BOLI DEGENERATIVE CU PREDOMINANA SINDROMULUI ATAXIC

Sunt grupe heterogene de aproape 50 de sindroame diferite, care au n comun trei criterii: determinismul geneti
sistematizarea leziunilor i calitatea procesului patologic (degenerescen lent, fr necroz i fr fenomene inflamatoare
Dar limitele acestui capitol sunt prost definite datorit existenei formelor sporadice, impreciziei noiunii de degenerescen
necunoaterii tulburrilor biochimice responsabile de inducerea acestor leziuni.
Se mpart n dou grupe mari:
eredoataxii (cu defect cunoscut/necunoscut)
ataxie idiopatic
Patologie, model principal: - atrofie cortical cerebeloas,
- atrofie olivopontocerebelar, degenerarea punii, pendunculilor cerebeloi mijlocii, cerebelului (cortex i nuclei), nucleilo
din trunchiul cerebral (cu precdere olivele i nucleul arcuat), eventual putamen, substana neagr.
- atrofie spinocerebeloas.
Clasificarea eredoataxiilor:
Cu transmitere autosomal recesiv (cu debut precoce, n decada 1 i 2)
boala Friedreich
ataxia prin caren de vitamina E
ataxia cerebeloas cu debut precoce (ACDP) cu reflexe idiomusculare pstrate
ataxia cerebeloas cu alte semne asociate: cu hipogonadism, cu surditate, cu surditate i retardare, cu atrofie optic
retardare, eventual i surditate i spasticitate (sd. Behr), cu retinit pigmentar eventual i surditate i retardare, cu cataract
retardare (sindrom Marinescu Sjgren).
atrofie cerebeloas (AC) cu tulburri ale metabolismului lipidelor (abetalipoproteinemie, boala Refsum)
atrofie cerebeloas prin acumulare de lipide (gangliozidoza GM2 sialidoza, adrenoleucodistrofia, leucodistrof
metacromatic)
atrofie cerebeloas cu afectarea metabolismului aminoacizilor (boala Hartnup, boala siropului de
arar)
atrofie cerebeloas cu hiperamoniemie
atrofie cerebeloas cu defect de reparaie a ADN (ataxia-teleangiectazia, sindromul Cockayne).
Cu transmitere X-recesiv (cu debut precoce, n decada 1 i 2)
Cu transmitere autozomal dominant (ACAD) (boala Nonne-Marie-Menzel)
Fr transmitere genetic
ataxia cerebeloas idiopatic cu simptomatologie pur cerebeloas (ACIC) (Marie-Foix-Alajouanine)
ataxia cerebeloas n cadrul unei atrofii multisistemice cu simptome auxiliare extrapiramidale i vegetative.
ataxia simptomatic: abuz de alcool, intoxicaii (fenitoin, metale grele, litiu);
hipotiroidie;
hipovitaminoz E i B12;
boli inflamatorii (encefalit cerebeloas);
boli demielinizante (scleroza multipl);
paraneoplazii;
boli cerebrovasculare.

1. Boala Friedreich

Reprezint tipul cel mai frecvent de degenerare spinocerebeloas, cu o prevalen de 0,4-4,7/100000 locuitori;
Modul de transmitere este autozomal recesiv, gena fiind localizat pe braul lung al cromozomului 9 i codnd o protein
mitocondrial (frataxina) implicat n lanul respirator (triplete repetate n primul intron al genei), dar formele sporadice sunt
destul de frecvente.

