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Focus

SCOMPENSO CARDIACO

Heart failure

Gabriella De Rosa, Manuela Pardeo

DEFINIZIONE
Lo scompenso cardiaco, definito come lincapacit del cuore a mantenere
una gittata adeguata alle esigenze metaboliche dellorganismo, conseguenza di un gruppo eterogeneo di patologie anche non primitivamente
cardiache che provocano unalterazione di uno o pi determinanti della
gittata cardiaca:
precarico;
postcarico;
contrattilit;
frequenza cardiaca.
CAUSE E INCIDENZA
In et adulta lo scompenso cardiaco molto spesso secondario a patologia ischemica; in et pediatrica, invece, le cause principali sono: difetti
congeniti che determinano un sovraccarico di pressione e/o di volume,
cardiomiopatie geneticamente determinate o acquisite, disfunzione miocardica secondaria ad interventi cardiochirurgici. Lincidenza annuale
dello 0,34 100.000 bambini.
Le cardiopatie congenite sono le responsabili della maggior parte dei
casi di insufficienza cardiaca in et pediatrica. Lincidenza di scompenso
cardiaco in tale fascia di pazienti va dallo 0.1% allo 0.2%.
I difetti cardiaci con sovraccarico di volume come il difetto interventricolare (DIV) ed il canale atrio-ventricolare (CAV), sono le cause pi
frequenti nei primi 6 mesi di vita.
Lincidenza delle cardiomiopatie difficile da determinare soprattutto per
la loro eterogenicit eziologica ( riportata sul registro americano delle
cardiomiopatie unincidenza di 0.6 casi per 100.000 bambini).
Sconosciuta lincidenza dello scompenso cardiaco secondario ad intervento cardiochirurgico.
Lepoca di comparsa dellinsufficienza cardiaca varia in rapporto al tipo
di patologia sottostante.

27. Scompenso cardiaco

298
Nascita

Cardiopatie congenite
Malattia di Ebstein
Ampia fistola arterovenosa sistemica
Disfunzione del muscolo cardiaco
Asfissia, sepsi, ipoglicemia, ipocalcemia
Anomalie ematologiche
Anemia, sindrome da iperviscosit
Aritmie
Blocco atrio-ventricolare (BAV), tachicardia parossistica
sopraventricolare (TPSV)

Nascita-1settimana

Cardiopatie congenite
Cuore sinistro ipoplasico, coartazione aortica, atresia
aortica, stenosi polmonare critica, ritorno venoso
polmonare anomalo totale (RVPAT) con ostruzione,
dotto arterioso pervio (PDA) nel prematuro
Disfunzione del muscolo cardiaco e aritmie
Patologie endocrine e renali
Insufficienza corticosurrenale
Insufficienza renale

Da 1 a 6 settimane

Cardiopatie congenite
Ampio DIV, PDA, CAV, truncus, RVPAT non ostruito,
ostruzioni sinistre
Origine anomala della coronaria sn dallarteria polmonare
Anomalie muscolo cardiaco
Cardiomiopatie
Miocardite

Da 6 settimane a 6 mesi

Ampio DIV, PDA, CAV

Dopo ii12
scompenso
cardiaco
meno
frequente
e le cause
Dopo
12mesi
mesilo lo
scompenso
cardiaco
meno
frequente
e leprincicause
pali sono: sono:
principali
 aritmie;
aritmie;
 miocardite;
miocardite;
 cardiopatie

cardiopatie acquisite
acquisite(cardite
(carditereumatica,
reumatica,malattia
malattiadidiKawasaki);
Kawasaki);
 cardiomiopatie;
cardiomiopatie;
 disfunzione

disfunzione miocardica
miocardicasecondaria
secondariaad
adintervento
interventocardiochirurgico.
cardiochirurgico.
FISIOPATOLOGIA
FISIOPATOLOGIA
Indipendentemente dal
Indipendentemente
dal meccanismo
meccanismoeziologico,
eziologico,linsufficienza
linsufficienzacardiaca
cardiadetermina una gittata cardiaca inadeguata alle esigenze tissutali. Si instauca determina una gittata cardiaca inadeguata alle esigenze tissutali. Si
rano alcuni meccanismi compensatori che alla lunga potenziano e peggioinstaurano alcuni meccanismi compensatori che alla lunga potenziano
rano lo scompenso cardiaco. I meccanismi compensatori sono rappresene peggiorano lo scompenso cardiaco. I meccanismi compensatori sono

rappresentati essenzialmente dallattivazione neuro-ormonale e dallipertrofia miocardica.


