Referate generale

ANOMALII HEMATOLOGICE N BOLILE

GENETICE DE METABOLISM
Hematologic abnormalities in inborn errors of metabolism
Prof. Dr. Valeriu Popescu, Dr. Andrei Zamfirescu
Clinica de Pediatrie i Neurologie Pediatric, Spitalul Clinic de copii Dr. Victor Gomoiu,
Bucureti

REZUMAT
Anomaliile privind una sau mai multe componente ale sistemului hematopoietic sunt prezente n variate boli
genetice de metabolism.
n unele dintre acestea, anomalia hematologic poate constitui un semnal care orienteaz clinicianul ctre
boala metabolic de fond.
n altele, cum ar fi enzimopatiile nsoite de anemie hemolitic, anomalia hematologic este nsi boala de
fond. n anumite situaii, ca n hipersplenismul din boala Gaucher, acestea reprezint o complicaie important
care trebuie monitorizat i tratat adecvat, la un pacient al crui diagnostic a fost stabilit deja pe baza altor
manifestri clinice.
n lucrare sunt prezentate diversele anomalii hematologice care sugereaz anumite boli genetice de
metabolism; astfel:
neutropenia poate sugera o serie de acidurii organice (aciduria propionic, aciduria metilmalonic,
aciduria izovaleric), glicogenoza 1b, intolerana la proteine cu lizinurie, aspartilglucozaminuria;
neutropenia asociat cu trombocitopenie poate sugera o acidurie organic la sugar;
trombocitopenia poate sugera boala cauzat de deficiena de cobalamin C;
pancitopenia poate sugera: aciduria organic neonatal, deficiena de transcobalamina II; deleia ADN n
sindromul Pearson, aciduria mevalonic, boala Gaucher, boala metilcobalamin-CblE+G;
anemia megaloblastic poate sugera o serie de boli metabolice: aciduria orotic, deficiena de
transcobalamin II, boala cobalamin C, anemia pernicioas, deficiena factorului intrinsec, boala
Immerslund (malabsorbia vitaminei B12), deficiena de metionin sintaz, boala cobalaminei E i G;
malabsorbia folailor, deficiena de glutamat forimino transferaz, deficiena de dihidrofolat reductaz,
boala Lesch-Nyhan;
anemia hemolitic poate sugera diverse enzimopatii eritrocitare (a se vede tabelul 3) sau boli moleculare
(hemoglobinopatii, porfirii eritropoietice congenitale, hemocromatoz neonatal, boala Wilson, abetalipoproteinemia, boala Wolman, deficiena de LCAT);
limfocitele vacuolate i celulele anormale n mduva osoas pot fi ntlnite n bolile de tezaurizare
lizozomal, incluznd anomaliile catabolismului lipidelor complexe, mucopolizaharidoze .a.
Cuvinte cheie: anomalii hematologice, boli genetice de metabolism, copil

ABSTRACT
Abnormalities in one or more components of the hematologic system are present in a variety of inborn errors
of metabolism. In some they may serve as signals to alert the clinician to the presence of an undelzing
metabolic disease. In others, such as the enzymopathies that produce hemolytic anemia, the abnormal
hematologic is the disease. In some, as in hypersplenism of Gaucher disease, they represent an important
complication that must be monitored and treated appropriately in a patient whose diagnosis had been made
earlier on the basis of other manifestations.
In this paper the authors presents the hematologic abnormalities in inborn errors of metabolism:
neutropenia, thrombocytopenia or pancytopenia in severe metabolic disorders (table 1);
megaloblastic anemia in some metabolic disorders (table 2);
hemolitic anemia in some metabolic or molecular disease (table 3);
vacuolated lymphocytes and abnormal storage cells in the bone marrow in lysosomal storage disease,
including disorders of complex lipid catabolism and the mucopolysaccharidoses.
Key words: hematologic abnormalities; inborn errors of metabolism; child

