Asymmetric Dimethylarginine,

Disfungsi endotel dan Penyakit Ginjal

Fatmala Haningtyas
NIM: 01. 208. 5654
Advisor : dr. Lusito Sp.PD

Abstrak
Peningkatan kadar ADMA merupakan penanda perubahan
aterosklerotik, dan dapat digunakan untuk menilai risiko
kardiovaskular, konsisten dengan ADMA yang dominan
diserap oleh sel endotel.
NO merupakan molekul kurir penting yang terlibat dalam
banyak proses biologi, dan aktivitas yang sangat penting
untuk memahami patogenik dan mekanisme terapi pada
penyakit ginjal dan transplantasi ginjal.
Produksi NO berkurang pada pasien ginjal karena
meningkatnya kadar ADMA yang tinggi terkait dengan
berkurangnya aktivitas DDAH.
Faktor-faktor ini berkontribusi terhadap disfungsi endotel,
stres oksidatif dan kemajuan kerusakan ginjal, tetapi ada
pengobatan efektif yang dapat mengurangi kadar ADMA
pada pasien dengan penyakit ginjal.

Pendahuluan
Metabolisme asam amino cenderung
terganggu pada pasien dengan gagal ginjal
kronis akibat kelainan pada sintesis atau
ekskresinya.
Secara khusus, tampaknya menarik untuk
mempelajari metabolisme arginin dan jalur
metabolik terkait.
Untuk hal ini, adalah berguna untuk
menentukan kadar arginin dan metilasi
turunannya sebagai bagian dari analisis
risiko kardiovaskular dan disfungsi endotel
dari penyakit ginjal

2. Oksida Nitrat dan Ginjal

Salah satu fungsi yang paling penting dari endotelium
adalah untuk mengeluarkan oksida nitrat (NO)
Penghambatan sintesis NO pada ginjal mungkin memiliki
banyak konsekuensi bagi pasien:
Mengurangi aliran darah glomerulus, bersamaan dengan peningkatan
resistensi pembuluh darah dari arteriol aferen dan eferen;
Mengurangi ultrafiltrasi, aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus
(GFR);
Penurunan sekresi renin, suatu hormon yang terlibat dalam
keseimbangannatrium dan air dalam tubuh;
Mengurangi kemampuan untuk mengeluarkan sodium dalam kondisi
normal;
Tekanan darah meningkat dan penurunan fungsi ginjal;
Kurangnya stimulasi untuk Na+ dan HCO3- transportasi di tubulus
proksimal nefron dimediasi oleh cGMP;
Produksi spesies oksigen reaktif;
Produksi peroksida nitrat bila terkena anion superoksida.

Gambar 1. Sintesis NO dalam endotelium

vaskular dan difusinya ke sel-sel otot halus

di mana SGC distimulasi sehingga
meningkatkan sintesis GMP.

NO merupakan molekul kurir

penting yang terlibat dalam
banyak proses biologi, dan
pengetahuan tentang kegiatannya
sangat penting untuk membantu
memahami patogenik dan
mekanisme terapi pada penyakit
ginjal.

Disfungsi endotel dan Stres

oksidatif pada Penyakit Ginjal
Disfungsi endotel merupakan predisposisi dari aterosklerosis,
yang kemudian terlibat dalam patogenesis tekanan darah tinggi
dan berhubungan dengan penurunan fungsi ginjal [8].
Penurunan aktivitas NOS atau peningkatan laju degradasi,
karena stres oksidatif, dapat menyebabkan kerusakan endotel
Stres oksidatif pada pasien yang telah menjalani RTx
(transplantasi ginjal) terutama disebabkan disfungsi endotel
yang disebabkan oleh penghambatan sintesis NO
Sehingga sangat penting untuk mempelajari peran arginin pada
pasien ini, karena aktivitas NOS pada gagal ginjal ditentukan
oleh konsentrasi arginin [14], peran kunci ginjal dalam produksi
prekursor NO membuat pasien ginjal rentan terhadap defisiensi
NO

