Antikoagulan

Blok Darah & sistem limfatik (2013)

Dra Risdawati Djohan, M.Kes. Apt.

Pengantar
Obat untuk pencegahan dan pengobatan tromboemboli &
mengatasi perdarahan.
Terjadi karena terganggunya proses hemostasis, khususnya fungsi
trombosit dan proses pembekuan darah.
Hambatan hemostasis perdarahan spontan,
hemostasis berlebihan terbentuknya trombus.

Tromboemboli penyulit atau menyertai penyakit lain (gagal

jantung, diabetes melitus, varises vena dan kerusakan arteri)
Faktor mempengaruhi timbulnya tromboemboli:
Trauma, kebiasaan merokok, pembedahan, imobilisasi, ke
hamilan,obat-obat yang mengandung estrogen.

Ringkasan
Definisi
Mekanisme pembekuan darah
Farmakologi Obat

Antikoagulan
Antitrombotik
Trombolitik
Hemostatik

Pengertian/definisi
Antikoagulan : Zat/ obat yang dapat mencegah pembekuan darah melalui
penghambatan fungsi beberapa faktor pembekuan
Antitrombotik : Zat/ obat yang dapat mencegah terjadinya agregasi
trombosit, sehingga pembentukan trombus terhambat, terutama di arteri
Trombolitik: Zat/ obat yang dapat melarutkan trombus yang sudah
terbentuk, dan penggunaannya sedini mungkin agar memberikan efek
yang diharapkan.
Hemostatik: Zat/ obat yang dapat menghentikan perdarahan, sehigga
bermanfaat untuk mengatasi perdarahan yang luas

Hemostasis
Arrest of bleeding caused by activation of the blood
coagulation mechanism
Factors concerned with hemostasis

1.
2.
3.
4.
5.

Integrity of small blood vessels

Adequate numbers of platelets
Normal amounts of coagulation factors
Normal amounts of coagulation inhibitors
Adequate amounts of calcium ions in the blood

A simplified
concept of the
blood coagulation
mechanism

2010 Jones and Barrlett Publishera, LLC

(WWW.jbpub.com)

Jerry B.Lefkowitz, MDCoagulation Pathway and

A simplified concept
of the blood
coagulation
mechanism

2010 Jones and Barrlett Publishera, LLC

Antikoagulan(Ak)
Cara kerja & penggunaan
Cara: Mencegah pembekuan
darah melalui penghambatan
beberapa faktor pembekuan
darah

Jenis jenis

penggunaan:

Mencegah terbentuk & meluasnya

trombus dan emboli
Mencegah pembekuan darah in
vitro untuk pemeriksaan lab &
transfusi

Ada 3 kelompok:
1. Heparin
2. AK oral :

Der. 4-hidroksikumarin ( dikumaol &

Warfarin)
der. Indan1-3-dion ( Anisindion)

3. Ak bekerja dengan
mengikat ion Ca2+

Heparin
Heparin endogen :
suatu mukopolisakarida yang mengandung sulfat.
disintesis di dalam sel mast, terutama di paru.
dibutuhkan untuk penyimpanan histamin dan protease
tertentu di dalam granul sel mast.
heparin yang dilepas dari sel mast segera dihancurkan oleh
makrofag pada kondisi normal heparin tidak dapat dideteksi
dalam darah

Heparin (lanj..)
Hanya sekitar 1/3 molekul heparin yang dapat terikat kuat
dengan AT-III.
Heparin berat molekul tinggi (5.000 30.000) memiliki
afinitas kuat dengan antitrombin efek penghambatan pem
bekuan darah lebih nyata
Heparin berat molekul rendah efek antikoagulannya terutama
melalui penghambatan faktor Xa oleh antitrombin, efek
hambatan kurang kuat
Terhadap lemak darah, besifat lipotropik (memperlancar
transfer lemak darah ke dalam depot lemak)
Efek lipotropik ini dapat dihambat oleh protamin.

Mekanisme kerja heparin

Tanpa heparin

Dengan heparin

Faktor pembekuan aktif

( IIa, IVa, Xa, XIa, XIIa, XIIIa)

Lamb
at

AT III

Faktor pembekuan
tidak aktif

Faktor pembekuan aktif

AT III +
Hepari
n

( IIa, Iva, Xa, XIa, XIIa, XIIIa)

Cepa
t

Faktor pembekuan
tidak aktif

FARMAKOKINETIK
Absorbsi:
Heparin tidak diabsorpsi melalui sal. cerna, secara SK atau IV.
secara SK bioavailabilitasnya bervariasi, mula kerjanya
lambat 1-2 jam tetapi masa kerjanya lebih lama
Heparin berat molekul rendah diabsorpsi lebih teratur.
Suntikan IM hematom yang luas pada tempat suntikan dan
absorpsinya tidak teratur serta tidak dapat diramalkan.