Adres de coresponden:
Prof. Dr. Valeriu Popescu, Spitalul Clinic de Copii Victor Gomoiu, Bulevardul Basarabia, Nr. 21, Sector 2, Bucureti

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010

Anomaliile uneia sau mai multor componente

ale sistemului hematopoietic apar ntr-o varietate
de boli genetice de metabolism.
n unele cazuri, aceste anomalii pot constitui un
semnal care orienteaz clinicianul ctre prezena
unei boli metabolice subiacente.
n altele, cum ar fi enzimopatiile care produc
anemie hemolitic, anomalia hematologic este enzimopatia nsi.
n rare cazuri, cum ar fi hipersplenismul din boala
Gaucher, anomaliile hematologice reprezint o complicaie important care trebuie monitorizat i tratat
adecvat, la un pacient al crui diagnostic a fost efectuat
anterior pe baza altor manifestri clinice.
Mecanismele prin care boala metabolic determin o anomalie hematologic sunt variate.
Tezaurizarea de lipide n boala Gaucher duce la
hipertrofia splinei i la pancitopenie prin hipersplenism.
Anomaliile intrinseci ale enzimelor eritrocitare
ca, de exemplu, deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz, determin anemie hemolitic.
Aciduriile organice, n care acumularea de esteri
ai CoA este prezent, inhib maturaia elementelor
mduvei osoase, n principal a leucocitelor polimorfonucleare; ele pot produce, de asemenea, trombocitopenie sau pancitopenie.
Anemia megaloblastic este rezultatul unor boli
n care absorbia sau transportul cobalaminei sau
conversia sa n metilcobalamin sunt ntrerupte;

anemia megaloblastic poate fi, de asemenea, rezultatul unor anomalii ale metabolismului folailor.

NEUTROPENIA, TROMBOCITOPENIA, ANEMIA,

PANCITOPENIA
Efectele importante ale anomaliilor metabolice
din aciduriile organice, asupra funciei hematologice
sunt ntlnite n special n aciduria propionic, aciduria metilmalonic i aciduria izovaleric (tab. 1).
Astfel, nou-nscuii pn la vrsta de 4-6 sptmni, pot prezenta pancitopenie, copiii sub vrsta
de 1 an pot avea att neutropenie ct i trombocitopenie, iar neutropenia poate fi ntlnit la orice
grup de vrst la cei cu acidurii organice. Alte
tulburri concomitente ale anomaliilor metabolice
din aciduriile organice sunt ceto-acidoza i boli cu
rapid ameninare a vieii. Pacienii pot fi hipotoni
i prezint o insuficien a procesului de cretrere i
dezvoltare. Orice pacient cu o boal acut amenintoare de via i tablou hematologic de neutropenie,
trombocitopenie, anemie, pancitopenie trebuie
testat prin efectuarea unui examen de urin pentru
o acidurie organic sau prin efectuarea unui profil
al acylcarnitinei n snge, pentru stabilirea tipului
specific de acidurie organic. Rar, pancitopenia
poate fi prezent n absena ceto-acidozei acute (n
special n perioada neonatal). Un pacient la care
aciduria organic este sub un control metabolic bun
i care brusc prezint neutropenie trebuie investigat

TABELUL 1. Maladii metabolice cu neutropenie, trombocitopenie sau pancitopenie

Manifestri
hematologice

Anomalii/maladii metabolice

Test diagnostic

Neutropenie

Acidurii organice
Aciduria propionic
Aciduria metilmalonic
Aciduria izovaleric
Glicogenoza Ib
Intolerana proteic cu lizinurie
Aspartilglucozaminuria

Acizi organici urinari

Acizi organici urinari
Acizi organici urinari
Testul cu glucagon, evaluarea enzimei n
esut hepatic,analiza mutaiilor
Analiza aminoacizilor n urin i plasm
Cromatografie lichid cu nalt performan,
cromatografie pe hrtie, cromatografie n
strat subire