Di bawah stres oksidatif, LDL dan

LDL teroksidasi dapat meningkatkan
aktivitas enzim dalam sel endotel,
yang menyebabkan peningkatan
produksi ADMA.
Aktivitas berkurangnya DDAH
mungkin merupakan mekanisme
utama yang mendasari peningkatan
kadar ADMA

ADMA sebagai Faktor Risiko

Kardiovaskular
Peningkatan kadar ADMA merupakan penanda
untuk perubahan arteriosclerotic sehingga
dapat digunakan untuk menilai risiko
kardiovaskular.
Perubahan kecil dalam kadar ADMA plasma
secara signifikan cukup untuk mengubah kadar
ADMA intraseluler dan, dengan demikian,
memodifikasi produksi NO serta berkontribusi
terhadap perkembangan penyakit
kardiovaskular
Efek ADMA pada jalur Arg-NO sangat penting
terutama dalam kondisi yang berhubungan
dengan kerusakan dinding pembuluh darah,
seperti hiperkolesterolemia, tekanan darah
tinggi, merokok, diabetes dan obesitas

Penurunan produksi NO oleh beberapa

endothelium menyebabkan efek-efek

vaskular yang merugikan (Gambar 3)

Gambar 3. Representasi sifat pokok

dan fungsi endothelium normal

Pada pasien dengan stadium akhir penyakit

ginjal, peningkatan kadar ADMA secara langsung
terkait dengan aterosklerosis karotid dan
mortalitas kardiovaskular.
Peningkatan kadar ADMA juga telah dikaitkan
dengan stres oksidatif [46] dan
hiperkolesterolemia [47, 48], melalui penurunan
aktivitas DDAH.
Aktivitas berkurangnya DDAH juga telah diamati
dalam endotelium koroner, otot polos dan miosit
jantung pada hewan model gagal ginjal [53].
Oleh karena itu, DDAH juga dapat digunakan
sebagai penanda untuk gagal ginjal serta untuk
risiko kardiovaskular.

Hubungan antara ADMA dan Homosistein

/ Hycs (Peran Enzim DDAH)
Hcys menyebabkan penurunan aktivitas DDAH,
yang mampu mendegradasi ADMA.
Hcys membentuk ikatan disulfida pada enzim
DDAH, menghalangi pengikatan ADMA ke situs
aktif enzim dan, dengan demikian,
memperlambat degradasi molekul
dimethylarginine.
Reaktivitas tinggi
Hcys dapat menyebabkan

degradasi protein, mendestabilisasi struktur dan

meningkatkan kadar stres oksidatif. Dengan
cara ini, residu metilasi arginin yang berasal dari
protein dilepaskan sehingga menimbulkan
molekul ADMA.

ADMA tidak berkorelasi dengan Hcys, karena

ADMA merupakan biomarker kardiovaskular
independen.
Nilai prediksi ADMA pada kardiovaskular
adalah mirip dengan B-peptida natriuretik tipe
(biomarker gagal jantung) dan protein C
reaktif (CRP, mediator inflamasi).
Konsentrasi lebih tinggi dari ADMA juga telah
ditemukan terkait dengan penurunan ekskresi
kreatinin, dan hal ini menggambarkan ADMA
merupakan biomarker untuk penyakit ginjal,
kadar yang langsung berhubungan dengan
fungsi ginjal.

