Atorvastatin Dosis Tinggi Pasca Stroke atau

Transient Ischemic Attack

ABSTRAK
Latar Belakang
Statin mengurangi kejadian stroke pada pasien yang memiliki peningkatan risiko
penyakit kardiovaskular ; apakah statin mengurangi risiko stroke setelah stroke
awal atau transient ischemic attack (TIA) masih harus ditegakkan.
Metode
Kami secara acak melibatkan 4.731 pasien yang menderita stroke atau TIA
dalam waktu satu sampai enam bulan sebelum awal penelitian, yang memiliki
kolesterol low-density lipoprotein (LDL) 100 sampai 190 mg per desiliter (2,6-4,9
mmol per liter), dan tidak ada penyakit jantung koroner yang diketahui untuk
dilakukan pengobatan double-blind dengan 80 mg atorvastatin per hari atau
plasebo. Hasil akhir primer adalah stroke pertama fatal atau non-fatal.
Hasil
Kadar kolesterol LDL rata rata selama pengujian adalah 73 mg per desiliter (1,9
mmol per liter) pada pasien yang menerima atorvastatin dan 129 mg per
desiliter (3,3 mmol per liter) pada pasien yang menerima plasebo. Selama 4,9
tahun follow-up, 265 pasien (11,2 persen) menerima atorvastatin dan 311 pasien
(13,1 persen) yang menerima plasebo mengalami stroke fatal atau nonfatal (5
tahun pengurangan mutlak dalam risiko, 2,2%; disesuaikan rasio bahaya, 0,84 ;
interval kepercayaan 95% 0,71-0,99; P = 0,03; tidak disesuaikan P = 0,05).
Kelompok atorvastatin memiliki 218 stroke iskemik dan 55 stroke hemoragik,
sedangkan kelompok plasebo memiliki 274 stroke iskemik dan 33 stroke
hemoragik. Lima tahun pengurangan mutlak dalam risiko kejadian kardiovaskular
utama adalah 3,5% (rasio bahaya 0,80; interval kepercayaan 95% 0,69-0,92; P =
0,002). Tingkat kematian secara keseluruhan adalah sama, dengan 216 kematian
pada kelompok atorvastatin dan 211 kematian pada kelompok plasebo (P =
0,98), seperti tingkat efek samping yang serius. Nilai-nilai enzim hati yang
meningkat lebih sering pada pasien yang memakai atorvastatin.
Kesimpulan
Pada pasien dengan stroke baru atau TIA dan tanpa penyakit jantung koroner
yang dikenal, 80 mg atorvastatin per hari mengurangi kejadian keseluruhan
stroke dan kejadian kardiovaskular, meskipun ada peningkatan kecil dalam
kejadian stroke hemoragik. (Nomor ClinicalTrials.gov, NCT00147602.)