FARMAKOKINETIK
Metabolisme & ekskresi
Cepat dimetabolisme terutama di hati, & masa paruhnya tergantung dari
dosis yang digunakan
Pada pasien emboli paru masa paruh heparin dpt memendek (k/ klirens
cepat) perlu dosis lebih tinggi
Pasien sirosis hepatis atau penyakit ginjal berat masa paruh memanjang
Heparin berat molekul rendah masa paruh yang lebih panjang daripada
heparin standar.

Metabolit inaktif diekskresi melalui urin.

Pemberian dosis besar IV Heparin diekskresi dalam bentuk utuh melalui urin.
Ada variasi individual dalam efek antikoagulan & kecepatan klirens obat.
Heparin tidak masuk plasenta dan tidak terdapat dalam air susu ibu.

 Monitoring terapi, perlu dilakukan;

Tujuannya : agar heparin efektif mencegah
pembekuan dan tidak menimbulkan perdarahan
Cara : penentuan dosis yang tepat, pemeriksaan darah
berulang dan tes laboratorium yang dapat dipercaya
hasilnya,

EFEK SAMPING DAN

INTOKSIKASI
1. ES utama dan berbahaya: perdarahan

. Insidens perdarahan lebih rendah pada penggunaan

heparin berat molekul rendah.
. Dosis total per hari Jumlah episode perdarahan

. perdarahan dapat dikurangi dengan :

mengatur dosis obat
menghindari penggunaan bersamaan dengan obat yang
mengandung aspirin
Hindarkan kontraindikasi pemberian heparin.
Selama masa tromboemboli akut resistensi atau toleransi terhadap

EFEK SAMPING DAN

INTOKSIKASI (lanj..)
Perdarahan terjadi di saluran cerna atau hematuria.
Wanita usia lanjut dan pasien gagal ginjal lebih mudah mengalami
komplikasi perdarahan.
Ekimosis dan hematom pada tempat suntikan dapat terjadi baik
setelah pemberian heparin secara SK maupun IM.

Jika terjadi perdarahan ringan hentikan pemberian he

parin.
perdarahan yang cukup berat:
cepat dihentikan pemberian heparin
Berikan protamin sulfat, (antagonis heparin), melalui infus IV
secara lambat.

EFEK SAMPING DAN

INTOKSIKASI (lanj..)
2. Alergi, karena heparin
berasal dari hewan
. (menggigil, demam, urtikaria syok
anafilaksis).

3. ES yang terjadi pada

penggunaan jangka panjang:
mialgia,
nyeri tulang
osteoporosis.
Osteoporosis dan fraktur
spontan terjadi bila dosis
melebihi 20.000 unit/hari
diberikan selama 4 bulan

alopesia sementara
perasaan panas pada kaki.
Trombositopenia ringan
akibat agregasi trombosit
yang diinduksi heparin
trombositopenia berat
akibat terbentuknya antibodi
antiplatelet.
Nekrosis kulit yang ringan
berat pada tempat
penyuntikan SK.

Protamin sulfat
Suatu basa kuat
mengikat dan menginaktivasi heparin,
Juga memiliki efek antikoagulan dan memperpanjang
waktu pembekuan
protamin juga berinteraksi dengan trombosit, fibrinogen dan
protein plasma lainnya.
dosis protamin untuk menetralkan heparin harus seminimal
mungkin
1 mg protamin untuk tiap 100 U heparin

Indikasi
1. pencegahan dan pengobatan trombosis vena dan emboli
paru
Awal pengobatan : antikoagulan oral 4-5 hari , kemudian dilanjutkan
dengan heparin untuk mencapai efek terapeutik antikoagulan oral

2. pengobatan tromboemboli berulang meskipun telah

mendapat antikoagulan oral
3. pengelolaan awal pasien
angina tidak stabil atau infark miokard akut,
selama dan sesudah angioplasti koroner atau pemasangan stent,
selama operasi yang membutuhkan bypass kardiopulmonar.
4. Heparin dosis rendah u/ pencegahan tromboemboli vena pada pasien
berisiko tinggi, Preparatnya: heparin berat molekul rendah ( enok
saparin, dalteparin)

6. Obat terpilih untuk wanita hamil yang memerlukan

antikoagulan, alasannya:
tidak melalui plasenta dan tidak menimbulkan cacat bawaan.
tidak meningkatkan insiden kematian janin atau menyebabkan
lahir prematur.
secara subkutan, heparin dihentikan 24 jam sebelum
melahirkan untuk memperkecil kemungkinan perdarahan
pascasalin.
.