Lattivazione del sistema simpatico autonomo e del sistema renina angiotensina provocano effetti adrenergici con vasocostrizione periferica
e ritenzione idrosalina. Il rilascio di catecolamine determina un aumento
della forza contrattile, ma sfortunatamente la vasocostrizione periferica
provoca un aumento del post-carico e quindi del lavoro ventricolare
ostacolandone lo svuotamento.
Lipertrofia compensatoria aumenta la capacit contrattile ma conduce
progressivamente ad un alterato rilasciamento diastolico.
Tutti questi eventi provocano a lungo andare congestione venosa sistemica e polmonare.
La base molecolare dello scompenso cardiaco rappresentata dalle alterazioni dellapoptosi, meccanismo geneticamente determinato destinato
alla distruzione di cellule danneggiate. Lattivazione neuro-ormonale,
presente in tutti i pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, attiva
lapoptosi con liberazione di enzimi proteolitici responsabili della necrosi
miocardica. Tale processo reversibile fino a che lapoptosi non intacca
il nucleo cellulare.
La scomparsa dellattivazione neuro-ormonale, che si pu attuare con la
terapia con b-bloccanti ed ACE-inibitori, ed il rimodellamento ventricolare, possibile dopo la cardiochirurgia, possono condurre a recupero
cellulare.
CARATTERISTICHE CLINICHE
Lo scompenso cardiaco pu comparire a qualsiasi et, tuttavia i bambini al di sotto di un anno rappresentano circa il 90% di tutti i pazienti
pediatrici. I segni ed i sintomi sono causati in parte dalla riduzione
della gittata cardiaca ed in parte dalla presenza di congestione venosa
sistemica e polmonare.
Sintomi e segni
Neonato e lattante: difficolt alimentari, ritardo di crescita, tachipnea
che peggiora con lalimentazione, tachicardia (> 160 bpm nel sonno),
ritmo di galoppo, polsi deboli, cute fredda, tempo di refill capillare
prolungato, sudorazione, epatomegalia.
Bambino: dispnea da sforzo, tachipnea con rientramenti intercostali,
rantoli fini crepitanti, facile affaticabilit, tosse o nausea, tachicardia
(> 100 bpm), epatomegalia, rari gli edemi periferici cos come la

d istensione delle vene del collo, scarso appetito ed arresto di crescita.


Negli adolescenti possono essere presenti inoltre ortopnea, dispnea
notturna e sintomi gastrointestinali.
Nella pratica clinica si ricorre alla classificazione di Ross per valutare
la severit dello scompenso cardiaco:
CLASSE I

Asintomatici.

CLASSE II Neonati: lieve tachipnea, sudorazione durante i pasti.


Bambini: dispnea da sforzo.
CLASSE III Neonati: marcata tachipnea, sudorazione durante i pasti,
prolungamento della durata del pasto, arresto di crescita.
Bambini: marcata dispnea da sforzo.
CLASSE IV Tachipnea, rientramenti intercostali, sudorazione, grunting a riposo.
DIAGNOSI
La diagnosi di scompenso cardiaco una diagnosi essenzialmente clinica
in cui la valutazione laboratoristica e strumentale solo di sostegno.
Rx torace: evidenzia cardiomegalia e incremento della trama vascolare.
La cardiomegalia sempre presente tranne che nelle ostruzioni al deflusso
venoso polmonare come la stenosi mitralica o il RVPAT ostruito.
ECG: non diagnostico di scompenso cardiaco, ma di sostegno nella
valutazione eziologica (aritmie).
Ecocardiografia: permette la valutazione delle camere cardiache, degli indici di funzionalit sisto-diastolica e consente di monitorizzare la
terapia.
Esami ematochimici: spesso presente una lieve anemia; i test di funzionalit renale evidenziano una riduzione del filtrato glomerulare ed
elevazione dei livelli di creatinina nel sangue. Nel sedimento urinario
possono essere presenti proteinuria ed ematuria microscopica.