Meskipun kemanjuran berbagai terapi pencegahan sekunder, pasien yang telah

mengalami stroke atau transient ischemic Attack (TIA) tetap berada pada risiko
stroke seperti jantung koroner dan kejadian kardiovaskuler lainnya. Terapi
dengan inhibitor reduktase 3-hidroksi-3-methylglutaryl koenzim A (statin)
mengurangi risiko stroke di antara pasien dengan penyakit jantung koroner dan
mereka yang memiliki peningkatan risiko untuk penyakit kardiovaskular. sebuah
meta-analisis dari 90.000 pasien pada uji coba statin sebelumnya menunjukkan
bahwa penurunan risiko stroke terutama yang berhubungan dengan sejauh
mana kadar kolesterol low-density lipoprotein (LDL) diturunkan . tidak ada data
yang ada menunjukkan bahwa pengobatan statin menurunkan risiko stroke di
antara pasien dengan riwayat stroke atau TIA. Pencegahan Stroke dengan
Pengurangan aggresif pada percobaan Tingkat Kolesterol ( SPARCL) dirancang
untuk menentukan apakah dosis harian 80 mg atorvastatin akan mengurangi
risiko stroke pada pasien tanpa penyakit jantung koroner yang diketahui yang
telah mengalami stroke atau TIA dalam enam bulan sebelumnya.
METODE
Metode penelitian SPARCL telah dijelaskan secara rinci sebelumnya .Penelitian ini
diterima oleh komite etika penelitian lokal atau kelembagaan dewan peninjau di
setiap pusat partisipasi (15 dari 205 pusat dieksklusi kecuali pasien dinyatakan
dengan kadar kolesterol LDL di atas 160 mg per desiliter [4.1 mmol per liter],
seperti yang disyaratkan oleh dewan review kelembagaan), dan semua pasien
memberikan persetujuan tertulis.
Hipotesis Penelitian dan Populasi Pasien
Hipotesis utama dari penelitian ini adalah bahwa pemberian 80 mg atorvastatin
per hari akan mengurangi risiko stroke fatal atau nonfatal diantara pasien
dengan riwayat stroke atau TIA. Pasien yang memenuhi syarat adalah laki-laki
dan wanita di atas 18 tahun yang telah mengalami stroke iskemik atau
hemoragik atau TIA (didiagnosis oleh ahli saraf dalam 30 hari setelah kejadian)
1-6 bulan sebelum randomisasi. Pasien dengan stroke hemoragik dilibatkan jika
mereka dianggap oleh penyidik berada pada risiko untuk terjadinya stroke
iskemik atau penyakit jantung koroner. Stroke didefinisikan sebagai tanda-tanda
klinis fokal disfungsi sistem saraf pusat asal pembuluh darah yang berlangsung
selama setidaknya 24 jam; TIA didefinisikan sebagai hilangnya fungsi otak atau
mata kurang dari 24 jam, mungkin karena penyebab aterosklerosis. Pasien harus
rawat jalan, dengan skor Rankin modifikasi tidak lebih dari 3 (skor dapat berkisar
dari 0 sampai 6, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan cacat yang lebih
parah atau kematian), dan memiliki tingkat kolesterol LDL minimal 100 mg per
desiliter (2,6 mmol per liter) dan tidak lebih dari 190 mg per desiliter (4,9 mmol
per liter). kriteria ekslusi, yang telah dijelaskan secara rinci sebelumnya,
termasuk fibrilasi atrium, sumber jantung lainnya untuk emboli, dan
subarachnoid hemorrhage. Pasien terdaftar antara September 1998 dan Maret
2001.

Studi Protokol
Pasien yang memakai obat pengubah lipid harus menghentikan obat-obat ini 30
hari sebelum fase skrining. Dalam waktu 30 hari setelah kunjungan skrining
awal, pasien yang memenuhi syarat secara acak diberi terapi double-blind
dengan salah satu 80 mg atorvastatin per hari atau plasebo. Untuk memastikan
bahwa penyidik tetap tidak menyadari tugas pengobatan pasien atas dasar
perubahan kadar kolesterol LDL selama penelitian, jika kadar kolesterol LDL
turun di bawah 40 mg per desiliter (1,0 mmol per liter) pada pasien yang diobati
dengan atorvastatin, penyidik untuk pasien plasebo yang dipilih secara acak
telah diberitahu dan tingkat LDL kolester diukur kembali pada kedua pasien.
Semua pasien dikonseling untuk mengikuti Program Pendidikan Kolesterol
Nasional Step 1 (atau seperti) diet . Follow up penelitian dijadwalkan satu, tiga,
dan enam bulan setelah pendaftaran dan setiap enam bulan setelahnya. Pasien
yang bertahan dalam penelitian kunjungan terakhir mereka antara bulan Maret
dan Juni 2005.
Manfaat Hasil
Hasil utama adalah waktu randomisasi stroke nonfatal atau fatal. Ada tujuh hasil
prespesifik gabungan sekunder: stroke atau TIA, kejadian koroner utama
(kematian akibat jantung, infark miokard nonfatal, atau resusitasi setelah henti
jantung), keajdian kardiovaskular utama (stroke ditambah kejadian koroner
utama), kejadian koroner akut (peristiwa koroner mayor atau angina un-stabil),
setiap peristiwa koroner (kejadian koroner akut ditambah prosedur
revaskularisasi koroner, angina tidak stabil, atau angina atau iskemia yang
membutuhkan rawat inap darurat), prosedur revaskularisasi (koroner, karotis,
atau perifer), dan setiap kejadian kardiovaskular (berbagai bentuk ditambah
penyakit pembuluh darah perifer yang signifikan secara klinis) .Komponen
individu dari hasil akhir gabungan dan kematian dari setiap penyebab juga
termasuk dalam hasil sekunder.
Keamanan Penilaian
Penilaian
laboratorium
klinis
secara
keseluruhan
dilakukan
dan
electrocardiograms diperoleh dan kemudian ditafsirkan oleh laboratorium pusat
saat skrining, secara berkala selama penelitian, dan pada penyelesaian studi.
Keamanan obat dinilai dengan evaluasi jenis, frekuensi, keparahan, dan durasi
setiap efek samping dilaporkan dan atas dasar tanda vital, pemeriksaan fisik,
dan pemeriksaan laboratorium.
Analisis statistik
Penelitian ini dirancang untuk memiliki kekuatan statistik dari 90 persen untuk
mendeteksi pengurangan mutlak 25 persen pada hasil akhir primer pada
kelompok atorvastatin dibandingkan dengan kelompok plasebo selama follow up
5 tahun dengan dua tingkat signifikansi sisi P <0,05. Mengingat kekuatan
statistik tertentu, pendaftaran 4200 pasien, dan tingkat tahunan diasumsikan 3,5
persen untuk hasil akhir primer pada kelompok plasebo, penelitian ini dirancang