Penurunan rasio Arg / ADMA pada pasien

dengan penyakit ginjal, dikaitkan dengan
manifestasi klinis aterosklerosis dan, juga
sesuai dengan proses regulasi seperti kontrol
tekanan darah, vasodilatasi, aktivitas
antitrombotik, homeostasis dan fibrinolisis
[64, 65].
Rasio ini sangat penting untuk penyerapan
Arg oleh sel dan selanjutnya produksi NO,
tidak hanya pada sel epitel tubulus ginjal,
tetapi juga di sel-sel endotel

Dimethylarginine Asimetris
dalam Penyakit Ginjal
Mekanisme peran ADMA
pada penyakit ginjal
kronis:

Berkurangnya
produksi endotel NO
pada pasien ginjal,
sebagian karena
terbatasnya sintesis
substrat Arg, juga
karena peningkatan
kadar ADMA,
inhibitor kompetitif
NOS [15]. Faktorfaktor ini
berkontribusi
terhadap disfungsi
endotel, risiko

Tingginya kadar
metilasi protein;
Peningkatan tingkat
peralihan protein;
Mengganggu
aktivitas DDAH,
yang menurunkan
ADMA;
Gangguan ekskresi
ginjal.

Kadar ADMA yang tinggi

belum ditemukan secara
langsung terkait dengan
kejadian kardiovaskular baik
pada populasi umum atau
pada pasien ginjal. Hal ini
dapat dikaitkan dengan
keadaan malnutrisi atau
peningkatan inflamasi
bersamaan dengan stres
oksidatif.

Tabel 1. Konsentrasi Arg dan metabolit

alkohol dalam plasma subyek manusia

yang sehat dan pasien dengan gagal ginjal.

Peningkatan kadar ADMA telah terdeteksi pada

anak-anak dan remaja dengan tekanan darah
tinggi [42], dan kadarnya telah mulai diselidiki
pada anak dengan gagal ginjal kronis [24, 88], dan
pada anak-anak dan remaja dengan
hiperkolesterolemia [89], diabetes [90] dan
fenilketonuria [91]

Dimethylarginine Asymmetric
dan Proteinuria
Proteinuria dan juga microalbuminaemia
adalah penanda kuat dan independen dari
risiko kardiovaskular, dan ada bukti
hubungan mereka dekat dengan disfungsi
endotel dan penghambatan produksi NO.
ADMA berkorelasi positif dengan
proteinuria.
Pengembangan proteinuria mungkin memiliki
peran dalam akumulasi ADMA melalui PRMT
berlebih yang memfasilitasi sintesis ADMA.

Asymmetric Dimethlylarginine
konversi Arg ke
setelah Transplantasi Jika
Ginjal
guanidinoacetate
RTx sangat
menurunkan kadar
ADMA
ADMA ditemukan
menjadi faktor
risiko yang
signifikan untuk
kegagalan graft,
sehingga kadar
plasma ini bisa
memprediksi
morbiditas,
mortalitas dan
kerusakan fungsi
graft RTx

terganggu, akumulasi Arg

dan asimetris turunannya
dapat mengganggu fungsi
NOS dan, selanjutnya
berefek negatif pada fungsi
endotel, ini akan
meningkatkan risiko
kardiovaskular yang
melekat dengan
penggunaan agen
imunosupresif,
meningkatnya mortalitas
dan morbiditas pada pasien
ini.

Pengobatan untuk Mengurangi

Kadar ADMA
Model dialisis
yang berbeda
memiliki
kemampuan
yang berbeda
pada plasma
ADMA [103],
bahkan
angiotensin
converting
enzyme inhibitor
dan angiotensin
receptor blockers
dapat membantu
meningkatkan
fungsi endotel
untuk mencegah
induksi patologiADMA

Pengobatan
dengan
antioksidan pada
sel dengan kadar
ADMA
intraseluler yang
sangat tinggi
mengembalikan
aktivitas DDAH.

Penggunaan
vitamin E dapat
mengurangi
peroksidasi lipid
dan
meningkatkan
produksi NO,
menghambat
produksi radikal
bebas

Diet rendah protein ditambah dengan asam keto-amino untuk

menjaga keseimbangan nitrogen dan mencegah kekurangan
gizi.
Diet kaya protein kedelai
berkontribusi terhadap peningkatan fungsi endotel dengan menormalisasi
rasioArg / ADMA pada penerima transplantasi ginjal [109] menggunakan
isoflavon.