Neutropenie i
trombocitopenie

Aciduriile organice la sugar

Acizii organici urinari

Trombocitopenie

Boala prin anomalii ale

cobalaminei C

Metilmalonatul urinar;
Homocisteina n snge sau urin

Pancitopenie

Aciduria organic urinar

Deficiena n transcobalamina II
Maladia Pearson (deleia ADN
mitocondrial)
Aciduria mevalonic
Maladia Gaucher
Boala prin anomalii ale
metilcobalaminei E + G

Acizii organici urinari

Metilmalonatul urinar; homocisteina n snge
sau urin
ADN mitocondrial
Acizii organici urinari
Evaluarea enzimei lizozomale
Homocisteina n snge sau urin; metionina
n plasm

10

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010

pentru o septicemie; clinicianul trebuie s ia n consideraie c neutropenia nu este totdeauna rezultatul

unei anomalii metabolice.
Neutropenia este, de asemenea, observat n
glicogenoza tip Ib. Aceti pacieni sunt dioagnosticai precoce datorit hipoglicemiei. Tabloul metabolic caracterizat prin hipoglicemie (care la 3-4 ore
dup mas este sub 40 mg/dl), nsoit de hiperlactacidemie, piruvicemie crescut, hiperlipemie
(fosfolipide, colesterol, acizi organici liberi) i
hiperuricemie constituie un element esenial pentru
diagnostic. Tabloul clinic al bolii tradus prin hepatomegalie proeminent (atingnd uneori creasta
iliac) i lipsa de rspuns a glicemiei la stimularea
cu glucagon sunt, de asemenea, importante. Varianta
I b a glicogenozei este, n mod curent, diagnosticat
prin evaluarea activitii enzimei glucozo-6-fosfataz n fragmentul de ficat obinut prin biopsie hepatic. Activitatea glucozo-6-fosfatazei este deficient n evaluarea uzual, dar este normal cnd
preparatul histologic este ngheat, apoi dezgheat
sau cnd este tratat cu detergeni.
Anomalia fundamental se gsete la nivelul
glucozo-6-fosfat translocazei (Hoffmann i colab,
2002). S-a demonstrat, de asemenea, c neutrofilele
sunt anormale la absorbia pe glucoz; acest test
este important n tipul I b de glicogenoz. Aceti
pacieni prezint repetate infecii i, n evoluie, pot
dezvolta o boal intestinal inflamatorie (Hoffmann
i colab, 2002).
Anomalii hematologice de tipul leuco-neutropeniei au fost, de asemenea, raportate la un grup de
pacieni cu consaguinitate important, care prezentau intoleran proteic cu lizinurie.

Un aspect al mduvei osoase apropiat de cel din

boala Niemann-Pick, dar cu sfingomielinaza normal, este cel al histiocitelor albastre ca marea
(boala Neville); se constat prezena unor histiocite
spumoase, voluminoase, ce conin n citoplasm numeroase precipitate granulare, cu diametrul de 3-4
m, care la coloraia Giemsa-Wright au nuan
albastru ca marea.
Neutropenia asociat cu infecii repetate poate fi
vazut n aspartil-glucozaminurie. n sngele periferic se constat limfocite cu vacuole intracitoplasmatice, celulele medulare i hepatocitele prezint, de asemenea, vacuole n citoplasm.
Diagnosticul, de obicei, se bazeaz pe demonstrarea
prin cromatografie lichid cu nalt performan,
cromatografie pe hrtie sau cromatografia n strat
subire a unui compus cheie n urin.
Trombocitopenia izolat poate fi prezent n
boala prin deficit de cobalamina C, n care este descris o simptomatologie ce debuteaz mai trziu, n
adolescen, dominat de tulburri psihiatrice (episoade delirante, tulburri psihotice) asociate cu sindrom piramidal i retinopatie pigmentar. Testul
diagnostic n boala prion deficit n cobalamina C
const n evidenierea aciduriei metilmalonice, homocistinuriei i homocistinemiei. n toate cazurile,
copiii afectai au anemie megaloblastic (tab. 2).
Aceste aspecte sunt prezente i n deficitul de
transcobalamin II i n boala prin anomalia cobalaminelor E i G; n forma avansat a acestor
entiti n care poate fi observat pancitopenie i
aplazie medular, transfuziile de concentrate plachetare sunt necesare pentru susinerea vieii.