untuk diteruskan sampai 540 hasil akhir primer terjadi. Tujuh analisis sementara
keberhasilan dilakukan selama penelitian, dengan batas berhenti menyesuaikan
dengan tingkat signifikansi dua sisi dari P = 0,0001 untuk analisis pertama dan P
= 0,001 setelahnya. Karena analisis sementara ini, nilai P akhir harus kurang dari
0,048 untuk menunjukkan perbedaan yang signifikan.
Rencana analisis ditetapkan sebelumnya dan dilakukan pada niat dasar untuk
mengobati dengan memasukkan semua pasien yang mengalami pengacakan.
Analisis keberhasilan juga dilakukan sesuai dengan pengobatan yang sebenarnya
diterima dalam populasi yang ditetapkan yang terdiri dari sekelompok semua
pasien yang secara acak telah masuk dalam waktu enam bulan sebelum
pengacakan, yang sesuai dengan uji pengobatan selama sedikitnya enam bulan
setelah pengacakan, dan melakukan tidak memulai terapi statin yang tidak
ditentukan oleh penelitian sampai setidaknya enam bulan setelah pengacakan.
Awalnya, tes log-rank digunakan untuk membandingkan waktu pengacakan
terhadap terjadinya peristiwa pertama dalam dua kelompok. Untuk
memperhitungkan faktor-faktor dasar yang dianggap berkaitan dengan risiko
kejadian, model Cox proportional hazards yang ditentukan digunakan untuk
menghitung rasio bahaya yang berkaitan dengan pengobatan, interval
kepercayaan 95 %, dan nilai-nilai P, dengan penyesuaian untuk wilayah
geografis, permulaan kejadian (stroke atau TIA ), waktu sejak permulaan kejadian
(sebagai variabel kontinu), jenis kelamin, dan usia awal (sebagai variabel
kontinu). Lima pasien dieksklusi dari analisis sesuai yang sudah ditentukan
karena data yang hilang pada permulaan kejadian (termasuk satu pasien pada
kelompok plasebo yang mengalami stroke nonfatal diikuti oleh stroke fatal).
Untuk hasil gabungan yang diberikan, kematian yang tidak termasuk dalam
gabungan diperlakukan sebagai kejadian menyensor. Peristiwa yang terjadi
setelah tanggal menyensor akhir penelitian yang ditetapkan untuk setiap pasien
tidak dimasukkan dalam analisis; inklusi kejadian ini tidak mengubah kesimpulan
data yang disajikan. kadar Lipid dan lipoprotein pada pasien yang menerima
pengobatan ditentukan dalam model linear dengan istilah untuk pengobatan dan
bulan pengukuran. penurunan mutlak dalam risiko dan jumlah yang diperlukan
untuk mengobati ditentukan dari lima tahun Kaplan-Meier. Semua nilai P adalah
dua sisi, tanpa penyesuaian untuk beberapa pengujian.
Komite pengarah SPARCL mengembangkan protokol penelitian dengan sponsor
dan bertanggungjawab atas data dan analisis data. Medpace (Cincinnati)
mengatur semua data. Medpace, Layanan Klinik Charles River Laboratories
(Brussels), dan sponsor menyediakan pemantauan situs selama penelitian. Dua
komite hasil akhir yang independen (satu untuk neurologis dan satu untuk
kardiovascular) memutuskan semua hasil akhir yang potensial tanpa
pengetahuan status pengobatan atau kadar kolesterol pasien. Sebuah data dan
papan pemantauan keamanan dengan dukungan statistik independen dilakukan
analisis pemantauan sementara untuk keamanan (safety) dan keampuhan
(efficacy).