 Tulburarea biochimic este discutabil (se incrimineaz o anomalie a complexului enzimatic al piruvat kinazei ce induce
tulburare de ncorporare a acidului linoleic n membrana celular). O alt ipotez este c frataxina reprezint o matrice
mitocondrial a crei funcie este prevenirea suprancrcrii intramitocondriale cu fier.
Leziunile predomin n mduv i constau n alterarea simultan a axonilor i tecii de mielin, concomitent cu un importan
proces de glioz. Sunt afectate celulele ganglionare mari din rdcina posterioar, fibrele mari mielinizate din nervii
periferici, cordoanele posterioare, tracturile spinocerebeloase, cile cortico-spinale i cerebelul (cortexul i nucleul dinat).
Radacinile

Tabloul clinic este dominat de ataxie.

debuteaz n jurul vrstei de 12 ani prin tulburri de mers , dificultati de ortostatiune, instabilitate. Ulterior dupa luni-ani
apare ataxie mb sup

Dificultile n meninerea posturii i la alergat sunt primele simptome, ulterior sunt afectate membrele superioare (tremor
intenional), apoi trunchiul, foarte rar capul. Sindromul cerebelos este dominant, staiunea vertical se menine cu baz larg
de susinere cu oscilaii, mersul este ebrios dar i talonat (prin leziunea cordoanelor posterioare). Gesturile sunt prost
coordonate, brute, examenul clinic evideniind dismetria, asinergia, adiadococinezia i trmorul intenional. n final apare
disartria de tip cerebelos. n mod excepional ataxia debuteaz brusc dup o boal febril.
-anomaliile de mers sunt mixte fiind cauzate de afectarea cerbeloasa care este pe prin plan si de afectarea senzitiva adica a
cordoanelor posterioare.

deformrile scheletice (picior scobit i cifoscolioz), dei sunt relativ independente de tulburrile neurologice, ajung s
caracterizeze semiologic afeciunea. Deformarea caracteristic piciorului se caracterizeaz prin retracii ale tendoanelor
metatarsofalangiene i flexia tendoanelor interfalangiene care conduc la nlarea boltei plantare.

tulburrile cardiace, decelabile n special prin ECG, apar precoce; n stadiile tardive se semnaleaz cardiomiopatie
hipertrofic obstructiv la mai mult de jumtate dintre pacieni. Fibrele miocardice se devin hipertrofice i pot conine
granule de fier (Koeppen). Muli dintre pacieni pot muri din cauza tulburrilor de ritm sau insuficienei cardiace congestive.
Cardiomiopatia se dezvolt lent, insidios, pacienii necesitnd evaluare EKG i ecocord. Cifoscolioza determin disfuncie
respiratorie restrictiv fiind un factor adiional de mortalitate.

n 10 % dintre pacieni au diabet zaharat sau scderea toleranei la glucoz.

demena nu face parte din tabloul clinic, dar n unele cazuri se observ o inteligen sczut, labilitate emoional.
vorbirea este nceat iar n stadiile finale incompresibil.
muchii feei i ai braelor pot prezenta uneori micri coreiforme.
n stadiile finale pot s apar tulburri de deglutiie, amniotrofii , limbaj incompresibil, paraparez sau chiar o paraplegie
n aproximativ o treime dintre cazuri apare atrofia optic i tulburri oculomotorii (impulsuri de fixaie, supresiune redus
de fixaie a reflexului vestibuloocular) i 10% dintre pacieni prezint surditate senzorial.
Examen clinic:
uneori este prezent nistagmusul: cel mai frecvent de tip orizontal, cel rotator i vertical sunt rare.
semnul Babinski este prezent, dar tonusul este normal.
este afectat sensibilitatea profund (simul mioartrokinetic, percepia vibraiilor, i, ntr-o oarecare msur, i sensibilitatea
la presiune.
reflexele osteotendinoase sunt diminuate sau lipsesc; reflexele pupilare sunt normale
controlul sfincterian de obicei se pstreaz ct i reflexele abdominale.
Evoluia este progresiv, mai mult sau mai puin invalidant.
coexistena relativ frecvent a unui diabet zaharat nu agraveaz prognosticul, n schimb tulburrile cardiace pot influena
prognosticul vital. Decesul survine prin infecii intercurente sau ca urmare a insuficienei cardiace, excepional printr-o criz
neurovegetativ brutal.