KONTRAINDIKASI
1.pasien yang sedang mengalami
perdarahan atau cenderung
mengalami perdarahan misal

pasien hemofilia,
permeabilitas kapiler yang
meningkat,
threatened abortion,
endokarditis bakterial subakut,
perdarahan intrakranial,
lesi ulseratif terutama pada saluran
cerna,
anestesia lumbal atau regional,
hipertensi berat, syok.

2. Heparin tidak boleh diberikan

selama atau setelah operasi
mata, otak atau medula spinal,
pasien yang mengalami pungsi
lumbal atau anestesi blok.
pasien yang mendapat dosis
besar etanol, peminum alkohol
dan pasien yang hipersensitif ter
hadap heparin.
Pemberian heparin untuk wanita
hamil jika benar-benar diperlukan
, meskipun tidak melewati
plasenta

Antikoagulan oral
1. Derivat 4-hidroksi
kumarin : dikumarol,
Warfarin
2. Derivat indan-1,3-dion:
.Perbedaan pada:
. dosis,
. mula kerja,
. masa kerja, dan
. efek sampingnya,
.mekanisme kerjanya
sama.

 Vitamin K kofaktor
pada aktivasi faktor
pembekuan darah II, VII,
IX, X
efeknya baru nyata
setelah 12-24 jam k/
Ak oral menghambat
produksi faktor
pembekuan, dan kadar
faktor-faktor tersebut
turun sampai suatu nilai
tertentu.
Perdarahan akibat takar
lajak antikoagulan oral,
tidak dapat diatasi
dengan segera oleh
vitamin K. diperlukan
tranfusi darah segar
atau plasma.

Faktor yang mempengaruhi

aktivitas Ak oral.

asupan vitamin K
lemak yang terdapat dalam makanan
interaksi dengan obat lain.
Bayi baru lahir, pasien kahektik dan pasien dengan gangguan
fungsi hati lebih sensitif terhadap antikoagulan oral.
respons antikoagulan oral atau masa kerja memanjang
pada pasien insufisiensi ginjal & demam dan skorbut.
pasien yang resisten terhadap antikoagulan oral
membutuhkan dosis 10 sampai 20 kali dosis lazim. kelainan
genetik.
kortikotropin atau kortikosteroid perdarahan berat.

Monitoring terapi.
Besar dosis tergantung pada masing-masing
pasienpedoman:
harus selalu diperiksa masa protrombin & kecenderungan
terjadinya perdarahan.
Komplikasi perdarahan terjadi bila PT (Prothrombin time) ratio
1,3-1,5 kali nilai normal.
Kisaran terapeutik dinyatakan dengan international normali
zed ratio (INR) yang dihitung berdasarkan masa protrombin.
Untuk pasien dengan katup jantung buatan dianjurkan INR
lebih tinggi yaitu 3,0-4,0.
Pada pasien yang resisten terhadap antikoagulan oral perlu
dosis yang lebih besar.

Obat yang Mengurangi Respons terhadap Anti

koagulan Oral
Mekanisme
Obat
menghambat absorpsi
menginduksi enzim mikrosom
hati
merangsang pembentukan
faktor pembekuan darah

griseofulvin
barbiturat, etklorvinol, glutetimid
dan griseofulvin*
vitamin K

Obat yang Meningkatkan Respons terhadap Anti

koagulan Oral
Mekanisme
menggeser antikoagulan
ikatannya dengan albumin

Obat
dari

kloralhidrat, klofibrat*, asam

mefenamat, fenilbutazon dan
diazoksid.

meningkatkan afinitas terhadap

reseptor
menghambat enzim mikrosom

hati

menghambat availabilitas
vitamin K
menghambat
faktor

d-tiroksin*.
kloramfenikol dan klofibrat*.

steroid anabolik*, klofibrat*, dtiroksin* dan antibiotik spektrum

luas.
pembentukan steroid anabolik*, glukagon*,
kuinidin* dan salisilat*.

FARMAKOKINETIK
Absorbsi:

Semua Ak oral dapat diberikan per oral, warfarin juga diberikan IM dan IV.
Absorpsi dikumarol dari saluran cerna lambat dan tidak sempurna,
warfarin diabsorpsi lebih cepat dan hampir sempurna.
Kecepatan absorpsi berbeda untuk tiap individu.