PROGNOSI
La causa principale di scompenso cardiaco in et pediatrica rappresentata dai difetti congeniti, la maggior parte dei quali correggibili
chirurgicamente. La prognosi in tale categoria di pazienti strettamente connessa al tipo di cardiopatia congenita. Purtroppo per le forme di
scompenso cardiaco secondarie a cardiomiopatie primitive o secondarie
la prognosi ancora poco incoraggiante: la mortalit a 5 anni rimane
infatti dell80%.
TERAPIA
Il paziente deve essere ospedalizzato poich lo scompenso cardiaco
una condizione potenzialmente letale e deve essere iniziato al pi presto
il lavoro diagnostico volto a stabilire la causa per poterla rimuovere.
Gli obiettivi della terapia sono:
rimozione della patologia sottostante;
controllo dellinsufficienza cardiaca.
Leliminazione della causa generalmente lapproccio migliore e spesso
in et pediatrica consiste nella correzione chirurgica di un difetto congenito o nel trattamento medico di una specifica condizione come una
sepsi o una severa ipertensione o anemia.
Il controllo dellinsufficienza prevede:
la riduzione della ritenzione idrico-salina;
la modulazione delle anomalie neuro-ormonali;
laumento della contrattilit micardiaca.
Misure generali
Posizione seduta a 30 perch riduce la congestione venosa polmonare.
Aumento dellapporto di ossigeno (da evitare in presenza di cardiopatie
congenite dotto dipendenti).
Mantenimento della temperatura corporea nei range di normalit.
Riduzione del consumo di ossigeno tramite sedazione (nei pazienti
agitati), eliminazione di infezioni e febbre.
Alimentazione: si consiglia maggiore frazionamento dei pasti ed eventuale uso di integratori glucidici e lipidici per aumentare il contenuto
calorico del pasto senza aumentarne il volume. Nei casi pi gravi si
preferisce lalimentazione tramite sondino naso-gastrico. Lapporto
idrico in fase iniziale deve essere di 65 ml/kg/die.
Correzione di eventuale anemia.

27. Scompenso cardiaco

302

Misure specifiche
Misure specifiche
I farmaci da utilizzare, le modalit, la dose e la via di somministrazione
vanno
stabiliti
in base alla
gravit della
scompenso
cardiaco.
I farmaci
da utilizzare,
le modalit,
la dose
e la via di
somministrazione
vanno stabiliti in base alla gravit della scompenso cardiaco.

1) Diuretici
1) Diuretici
I diuretici costituiscono un presidio fondamentale nel trattamento dello
scompenso
cardiaco. Sono
impiegati
3 classi di
I diuretici costituiscono
un stati
presidio
fondamentale
neldiuretici:
trattamento dello
scompenso cardiaco. Sono stati impiegati 3 classi di diuretici:
1. diuretici dellansa: furosemide, acido etacrinico che agiscono in
maniera molto
rapida
se somministrati
per via endovenosa.
1. diuretici
dellansa:
furosemide,
acido etacrinico
che agisconoPossono
in maprovocare
niera moltoipokaliemia;
rapida se somministrati per via endovenosa. Possono pro2. diuretici
tiazidici: clorotiazide ed idroclorotiazide agiscono sul tubulo
vocare ipokaliemia;
2. diuretici
tiazidici:
clorotiazide
ed idroclorotiazide
prossimale
e distale.
Sono diuretici
moderati; agiscono sul tubulo
prossimale edellaldosterone:
distale. Sono diuretici
moderati; Non causa ipokaliemia
3. antagonisti
spironolattone.
3. antagonisti
dellaldosterone:
Non ecausa
ipokaliemia
e la sua associazione
con i spironolattone.
diuretici dellansa
tiazidici
aiuta nele
la sua associazione con i diuretici dellansa e tiazidici aiuta nel preveprevenirla.
nirla.
Una complicanza della terapia diuretica intensiva lalcalosi ipocloUna complicanza della terapia diuretica intensiva lalcalosi ipocloremica.
remica.