Asociaii morbide: au fost descrise

forme cu amiotrofii similare celor din neuropatia ereditar Charcot Marie-Tooth;
forme asociate unei atrofii optice (boala Behr);
forme asociate cu degenerescen tapeto-retinian;
forme asociate cu cataract.
Investigaii paraclinice:
aspectul EMG n aceast infeciune este de denervare cronic.
VCM sunt normale, iar VCS sunt normale sau uor sczute.
biopsia muscular. Aspectele histologice n microscopia optic sunt comune amiotrofiilor de tip denervativ cu evoluie
cronic i cu anumite resurse regenerative. Atrofia T2 este prezent, fibrele target sunt mai puin frecvente, observndu-se
uneori condensri ale markerilor mitocondriali n zona central a fibrei core inversat.
biopsia de nerv mbrac aspecte de degenerescen axonal cu atingere preferenial a fibrelor mielinice mari, iar n fazele
tardive ale bolii fibrele mielinice mici.
poteniale evocate somato-senzoriale: conducere periferic i (mai rar) central ntrziat.
stimulare magnetic transcranian: timp de conducere central motor prelungit.
IRM: atrofia mduvei cervicale.
EKG i ecocord pot demonstra hipertrofia ventricular.
Morfopatologie:
Leziunile intereseaz anumite grupe de neuroni i fibrele lor cu caracterele degenerrii sistemice ereditare neuronii
involueaz retrograd i mor de la periferia axonului spre corpul celular i procesul degenerativ afecteaz simultan cilindraxu
i teaca de mielin cu o proliferare nevroglic fibrilar secundar.
Degenerescena intereseaz:
- neuronii din ganglionii spinali i fibrele lor ascendente n cordoanele posterioare ale mduvei (fascicolul
Goll este afectat mai nti i mai grav).
- celulele coloanei Clarke i fibrele spinocerebeloase, cortexul cerebelos i nucleul dinat.
- fascicolul piramidal.
- pot fi afectai i nucleii nervilor cranieni VIII, X i XII.
Leziuni mai puin importante se pot ntlni n coarnele anterioare ale mduvei precum i n alte grupuri neuronale din
trunchiul cerebral.
Diagnosticul pozitiv: tabloul clinic de ataxie i confirmare prin teste genetice
Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu:
ataxia determinat de caren de vitamina E;
neuropatia ereditar senzitivo-motorie tip I i III;
intoxicaii exogene (alcool, fenitoin, metale grele, litiu);
sindrom paraneoplazic;
encefalite cerebeloase;
boli demielinizante.
atrofii cerebeloase corticale familiale, parapareza spastic familial cu ataxie, sindromul Lewy-Roussy, atrofia muscular
peroneal.
parapareza spastic tropical (degenerare spinocerebeloas
Tratament:
neuroprotector s-au tentat antioxidani (N acetilcisteina, seleniu) i vitamina E;
simptomatic gimnastic medical;
amantadina pentru combaterea ataxiei, dar fr succes confirmat;
verapamil tratamentul tulburrilor de ritm cardiac i al cardiomiopatiei obstructive.
tratament chirurgical pentru scifoscolioz i deformri ale piciorului.
administrarea p.o. de 5-hidroxitriptofan care pare s modifice simptomele cerebeloase