Administrasi intravena N-acetylcysteine

Pecahnya ikatan obligasi disulfidaN-acetylcytesine, menjadi alasan
mengapa thyol ini memiliki efek antioksidan langsung, penurunan kadar
spesies oksigen reaktif dan meningkatkan bioavailabilitas DDAH
Dengan cara ini, adalah mungkin untuk menurunkan kadar ADMA, karena
molekul ini akan didegradasi menjadi gugus amina dan Citr.

Statin

Hanya beberapa jenis statin yang mengurangi kadar

ADMA plasma, karena efek vaskular dari agen ini
tergantung pada ekspresi regulasi gen NOS [35].
Secara khusus, telah dilaporkan bahwa rosuvastatin
berkontribusi mengurangi kadar ADMA pada anak-anak
[47]. penelitian tentang efek
Sebagai alternatif telah dimulai
konsumsi ikan yang kaya rantai panjang asam lemak
omega-3, yang juga mungkin memiliki efek
perlindungan terhadap nefrotoksisitas dari beberapa
agen imunosupresif.
Pengobatan dengan asam lemak omega 3 tersebut dan
juga dengan statin tidak terkait dengan kadar Hcys
pada pasien dengan penyakit ginjal kronis.

tidak ada hubungan antara kadar Hcys dan statin

Arginine
Suplementasi Arg :
Mengembalikan produksi NO
Meningkatkan fungsi ginjal dan mengurangi
inflamasi pada pasien transplantasi ginjal [118].
Membalikkan penghambatan ADMA yang
menginduksi sintesis NO.
Meningkatkan disfungsi endotel pada pasien
hemodialisis dengan mengatur kadar ADMA
[120], yaitu, aksi penghambatan ADMA pada
NOS yang dikembalikan oleh beban arginin.
Meningkatkan produksi guanidinoacetate dan
creatine, melalui konversi S-adenosylmethionine
menjadi S-adenosylhomocysteine dan Hcys, bisa
berefek buruk pada fungsi endotel

Pada penerima transplantasi

ginjal, dimana sudah ada
disfungsi endotel karena
berbagai alasan, suplementasi
arginin berkontribusi
meningkatkan fungsi ginjal,
normalisasi rasio Arg / ADMA,
meningkatkan produksi NO,
dan menghilangkan nitrit dan
nitrat, yang meningkatkan
fungsi endotel [122 ].

Arginin bahkan telah

menunjukkan bahwa asupan
Citr mungkin memiliki efek
yang sama karena diubah
menjadi Arg, tanpa efek
samping dan dengan toleransi
yang baik [123].

Arg adalah agen acidifying yang dapat

mengubah keseimbangan asam-basa
pada pasien dengan mengurangi GFR,
oleh karenanya, dalam kasus tersebut,
harus diberikan dalam bentuk garam
arginin selain klorat.

Kesimpulan
Penyakit ginjal secara langsung berhubungan dengan
peningkatan kadar ADMA penanda kardiovaskular dan
penurunan yang signifikan dalam rasio Arg / ADMA,
sehingga sintesis NO dihambat, memperburuk
disfungsi ginjal dan meningkatkan risiko kardiovaskular.
Kurangnya korelasi antara ADMA dan variabel lain
memperkuat teori bahwa ADMA adalah penanda
independen risiko kardiovaskular. Juga telah diamati
bahwa kadar ADMA cenderung lebih tinggi pada anakanak, karena ketidakmatangan sistem enzim
mempengaruhi aktivitas DDAH.
Perawatan untuk mengurangi kadar ADMA mungkin
berguna pada pasien dengan penyakit ginjal, namun
keputusan harus diambil berdasarkan kasus per kasus,
termasuk analisis lengkap dari jalur metabolisme yang
sesuai dan profil lipid.

ALHAMDULILLAH