TABELUL 2. Anomalii metabolice nsoite de anemie megaloblastic

Anomalii/boli metabolice
Aciduria orotic
Deficiena de transcobalamin II
Boala prin anomalii ale cobalaminei C

Testul diagnostic
Acidul orotic urinar, acizi organici
Metilmalonatul urinar, homocisteina n snge i urin
Metilmalonatul urinar, homocisteina n snge i urin

Anemia pernicioas, deficiena factorului

intrinsec

Metilmalonatul urinar, homocisteina n snge i urin,

B12, testul Schilling

Boala/sindromul Imerslund (malabsorbia

viraminei B12

Metilmalonatul urinar, homocisteina n snge i urin,

B12, testul Schilling

Boala prin anomalii ale cobalaminei E, G

Malabsorbia folailor
Deficiena de glutamat
formiminotransferaz
Deficiena de hidrofolat reductaz

Homocisteina n snge i urin

Folai

Boala Lesch-Nyhan

HPRT n eritrocite

Abrevieri:
FIGLU acidul formiminoglutamic
HPRT hipoxantin fosforibozil transferaz

FIGLU n urin
Dihidrofosfat reductaza n ficat

11

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010

Siondromul Pearson, cu depleia ADN-ului miotocondrial, se prezint cu o anemie sever, dependent de transfuzii, i o mduv osoas caracteristic cu prezena de precursori ai eritrocitelor
vacuolate i de sideroblati, pui n eviden prin
coloraia cu albastru de Prusia. Trombocitopenia i
neutropenia sunt variabile.
n boala Gaucher efectele asupra mduvei osoase
sunt datorate hipersplenismului, iar diagnosticul
este stabilit cu mult naintea apariiei pancitopeniei.
Monitorizarea hematologic este obligatorie, deoarece poate fi necesar splenectomia pentru trombocitopenie. Terapia substitutiv cu enzima deficitar,
posibil n prezent, trebuie s se fac precoce,
pentru a elimina splenectomia din planul terapeutic.

ANEMIA MEGALOBLASTIC
Anemia megaloblastic (a se vedea tab. 2), neutropenia i hipersegmentarea leucocitelor polimorfonucleare sunt caracteristici precoce ale aciduriei orotice.
Mduva osoas este hipercelular, cu megaloblastoz i sideroblastoz excesiv. Nivelurile
plasmatice ale vitaminei B12 i acidului folic sunt
normale.
Complicaiile infecioase sunt comune i variaz
larg. Imunitatea celular poate fi afectat. Prul rar,
subire, unghiile hipoplastice, pigmentaia anormal
a sclerelor sunt comune, ca i insuficiena procesului
de cretere. Manifestrile de urolitiaz sunt legate
de precipitarea n urin a acidului orotic. ntrzierea
psihomotorie este, de asemenea, prezent.
Anemia megaloblastic, determinat de anomalii
ale transportului sau metabolismului vitaminei
B12, este prezent n boala prin deficit de transcobalamin II, n boala cobalaminei C (cbl C), anemia
pernicioas i malabsorbia vitaminei B12 (boala
Immerslund). n toate aceste entiti, cu excepia
bolii cblC, nivelurile vitaminei B12 n snge sunt
sczute. n toate aceste afeciuni sunt deficitare formarea metilcobalaminei i adenozilcobalaminei i
sunt prezente aciduria metilmalonic i homocistinuria/homocistinemia. Pacienii cu boala cblC
au, de asemenea, o ntrziere global a dezvoltrii
i tulburri neurologice.
Homocistinemia fr acidurie metilmalonic
este constatat n deficiena de metionin sintetaz i
n boala prin anomalii ale cbl E i G. Anemia megaloblastic este, de asemenea, prezent n anomaliile metabolismului acidului folic, n care
activitatea dehidrolat reductazei sau glutamat formiminotransferazei sunt deficitare. n deficiena de
formiminotransferaz, excreia acidului formi-