Acido etacrinico (EDECRIN)

Somministrazione EV
Somministrazione per os
2-3 mg/kg/ die in 2 dosi (max 6 1-2 mg/kg/ dose
mg/kg)
1 mg/kg/ dose
2-3 mg/kg/die in 2 dosi

Tiazidici
Clorotiazide (DIURIL)
Idroclorotiazide (ESIDREX)

20-40 mg/kg/die in 2-3 dos


2-5 mg/kg/die in 2-3 dosi

Diuretici dellansa
Furosemide (LASIX)

Antialdosteronici
2-3 mg/kg/die in 2 dosi
Spironolattone (ALDACTONE)
Potassio canreonato (KANRENOL) 1-3 mg/kg/die in 2 dosi

1-3 mg/kg/die in 2 dosi

2) Vasodilatatori
2) Vasodilatatori
I vasodilatatori riducono le resistenze periferiche e quindi il post-carico,
I vasodilatatori
riducono leventricolare
resistenze periferiche
e quindi aumentano
il post-carico,
facilitano
lo svuotamento
e di conseguenza
la
facilitano
lo svuotamento
ventricolare
e di conseguenza
la gitgittata
sistolica
senza modificare
lo stato
contrattile e aumentano
senza aumentare
tata
sistolicadisenza
modificare
stato contrattile
e senza
aumentare
il
il
consumo
ossigeno.
Sono lo
comunemente
divisi
in base
allazione
consumo
di
ossigeno.
Sono
comunemente
divisi
in
base
allazione
prevaprevalente in arteriosi, venosi e misti.
lente
arteriosi, sono
venosi
In
etinpediatrica
pie misti.
frequentemente usati i vasodilatatori misti:
In et pediatrica sono pi frequentemente usati i vasodilatatori misti:

27. Scompenso cardiaco

303

a
ACE
di di
1a 1scelta
agiscono
attraverso
linibiACE inibitori:
inibitori:usati
usaticome
comefarmaci
farmaci
scelta
agiscono
attraverso
lizione dellenzima
che catalizza
la conversione
dellangiotensina
I inattivaI
nibizione
dellenzima
che catalizza
la conversione
dellangiotensina
in angiotensina
II, potente
RiduconoRiducono
la mortalit
del 25%,
inattiva
in angiotensina
II,vasocostrittore.
potente vasocostrittore.
la mortalit
riducono
sintomatologia
e i periodi die ospedalizzazione,
migliorano la
del
25%, lariducono
la sintomatologia
i periodi di ospedalizzazione,
tolleranza allo
sforzo. Sono
controindicati
caso di ipotensione
sintomamigliorano
la tolleranza
allo
sforzo. Sonoincontroindicati
in caso
di ipotica,
iperkaliemia,
stenosi
dellarteria
renale
bilaterale,
funzionalit
renale
tensione sintomatica, iperkaliemia, stenosi dellarteria renale bilaterale,
in
peggioramento.
funzionalit renale in peggioramento.
bene
minima
e incrementarla
finofino
ad avere
una

bene cominciare
cominciarecon
conlaladose
dose
minima
e incrementarla
ad avere
risposta
clinica.
una
risposta
clinica.

FARMACI

Dose INIZIALE

Captopril (CAPOTEN)

Neonati:
0.05-0.1 mg/kg dose ogni 8 ore
Lattanti e bambini:
0.15-0.3mg/kg dose ogni 8 ore
Adolescenti:
6.25- 12.5 mg/ dose ogni 8-12 ore

Enalapril (ENAPREN)

0.1-0.5 mg/kg/die ogni 12-24 ore

Dose MASSIMA
0.5 mg/kg/dose ogni 8 ore
2 mg/kg/dose ogni 8 ore
50 mg/ dose ogni 8-12 ore
40 mg/die ogni 12-24 ore

3) Inotropi
3) Inotropi
Vi sono 3 classi di farmaci inotropi:
Vi sono 3 classi di farmaci inotropi:
1. glicosidi digitalici;
1. glicosidi digitalici;
2. b1 agonisti;
2. 1 agonisti;
3. inibitori della fosfodiesterasi.
3. inibitori della fosfodiesterasi.
Digitale
Digitale
La
La digossina
digossina la
la preparazione
preparazione usata
usata in
in pediatria.
pediatria. Oltre
Oltre alleffetto
alleffetto inotropo
inotropo
attraverso
attraverso linibizione
linibizione della
della pompa
pompaNa-K-ATPasi
Na-K-ATPasidi
dimembrana,
membrana,laladigitale
digitaleun
farmaco
simpaticoinibitore.
un
farmaco
simpaticoinibitore.
Nonostante
digossina
sia ampiamente
usata
per lo scompenso
Nonostante laladigossina
sia ampiamente
usata per
lo scompenso
cardiaco,
cardiaco,
pochi
sono
gli
studi
in
et
pediatrica
che
supportano
pochi sono gli studi in et pediatrica che ne supportano ne
o meno
luso. o
meno
luso.
Attualmente le indicazioni al trattamento con digitale sono:
Attualmente
indicazioni
trattamento
con digitale
sono: ACE inibi persistenzaledei
sintomi inalpazienti
gi trattati
con diuretico,
tore
persistenza
dei
sintomi
in
pazienti
gi
trattati
con
diuretico, ACE
e bloccante;
inibitore
e
b
bloccante;
 aritmie ipercinetiche sopraventricolare che causano o complicano lo
scompenso
aritmie ipercinetiche
che causano o complicano lo
in neonati sopraventricolare
o lattanti.
scompenso in neonati o lattanti.