Distribusi:
dikumarol dan warfarin hampir seluruhnya terikat pada albumin plasma.
Ikatan tidak kuat dan mudah digeser oleh obat tertentu (fenilbutazon dan asam
mefenamat)
Kadar bentuk bebas dalam darah kecil sehingga degradasi dan ekskresi menjadi lambat.
Masa paruh warfarin 48 jam, dikumarol 10-30 jam, tergantung dosis & faktor genetik
Dikumarol dan warfarin disimpan terutama dalam paru-paru, hati, limpa dan ginjal.
Efek hipoprotrombinemiknya berkolerasi dengan lamanya obat tinggal di hati.

FARMAKOKINETIK (lanj)
Efek terapi:
baru tercapai 12-24 jam setelah kadar puncak obat dalam
plasma (perlu waktu untuk mengosongkan faktor-faktor
pembekuan darah dalam sirkulasi.
Makin besar dosis awal, makin cepat timbulnya efek terapi
Lama kerja sebanding dengan masa paruh obat dalam
plasma.

Metabolisme:
Dikumarol dan warfarin hidroksilasi o/ enzim retikulum endoplasma hati
bentuk tidak aktif.

Ekskresi:
melalui urin terutama dalam bentuk metabolit & yang tidak diabsorbsi

EFEK SAMPING
1.Paling sering: perdarahan dengan frekuensi kejadian 2-4%.
perdarahan juga terjadi pada dosis terapi harus disertai pemeriksaan waktu pro
trombin dan pengawasan terhadap terjadinya perdarahan.
Perdarahan terjadi di selaput lendir, kulit, saluran cerna & saluran kemih.
Hematuria terjadi tanpa gangguan fungsi ginjal, dapat disertai kolik dan hematom
intrarenal
Gejala perdarahan yang mungkin timbul berupa:
ekimosis,
epistaksis,
perdarahan gusi,
hemoptisis,
perdarahan serebral,
perdarahan paru, uterus dan hati.

EFEK SAMPING
Tindakan jika terjadi perdarahan,
hentikan pemberian antikoagulan.
Perdarahan hebat suntikan vitamin K1 (filokuinon) IV, teratasi beberapa jam
setelah penyuntikan.
Perdarahan yang tidak terlampau berat vit K1 dosis tunggal 1-5 mg;
perdarahan berat dosis 20-40 mg, jika perlu dosis dapat ditambah setelah 4 jam.
Pemakaian vitamin K1 harus dibatasi untuk kasus-kasus perdarahan yang berat saja, karena pasien mungkin
menjadi refrakter berhari-hari terhadap terapi ulang dengan antikoagulan oral.
2. ES lain Dikumarol atau warfarin

Gangguan sal cerna : anoreksia, mual, muntah

lesi kulit berupa purpura dan urtikaria,
alopesia,
nekrosis kelenjar mama dan kulit;

INDIKASI

Pencegahan dan pengobatan tromboemboli.

mencegah progresivitas atau kambuhnya trombosis vena dalam

atau emboli paru setelah terapi awal dengan heparin.

mencegah tromboemboli vena pada pasien yang mengalami

operasi tulang atau ginekologik,

mencegah terjadinya emboli pada pasien infark miokard akut,

katup jantung buatan, atau fibrilasi atrium kronik.

Pengobatan awal pengobatan trombosis vena, kemudian

dilajutkan pemberian heparin sekurang-kurangnya 4-5 hari

KONTRAINDIKASI
Kontradiksi dengan penyakit-penyakit dengan kecenderungan per
darahan, a.l

diskrasia darah,
tukak saluran cerna,
keguguran yang mengancam,
defisiensi vitamin K
penyakit hati dan ginjal yang berat.
tidak dianjurkan untuk pemakaian jangka panjang pada

alkoholisme,
pasien dengan pengobatan intensif salisilat,
hipertensi berat, dan tuberkulosis aktif.
wanita hamil perdarahan pada neonatus & juga dilaporkan terjadinya embriopati
Pasien payah jantung lebih sensitif terhadap antikoagulan oral, diperlukan pengurangan dosis.

POSOLOGI
Natrium warfarin: oral, IV.
Dikumarol :
Oral, dosis dewasa 200-300 mg pada hari pertama, selanjutnya 25100 mg/hari tergantung hasil pemeriksaan waktu protrombin.
Penyesuaian perlu sering dilakukan selama 7-14 hari pertama dan
masa protrombin harus ditentukan tiap hari selama masa tersebut.
Dosis pemeliharaan 25-150 mg/hari.

Anisindion :
Oral, dosis dewasa 300 mg pada hari pertama, 200 mg pada hari
kedua dan 100 mg pada hari ketiga.
Dosis pemeliharaan biasanya 25-250 mg/hari.