minoglutamic (FIGLU) este crescut. Pacienii

prezint, de asemenea, disfuncie neurologic i
ntrziere n dezvoltare. Pacienii cu malabsorbia
acidului folic au ulceraii n cavitatea bucal.
n maladia Lesch-Nyhan, anemia megaloblastic, prezent la unii bolnavi, este, de obicei, uoar
i autolimitat. n cazuri excepionale, anemia
megaloblastic poate fi sever i necesit tratament;
la aceti pacieni, metabolismul anormal al purinelor
determin manifestri neurologice: regres psihomotor, tulburri de comportament (automutilare i
autoagresiune) i manifestri cauzate de hiperuricemie (litiaz uric, nefropatie uric, artropatie
gutoas, tofi gutoi).

ANEMIA HEMOLITIC
Anemia hemolitic i consecinele imediate ale
distrugerii eritrocitelor, ca hiperbilirubinemia, splenomegalia i litiaza biliar sunt cele mai frecvente
manifestri ale unui numr de afeciuni cu deficit al
enzimelor glicolitice eritrocitare.
Afeciunea clasic din acest grup este reprezentat de deficiena de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz (tab. 3), dar o serie de alte enzime cu activitate deficitar pot determina hemoliz.
Hemoliza este, de asemenea, o manifestare major a hemoglobinopatiilor. n plus, se observ
manifestri neurologice n deficiena de triozofosfat
izomeraz i n deficiena de fosfoglicerolkinaz, n
care crizele de hemoliz apar n asociere cu crize
neurologice, cum ar fi hemiplegia sau coma.
Hemoliza este caracteristic, de asemenea, n
porfiria eritropoietic congenital.
Entiti ca hemocromatoza neonatal i maladia
Wilson, n care manifestrile hepatice precoce constituie caracteristica major, prezint adesea hemoliz precoce.
n abetalipoproteinemia congenital (maladia
Bassen-Kornzweig), anemia hemolitic se asociaz
cu ataxie, neuropatie periferic, retinit pigmentar,
sindrom de malabsorbie, acantocitoz.
Acantocitoza i anemia hemolitic sunt, de asemenea, semne precoce n maladia Wolman. n
aceast entitate, insuficiena procesului de cretere
se asociaz cu vrsturi, diaree, distensie abdominal, calcificri pulverulente n suprarenale (la
radiografia abdominal pe gol); deficitul enzimatic intereseaz lipaza lizozomal. n deficiena
de lecitin colesterol acyltransferaza (LCTA) anemia
hemolitic se asociaz cu proteineurie i opaciti
corneene.
Prezena de limfocite cu vacuole n citoplasm
i de celule anormale n mduva osoas.

12

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010

TABELUL 3. Boli metabolice sau moleculare n care se constat anemie hemolitic

Afeciunea
Deficiena de glucozo-6-fosfat
dehidrogenaz
Deficiena de hexokinaz
Deficiena de glucoz fosfat izomeraz
Deficiena n fosfofructokinaz (PFK)
Deficiena n 2-3 difosfoglicerat mutaz
Deficiena n triozofosfat izomeraz
Deficiena n fosfoglicerat kinaz (PGK)
Deficiena n piruvat kinaz (PK)
Deficiena n glutation sintetaz
Deficiena n gamma-glutamilcistein
sintetaz
Hemoglobinopatii
Porfiria eritropoietic congenital
Hemocromatoza neonatal
Boala Wilson
Abetalipoproteinemia