27. Scompenso cardiaco

304
Tabella dei
Tabella
dei dosaggi
dosaggi per
per os
os
LANOXIN
Prematuro (< 37 sett. EG)

Dose totale di digitalizzazione


( /kg/die)

Mantenimento
( /kg/die)

20-25

Neonato a termine

30

8-10

Bambini (< 2 anni)

30-40

8-10

Bambini (> 2 anni)

30-40

8-10

Si inizia
inizia la
la digitalizzazione
digitalizzazione di
di un
un paziente
paziente somministrando
somministrando subito
met
Si
subito la
la met
della
dose
di
attacco,
quindi

dopo
8
ore
e
il
rimanente

dopo
altre
8
della dose di attacco, quindi dopo 8 ore e il rimanente dopo altre
ore.
Il
mantenimento
inizia
12
ore
dopo
la
somministrazione
dellultima
8 ore. Il mantenimento inizia 12 ore dopo la somministrazione delluldelle delle
dosi didosi
attacco
ed opportuno
ripetere ripetere
un ECG un
e ricercare
tima
di attacco
ed opportuno
ECG e eventuali
ricercare
segni
di
tossicit.
La
dose
del
mantenimento
va
suddivisa
2 somminieventuali segni di tossicit. La dose del mantenimento vainsuddivisa
in
2strazione.
somministrazione.
Se si
si usa
usa la
la via
via endovenosa
endovenosa ii dosaggi
dosaggi da
Se
da usare
usare sono
sono il
il 75%
75% di
di quelli
quelli per
per os.
os.
La digossina controindicata in presenza di BAV, tamponamento cardiaLa digossina controindicata in presenza di BAV, tamponamento cardiaco
co e cardiomiopatia ipertrofica.
e cardiomiopatia ipertrofica.
Il range terapeutico 0.5-2.0 ng/ml. Diversi farmaci interagiscono con la
Il range terapeutico 0.5-2.0 ng/ml. Diversi farmaci interagiscono con la
digitale aumentandone la concentrazione sierica, in particolare amiodarodigitale aumentandone la concentrazione sierica, in particolare amiodarone, verapamile ed eritromicina. Prima e durante il trattamento digitalico
ne, verapamile ed eritromicina. Prima e durante il trattamento digitalico
necessario eseguire un ECG ed una kaliemia, perch lipokaliemia predi necessario eseguire un ECG ed una kaliemia, perch lipokaliemia
spone alla tossicit digitalica.
predispone
alla tossicit digitalica.
I segni di tossicit digitalica consistono nello sviluppo di aritmie da aumenItata
segni
di
tossicit
consistono
nello
sviluppo di
aritmie da aumenautomaticit odigitalica
nella depressione
della
conduzione
atrioventricolare.
tata automaticit o nella depressione della conduzione atrioventricolare.

1 Agonisti
b1 Agonisti
Lazione inotropa di farmaci come la dopamina e la dobutamina sommiLazione
inotropa
di farmaci
la dopamina
e la dobutamina
somnistrati per
infusione
continua,come
sfruttata
nellinsufficienza
cardiaca
reministrati
per
infusione
continua,

