang ini dalam amigdala dan hipokampus .
Dengan demikian , yang menyertai Racine tahap 0-3 penyebaran kejang perilaku ,
rekaman elektroda bipolar dari amigdala , hipokampus dan korteks menunjukkan
lonjakan - kereta di hipokampus dan amigdala dengan semakin peningkatan
amplitudo [ 20,48,49 ]

Apakah kejang demam yang lama mencetuskan epilepsi?

Bukti yang luar biasa dari percobaan manusia dan hewan menunjukkan bahwa hasil
pendek kejang demam yang singkat tidak berbahaya. Namun, apakah kejang demam
berkepanjangan dan status demam epileptikus menyebabkan epilepsi lebih sulit
untuk diselesaikan . Umumnya , calon evaluasi epidemiologis telah memberikan
sedikit bukti untuk epileptogenesis [2,4,8, meskipun mereka melihat lagi skala
waktu telah menunjukkan peluang peningkatan untuk perkembangan epilepsi [ 5053 ] . Sebaliknya , analisis retrospektif telah menghubungkan sejarah yang kompleks
, dan terutama kejang demam berkepanjangan untuk epilepsi lobus temporal [ 9-12 ]
menyarankan potensi kontribusi kejang demam untuk epileptogenesis .Data yang

bersifat tidak konsisten ini mempromosikan penggunaan percobaan hewan , untuk

mempelajari masalah ini lebih lanjut .
Dalam percobaan hewan kejang demam berkepanjang , kejang diinduksi pada otak
tikus yang normal
( misalnya , [ 17-21,39,40,45,48,54-57 ] ) , atau pada hewan yang telah diintimidasi
sebelumnya [ 58 ,59 ] . Penelitian awal menggunakan model eksperimental kejang demam
berkepanjangan pada tikus dewasa tanpa faktor predisposisi atau genetik atau dipaksakan ,
pengamatan intermiten dan perekaman EEG dilakukan pada siang hari [ 20 ] , dan tidak
menunjukkan terjadinya kejang spontan pada tikus yang mengalami kejang demam
eksperimental .
Baru-baru ini , nokturnal simultan rekaman video - EEG menunjukkan bahwa kejang ini
menyebabkan limbik ( TLE ) dalam ~ 30 % dari hewan coba [ 60 ] .
Selain itu, antar - ictal debit epilepti - bentuk tercatat di 15 ( 88,2 % ) dari hewan-hewan ini
terkena kejang demam eksperimental berkepanjangan . tidak satupun EEG ( > 400 jam
tercatat ) maupun perilaku kontrol normothermic dan kontrol hyperthermic , bahwa riwayat
hipertemi tapi siapa kejang bisa dicegah , menunjukkan setiap kelainan [ 43,60 ] . Studi ini
mendukung sifat epileptogenik dari demam berkepanjangan kejang [ 43,60 ].
bagaimana bisa kejang demam yang berkepanjangan mencetuskan epilepsi?
Mekanisme status epileptikus atau kejang demam berkepanjangan dapat berkontribusi
terhadap perkembangan epilepsi lobus temporal masih belum diketahui. Penggunaan hewan
coba mungkin memberikan beberapa informasi bermanfaat dalam konteks ini juga.
Percobaan lebih lanjut kejang demam menyebabkan cedera neuronal sementara [19].
Menariknya, kerusakan neuron yang terletak di penyaluran sel yang hilang dan gliosis
ditemukan pada manusia dengan mesial temporal sclerosis ( MTS ) . Namun, neuron yang
terlibat tidak mati , karena didukung oleh banyknya neuronal [ 19,60,61 ] , dan apoptosis akut
tidak diamati bahkan setelah 60 menit lama kejang [ 19 ] . Neurogenesis juga tidak diamati
setelah kejang ini [ 56,61-63 ] , dan serat berlumut sprouting sangat minim [ 61 ] dan tidak
mungkin menjadi sumber dari proses epileptogenik .
Beberapa perubahan molekuler dan fungsional terjadi setelah eksperimen berkepanjangan
kejang demam , dan dapat menyediakan mekanisme untuk kejang - membangkitkan
hippocampal hyperexcitability [ 20,64,65 ] . Spektrum penuh dari perubahan molekul yang
disebabkan oleh kejang pada model hewan sedang diteliti , namun sudah terbukti perubahan
yang menetap dalam ekspresi gen tertentu seperti saluran ion dan reseptor endocannabinoid
[ 55 ] .
Kejang demam berkepanjangan eksperimental cepat menyebabkan berubahnya sinyal
kalsium dalam neuron hippocampal , melalui pembentukan saluran AMPA kalsium permeabel tanpa subunit GluR2 [ 66 ] . perubahan rute masuknya kalsium telah terbukti
dipromosikan oleh jumlah yang signifikan dari cascades intraseluler , yang berpuncak pada
perubahan ekspresi gen [ 67-69 ] . satu Konsekuensinya adalah perubahan ekspresi saluran
ion yang mengatur sifat-sifat Ih , arus kationik hyperpolarization yang terrpicu memberikan
kontribusi untuk pemeliharaan potensial membran neuronal , osilasi subthreshold dan
integrasi dendritik [ 46,65 ]. Perubahan Ih dipromosikan tergantung pada frekuensi Rebound
depolarisasi dalam menanggapi masukan hyperpolarizing , yang ditambah setelah kejang
[ 64,65 ] . Pada tingkat molekuler , perubahan Ih muncul dari hasil ekspresi aktivasi
hyperpolarisasi saluran