2. Ataxia cerebeloas autosomal dominant (ACAD) - Boala Nonne-Marie-Menzel

Cuprinde un grup de tulburri ataxice ereditare, cu transmitere autozomal dominant, heterogene din punct de vedere clin
i genetic, al cror debut se situeaz ntre 30 i 50 de ani (numai 10% dintre cazuri nainte de 25 ani), cu o prevalen d
1:100000 locuitori.
Se remarc o variabilitate a simptomatologiei clinice ntre bolnavii din aceeai familie i ntre cei din familii diferite.
Tabloul clinic este dominat de apariia unei ataxii cerebeloase lent progresive, constnd n disartrie, tremor intenional
membrelor superioare, mers ataxic, la care se pot asocia: atrofie optic, oftalmoplegie, rigiditate, demen.Bolile neurologic
eredodegenerative
Din punct de vedere patologic, aceste ataxii cerebeloase sunt considerate a fi identice cu atrofia olivo-ponto-cerebeloas,
care se asociaz i degenerescena corpilor striai, a substanei negre i a cortexului emisferelor cerebrale (tipurile I, II i IV
La tipul III se remarc o atrofie pur a cerebelului i a olivelor inferioare.
Tipuri i tablouri clinice:
ACAD I se caracterizeaz prin ataxie cerebeloas (AC) nsoit de atrofie optic, oftalmoplegie, simptome extrapiramidal
demen, amiotrofii.
atrofia spinocerebeloas 1 (ASC 1): anomalia genic este localizat pe cromozomul 6 (triplete repetate). Tabloul clin
este dominat de ataxie asociat cu oftalmoplegie, semne piramidale i extrapiramidale.
atrofia spinocerebeloas 2 (ASC 2): anomalia genic este pe cromozomul 12. Manifestarea clinic este dominat de atax
cerebeloas i de disartrie, nsoite de semne piramidale i extrapiramidale discrete.
boala Machado-Joseph (ASC 3): gena este localizat pe cromozomul 14 (triplete repetitive). Manifestarea clinic es
dominat de ataxia cerebeloas cu oftalmoplegie, la care se asociaz semne piramidale, extrapiramidale i amiotrofii.
atrofia spinocerebeloas 4 (ASC 4): gena este situat pe cromozomul 16. Se manifest prin ataxie nsoit de mic
anormale ale globilor oculari, polineuropatie axonal senzitiv i semne piramidale.
atrofia spinocerebeloas 5 (ASC 5) ACAD III (atrofie pur a cerebelului i olivelor inferioare). Simptomatologia es
pur cerebeloas (ataxie i disartrie).
atrofia spinocerebeloas 6 (ASC6): localizarea genic este pe cromozomul 19 (triplete repetitive); alelic cu gena ca
determin ataxia episodic de tip 2.
atrofia spinocerebeloas 7 (ASC 7) = ACAD II gena este localizat pe cromozomul 3 (triplete repetitive); tabloul clin
este dominat de ataxie asociat cu degenerescena pigmentar a retinei, oftalmoplegie i semne extrapiramidale.
atrofie dento-rubro-palido-luysian (ADRPL). Gena este localizat pe cromozomul 12 (triplete repetitive). Se manifes
clinic prin ataxie, coreoatetoz, distonie, mioclonii, crize de spasm, demen.
ACAD II (cromozom 3, triplet repetitive): ataxie cerebeloas cu degenerare pigmentar a retinei, oftalmoplegie i semn
extrapiramidale = ASC 7
ACAD III simptomatologie pur cerebeloas = ASC 5
ACAD IV: ataxie cerebeloas cu mioclonii i surditate.
Investigaiile paraclinice arat:
investigaiile electrofiziologice (poteniale evocate senzitive, stimulare magnetic transcortical, electroneurografi
electroretinografia) evideniaz participarea cilor spinale lungi precum i afectarea sistemului nervos periferic.
IRM confirm atrofia pontin, a nervilor optici, a cortexului cerebelos i a mduvei spinrii cervicale, la care se asociaz
atrofia ganglionilor bazali i a creierului mijlociu.
testele genetice i analiza ADN confirm mutaiile corespunztoare.
Diagnosticul pozitiv se stabilete prin tabloul clinic, anamneza familial pozitiv i prin confirmarea mutai
corespunztoare.
Tratamentul neuroprotector i simptomatic similar celui din boala Friedreich. Pentru simptomele extrapiramidale se poa
tenta tratament cu L-Dopa.
Evoluia este lent progresiv, ducnd adesea la pierderea autonomiei de mers.

3. Ataxia idiopatic cerebeloas (AIC)

Cuprinde grupe heterogene de afeciuni caracterizate prin sistematizarea electiv a leziunilor, prin dezvoltarea lent i pr
inconsistena caracterului familial (aici sunt incluse inclusiv unele ACAD aprute sporadic).