sfruttata
nellinsufficienza
cardiaca
frattaria alla terapia convenzionale e nella sindrome da bassa gittata serefrattaria
terapia cardiochirurgici.
convenzionale e nella sindrome da bassa gittata
condaria adalla
interventi
secondaria
ad
interventi
cardiochirurgici.
La dopamina oltre ad avere
un effetto diretto sui recettori 1 agonisti, proLa
dopamina
oltre
ad
avere
un effetto
diretto sui recettori
b1 agonisti,I
muove il rilascio di noradrenalina
dalle terminazioni
nervose simpatiche.
promuove
il
rilascio
di
noradrenalina
dalle
terminazioni
nervose
sim-i
suoi effetti sono correlati alle dosi. Con basso dosaggio (< 5) stimola
patiche.
suoi effetti sono
correlativasodilatazione
alle dosi. Con basso
5g)
recettori Idopaminergici
producendo
renale,dosaggio
a dosi tra(<
5-10
stimola
producendo
vasodilatazione
renale,ca
ha effettoi recettori
inotropo edopaminergici
provoca un aumento
della gittata,
a dosi superiore
dosi
tra-adrenergica
5-10g ha effetto
provoca un aumento
della gittata, a
attivit
che inotropo
determinae vasocostrizione
periferica.
dosi
superiore c
attivit a-adrenergica
cheinotropa,
determina
La dobutamina
ha unazione
primitivamente
convasocostrizione
una lieve vasoperiferica.
dilatazione periferica.
Le dosi e le modalit di preparazione sono riportate in tabella.

La dobutamina ha unazione primitivamente inotropa, con una lieve


vasodilatazione periferica.
27. Scompenso cardiaco
305
Le dosi e le modalit di preparazione sono riportate in tabella.
FARMACO

DOSAGGIO

EVIVAN)
Dopamina (REVIVAN

2- 5 /kg/min (renale)
5-15 /kg/min (inotropo)
> 15 /kg/min (pressorio)

Dobutamina (DOBUTREX
OBUTREX)

2-20 /kg/min

Inibitori della
Inibitori
della fosfodiesterasi
fosfodiesterasi
Sono farmaci
farmaci che
che presentano
presentano una
una potente
potente azione
azione inotropa
inotropa ee vasodilatante.
vasodilatante.
Sono
Le indicazioni
Le
indicazioni aa loro
loro uso
usosono
sonosimili
similiaaquelle
quelledei
deibeta
beta1 1agonisti.
agonisti.
FARMACO

DOSAGGIO

NOCOR)
Amrinone (INOCOR

5-10 /kg/ min

ERFAN)
Enoximone (PERFAN

5-20 /kg/min

4)
Bloccanti
4)
b Bloccanti
Bloccanti sono
sono meno
meno comunemente
comunemente utilizzati
utilizzati nel
nel trattamento
trattamento standard
standard
II b Bloccanti
dello
scompenso
cardiaco
cronico
in
et
pediatrica,
sebbene
ci
siano
forti
dello scompenso cardiaco cronico in et pediatrica, sebbene ci siano forti
evidenze
della
loro
utilit
in
et
adulta.
evidenze della loro utilit in et adulta.
Essi agirebbero
responsabile
Essi
agirebbero attenuando
attenuandolattivazione
lattivazioneneuro-adrenergica
neuro-adrenergica
responsadella
disfunzione
miocardica,
dellapoptosi
e
del
rimodellamento
ventribile della disfunzione miocardica, dellapoptosi e del rimodellamento
colare.
ventricolare.
Il carvedilololo
ILATREND) il farmaco attualmente pi utilizzato, seIl
carvedilololo(D
(Dilatrend)
il farmaco attualmente pi utilizzato,
condo
i
dati
disponibili
secondo i dati disponibiliininletteratura,
letteratura,ininquesta
questacategoria
categoriadidipazienti.
pazienDovrebbe
essere
introdotto
in
pazienti
con
scompenso
cardiacocardiaco
cronico
ti. Dovrebbe essere introdotto in pazienti con scompenso
stabile
ad
un
dosaggio
iniziale
di
0.04
mg/kg
per
os
2
volte
al
da
cronico stabile ad un dosaggio iniziale di 0.04 mg/kg per os 2 d
volte
aumentare
lentamente
fino
ad
una
dose
di
0.32
mg/kg
per
os
2
volte
al
al d da aumentare lentamente fino ad una dose di 0.32 mg/kg per os
d.
2 volte al d.
importante
importante comunque
comunque precisare
che

precisare che
che attualmente
attualmente non
non ci
ci sono
sono dati
dati che
dimostrino
lefficacia,
in
termini
di
miglioramento
della
sopravvivenza,
dimostrino lefficacia, in termini di miglioramento della sopravvivenza,
di questa
di
questa categoria
categoria di
di farmaci
farmaciininpazienti
pazientipediatrici.
pediatrici.

Bibliografia essenziale
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