Testul diagnostic

Electroforeza hemoglobinei din eritrocite, diagnostic ADN

Uroporfirina urinar
Fierul hepatic sau bucal
Ceruloplasmina plasmatic, cuprul plasmatic
Acantocite, VSH joas, electroforeza lipoproteinelor

Maladia Wolman

Limfocite vacuolate, evaluarea enzimei

Deficiena n lecitin colesterol

acyltrasnferaz (LCAT)

Electroforeza lipoproteinelor, evaluarea enzimei

Evaluarea enzimei n eritrocite

Evaluarea enzimei n eritrocite
Evaluarea enzimei n eritrocite
Evaluarea enzimei n eritrocite
Evaluarea enzimei n eritrocite
Evaluarea enzimei n eritrocite
Evaluarea enzimei n eritrocite
Evaluarea enzimei n eritrocite
Evaluarea enzimei n eritrocite
Evaluarea enzimei n eritrocite

Examenul frotiului sanguin pentru studiul limfocitelor cu vacuole intracitoplasmatice de ctre un

hematolog cu experien sau examinarea mduvei
osoase pentru cercetarea celulelor de tezaurizare
tipice sau celulelor spumoase procur de la nceput
diagnosticul real al unei boli de tezaurizare lizozomal, incluznd anomaliile catabolismului lipidelor complexe i mucopolizaharidozele.
Mucopolizaharidozele sunt, de asemenea, depistate
n acelai mod. Termenul de boal celular T, care este
utilizat pentru mucolipidoza II sau deficiena de Nacetylglucozaminil (Glu Nac) fosfotransfera, semnific faptul c boala aceasta a fost prima recunoscut
ca o anomalie n care incluziile citoplasmatice erau
observate n culturi de fibroblati.
n cadrul bolilor de tezaurizare lipidic, limfocitele cu vacuole intracitoplasmatice sunt vzute
n toate subtipurile de boal Niemann-Pick, n
gangliozidoza GM1, boala Wolman, ceroidlipofuscinoze, galactosialidoz i aspartylglucozaminurie; ele sunt prezente, de asemenea, n
maladia Salla, tulburare de transport lizozomal, n
care tezaurizarea lizozomal cu acid sialic apare
din cauza unei deficiene a transportorului responsabil pentru deplasarea acidului sialic din lizozomi.
Aceti pacieni prezint hipotonie, nistagmus i
ataxie ca i o ntrziere n dezvoltare; trsturile
grosolane nu apar pn la vrsta de adult. Datele
clinice iniiale sunt destul de nespecifice, astfel c
prezena n sngele periferic a limfocitelor cu va-

cuole intracitoplasmatice poate fi prima cheie

real a diagnosticului.
Limfocitele cu vacuole intracitoplasmatice din
bolile de tezaurizare a glicogenului pot fi vzute n
boala Pompe (glicogenoza tip II); diagnosticul
acestei entiti este realizat, de obicei, prin evaluarea
enzimei deficitare glucozidaza acid la un copil
care are ca manifestare principal o boal cardiac
major.
n mucopolizaharidoze, examenul sngelui periferic i al aspiratului medular evideniaz patru tipuri
celulare anormale, sugestive pentru diagnostic:
celula Gasser limfocit cu vacuole intracitoplasmatice, care la coloraia May-GrunwaldGiemsa (MGG) conine o punctaie bazofil
central (metacromatic cu albastru de toluidin);
celule polimorfonucleare neutrofile ce conin
granule metacromatice cunoscute sub numele
de granulaiile Alder-Reilly sau corpii Reilly;
celula Buhot (celulele Griffith-Findlay), care
sunt plasmocite cu numeroase incluzii citoplasmatice vacuolare coninnd o granulaie
central de form diferit (rou nchis la
coloraia MGG i metacromatic cu albastru
de toluidin);
celula Gasser II, celule reticulare mari, cu
numeroase granulaii mari azuro-bazofile,
violet nchis la coloraia MGG i metacromatice cu albastru de toluidin.