Se clasific n dou grupe:

3.1. AIC cu simptome pur cerebeloase: reprezint 30% din manifestri; se includ aici boala Marie-Foix-Alajouanine, atrof
cerebeloas tardiv cu predominan cortical. Neuropatologic i imagistic se evideniaz atrofia cortexului cerebelos.
3.2. AIC cu simptome extracerebeloase: cuprinde 70% dintre afeciuni. Neuropatologic, leziunile sunt asemntoare celor d
atrofia olivo-ponto-cerebeloas. La muli pacieni se ntlnete atrofie cerebeloas pur; posibil n cadrul unei atrof
multisistemice; IRM evideniaz modificri ale volumului i ponderrii semnalelor din cerebel, pedunculii cerebeloi, punte,
ganglionii bazali, mduva cervical.
Explorrile paraclinice permit excluderea atrofiilor simptomatice.
hemograma eritrocitele (acantocitoz);
biochimia sanguin:
GGT, TGO, TGP (alcoolism cronic);
electroforeza lipidelor (abetalipoproteinemie);
lactat (mitocondriopatie);
TSH, T3, T4 (hipotiroidie);
vitamina E (malabsorbie, caren de vitamina E);
acid fitanic (boala Refsum);
VLFCA (adrenoleucodistrofie);
hexozaminidaza A (gangliozidoza GM2);
alfa fetoproteina (sindrom Louis-Bar).
examenul LCR: anticorpi anti Yo, antiHu, anti Ri (atrofie cerebeloas paraneoplazic); lactat, index IgG, anticor
oligoclonali (scleroza multipl)
IRM: excluderea unei compresiuni supratentoriale, a unei boli cerebrovasculare n teritoriul vertebrobazilar, a unei scleroz
multiple.
Diagnosticul clinic: atrofie cerebral progresiv cu debut dup 25 ani, anamnez familial nesemnificativ, excludere
ataxiilor simptomatice.
Tratament: simptomatic, fr terapie cauzal cunoscut.

4. Ataxia telangiectazia
Este o afeciune a copilului caracterizat prin asocierea unei atrofii cerebeloase cu telangiectazii cutaneo-mucoase
disfuncia sistemului imunitar. Locul nosologic al acestei afeciuni este foarte controversat, unii autori plasnd-o n famil
eredodegenerescenelor spinocerebeloase, alii incluznd-o ntre facomatoze. Modul de transmitere este autozomal reces
(gena situat pe cromozomul 11).
Boli asociate: incidena mrit a neoplaziilor (limfoame, leucemie), deficit imunitar cu creterea infeciilor.
Anatomopatologic:
n sistemul nervos : atrofia cortexului cerebelos cu rarefierea celulelor Purkinje i Korner fr malformaii vasculare.
n afara sistemului nervos: aplazia timusului i diminuarea numrului de foliculi limfoizi cu hiperplazia celulelor reticula
la nivelul ganglionilor limfatici i n splin.
Tablou clinic:
Debut n primii ani de via (4-5 ani) prin ataxia mersului, micri coreo-atetozice, uoar polineuropatie (9-10 ani
tulburri oculare (apraxia privirii), ntrziere n dezvoltarea intelectual, demen(9-10 ani).
Concomitent sau dup mai muli ani apar telangiectaziile localizate pe mucoase (conjunctive, palatul moale) i p
tegumente (torace).
Frecvent apar infecii bronhopulmonare recidivante.
Explorri paraclinice:
CT cranian evideniaz atrofie cerebeloas;
Biochimia sngelui: deficit de Ig A i IgE, creterea alfa fetoproteinei, sensibilitate mrit a limfocitelor i fibroblatilor fa
de radiaii. Evoluie progresiv cu astazo-abazie nainte de adolescen. Prognosticul este grav: n afara tulburrilo
funcionale neurologice grave, prin asocierea frecvent a complicaiilor infecioase i prin frecventele asociaii malign
limfosarcom, reticulosarcom, limfom Hodgkin. Exitus frecvent nainte de 20 ani.