Antikoagulan pengikat ion

kalsium
Natrium sitrat
mengikat kalsium membentuk kompleks kalsium sitrat.
banyak digunakan dalam darah untuk transfusi karena tidak toksik.
Jika dosis yang terlalu tinggi, (pada transfusi darah sampai + 1.400 mL)
depresi jantung.
Asam oksalat dan senyawa oksalat
digunakan untuk antikoagulan in vitro, sebab terlalu toksik untuk
penggunaan in vivo.
Natrium edetat
mengikat kalsium menjadi suatu kompleks dan bersifat sebagai
antikoagulan.

ANTITROMBOTIK
Menghambat agregasi trombosit sehingga hambatan
pembentukan trombus, terutama sering pada sistem arteri
1. Aspirin
2. Dipiridamol
3. Tiklopidin
4. Klopidogrel

ASPIRIN
Menghambat sintesis tromboksan A2 (TXA2) di dalam
trombosit dan prostasiklin (PGl2) di pembuluh darah
melalui hambatan enzim siklooksigenase secara irever
sibel
Aspirin dosis kecil hanya menekan pembentukan
TXA2 pengurangan agregasi trombosit.
dosis efektif : 80-320 mg per hari.
Dosis lebih tinggi toksisitas (terutama
perdarahan) & (-) efektif mhbt prostasiklin
Penggunaan : mencegah kambuhnya miokard infark

ASPIRIN
Efek samping:
rasa tidak enak di perut, mual, dan perdarahan saluran
cerna, dapat dihindarkan :

dosis per hari tidak lebih dari 325 mg.

Penggunaan bersama antasid atau antagonis H 2
mengganggu hemostasis pada tindakan operasi dan bila diberikan
bersama heparin atau antikoagulan oral dapat meningkatkan risiko
perdarahan.
tersedia aspirin tablet salut enterik 100 mg untuk pencegahan
trombosis pada pasien dengan risiko trombosis yang tinggi.

DIPIRIDAMOL
Menghambat fungsi trombosit oleh (adenosin)
Dosis besar flushing dan sakit kepala berikan
dosis lebih kecil bersama dengan aspirin & Ak oral
Penggunaan:
Dipiridamol bersama heparin pasien dengan katup jantung buatan.
bersama aspirin pasien infark miokard akut untuk prevensi sekunder
pasien TIA untuk mencegah stroke.

DIPIRIDAMOL
Farmakokinetik
Bioavailabilitas : sangat bervariasi.
> 90% dipiridamol terikat protein dan mengalami sirkulasi enterohepatik.
Masa paruh eliminasi bervariasi 1 12 jam.

Dosis
profilaksis jangka panjang pada pasien katup jantung buatan:
400 mg/hari bersama dengan warfarin.
Untuk mencegah aktivasi trombosit selama operasi by-pass : 400
mg dimulai 2 hari sebelum operasi.

TIKLOPIDIN
Menghambat agregasi trombosit yang diinduksi oleh
ADP.
Hambatan maksimal agregasi trombosit baru terlihat
setelah 8-11 hari terapi.
Tidak mempengaruhi metabolisme prostaglandin
(BERBEDA DENGAN ASPIRIN).
Penggunaan : pencegahan kejadian vaskular pada
pasien TIA, stroke, dan angina pektoris tidak stabil.
Cocok u/ pasien yang tdk dapat mentoleransi aspirin
Dapat dikombinasi dengan aspirin hasilkan efek

KLOPIDOGREL
mirip dengan tiklopidin
lebih jarang menyebabkan trombositopenia dan
leukopenia dibandingkan tiklopidin.
merupakan prodrug dengan mula kerja lambat.
Dosis: umumnya 75 mg/hari dengan atau tanpa dosis
muat 300 mg.
u/ pencegahan berulangnya stroke kombinasi
klopidogrel dengan aspirin nampaknya sama efektif
dengan kombinasi tiklopidin dengan aspirin.

TROMBOLITIK
Melarutkan trombus yang
sudah terbentuk.
Agar efektif, trombolitik harus
diberikan sedini mungkin.
Indikasi :
infark miokard akut,
trombosis vena dalam
emboli paru,
tromboemboli arteri,
melarutkan bekuan darah
pada katup jantung buatan
dan kateter intravena.

Obat-obat yang termasuk

golongan trombolitik:

streptokinase,
urokinase,
aktivator plasminogen,
rt-PA (Recombinant Human
Tissue-Type Plasminogen
Activator).

Kelompok obat ini sangat

mahal.
Efek samping. : perdarahan