siklik nukleotida - gated ( HCN ) yang melakukan saat ini . Penurunan ekspresi HCN1 iso
form diamati , serta peningkatan pembentukan HCN1/HCN2 saluran heteromerik , yang
mana > 200 % lebih tinggi di regio CA1 hippocampus pada hewan mengalami kejang
demam berkepanjangan dibandingkan dengan kontrol [ 49,70 ] . Relevansi
perubahan dalam saluran HCN dan Ih epileptogenesis manusia tidak jelas , tetapi ekspresi
saluran HCN1 diketahui dirubah dan juga pada hippocampi dihilangkan dari pasien dengan
epilepsi lobus temporal dan mesial temporal sclerosis, sering dengan riwayat kejang awal
kehidupan [ 71 ] . Hal ini menunjukkan bahwa ekspresi saluran HCN dipengaruhi pula pada
epilepsi lobus temporal manusia .Demikian pula , mungkin akan berspekulasi bahwa mutasi
pada saluran gen HCN yang akan mengubah Ih harus ditemukan pada individu dengan
epilepsi .
Perubahan kedua dipicu oleh percobaan lebih lanjut kejang demam yang ditingkatkan banyak
rangsangan, telah terlibat merubah sinyal endocannabinoid. Pada dasarnya, kejang
meningkatkan jumlah presynaptic jenis bisa-nabinoid 1 reseptor, yang meningkat retrograde
penghambatan pelepasan GABA, meningkatkan banyak rangsangan [55]. Diusulkan bahwa
banyak perubahan ekspresi gen yang tetap berlangsung akan ditemukan setelah percobaan
kejang demam, dan mungkin kejang demam berkepanjangan pada manusia. potensinya,
mekanisme pengaturan umum akan mendorong perubahan ini, dan perubahan yang
dihasilkan dari rangsangan saraf intrinsik dan respon neuron masukan jaringan akan
memberikan kontribusi pada keadaan bangkitan rangsangan berlebih terkait dengan kejang
spontan.
Ringkasan
Kejang diprovokasi oleh demam yang umum, dan mengajar kita tentang mekanisme generasi
kejang awal kehidupan. Sedangkan kejang demam sederhana adalah jinak, patofisiologi
kejang demam harus dipelajari sehingga kejang berkepanjangan dan konsekuensi potensi
mereka akan lebih mudah dimengerti. Hewan model menawarkan harapan menyediakan
mekanisme untuk kejang demam sederhana dan berkepanjangan, serta memungkinkan
pemahaman tentang proepileptogenic \ konsekuensi dari kejang demam berkepanjangan.