HASIL
Dari 6670 disaring, pasien yang memenuhi syarat, 4731 (70,9 persen)
memenuhi kriteria inklusi dan mengalami pengacakan (Gbr. 1). Durasi rata-rata
follow up adalah 4,9 tahun (kisaran 4,0-6,6). Di antara yang selamat, tidak ada
perbedaan signifikan dalam jumlah pasien di masing-masing kelompok perlakuan
yang lolos dari follow up (P = 0.42). kebanyakan pasien pada kelompok plasebo
dibandingkan pada kelompok atorvastatin menarik persetujuan setelah
randomisasi (P = 0,07), penghentian uji pengobatan secara permanen (20,2 % vs
15,4 % dari waktu follow up untuk Hasil akhir primer, masing-masing; P = 0,07),
dan mulai open-label, terapi statin non-studi (7,5 % vs 1,0 persen dari waktu
follow up untuk hasil akhir primer, masing-masing; selisih bersih (net) statin
digunakan antar kelompok itu 78,1 %). Selama uji coba, tugas pengobatan
sembilan pasien (tiga untuk atorvastatin dan enam untuk plasebo) diungkap ke
dokter uji.
Setelah pengacakan, pasien juga mendapat aspirin atau obat antiplatelet lainnya
(94,1 % pasien pada kelompok plasebo dan 93,6 % pasien pada kelompok
atorvastatin); inhibitor enzyme pengubah angiotensin (46,8 % dan 46,9 %,
masing-masing); derivatif dihidropiridin (29,6 % dan 27,8 %, masing-masing);
beta-blocker (33,4 % dan 31,5 %, masing-masing); antagonis reseptor
angiotensin II (14,8 % dan 14,1 %, masing-masing); antagonis vitamin K,
termasuk warfarin (12,4 % dan 12,2 %, masing-masing); atau statin label

terbuka (25,4 % dan 11,4 %, masing-masing). Atorvastatin adalah yang paling

sering digunakan untuk keperluan non-uji, statin label terbuka pada kedua
kelompok studi.
Rata-rata ( SE) kadar kolesterol LDL adalah serupa pada kedua kelompok pada
awal-awal (Tabel 1). Satu bulan setelah pengacakan, tingkat kolesterol LDL pada
kelompok atorvastatin telah menurun menjadi 61,3 0,4 mg per desiliter (1,58
0,01 mmol per liter) (penurunan 53 %, P <0,001) dan tidak berubah pada
kelompok plasebo pada 133,5 0,5 mg per desiliter (3,45 0,01 mmol per liter)
(P = 0,65). Nilai lipid rata-rata selama uji coba adalah sebagai berikut: kolesterol
LDL, 72,9 0,5 mg per desiliter (1,89 0,01 mmol per liter) pada kelompok
atorvastatin, dibandingkan dengan 128,5 0,5 mg per desiliter (3.32 0.01
mmol per liter) pada kelompok plasebo (P <0,001); high density lipoprotein
(HDL) kolesterol, 52,1 0,3 dibandingkan dengan 51,0 0,3 mg per desiliter
(1,35 0,01 vs 1,32 0,01 mmol per liter), masing-masing (P = 0,006);
kolesterol total, 147,2 0,6 dibandingkan dengan 208,4 0,6 mg per desiliter
(3,81 0,02 vs 5,39 0,02 mmol per liter), (P <0,001); dan trigliserida, 111,5
1,3 dibandingkan dengan 145,0 1,3 mg per desiliter (1,26 0,01 vs 1,64
0,01 mmol per liter), masing-masing (P <0,001).
Hasil akhir primer (stroke nonfatal atau fatal) terjadi pada 265 pasien dalam
kelompok atorvastatin dan 311 pada kelompok plasebo (P tidak disesuaikan =
0,05) (Tabel 2). Perbedaan mutlak dalam tingkat Kaplan Meier pada lima tahun
adalah 2,2 % (interval kepercayaan95 %, 0,2-4,2 %). Sebanyak 136 pasien pada
kelompok plasebo dan 154 pasien pada kelompok atorvastatin meninggal karena
penyebab lain selain stroke sebelum mereka mengalami stroke nonfatal. Setelah
penyesuaian untuk faktor dasar, atorvastatin dikaitkan dengan 16,0 %
penurunan risiko relatif stroke nonfatal atau fatal (rasio bahaya, 0,84; interval
kepercayaan95 %, 0,71-0,99; P = 0,03). (Tabel 2 dan Gambar 2 ). Analisis
sementara dari 4.162 pasien sesuai dengan protokol menunjukkan 18,0 %
penurunan risiko relatif stroke pada kelompok atorvastatin, dibandingkan dengan
kelompok plasebo (rasio bahaya, 0,82; interval kepercayaan 95 %, 0,69-0,98; P =
0,03)

Analisis hasil akhir sekunder menunjukkan penurunan risiko gabungan stroke dan
TIA. Risiko kejadian kardiovaskular, termasuk kejadian koroner mayor dan
prosedur revaskularisasi, berkurang secara substansial (Tabel 2). Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan dalam hal mortalitas
secara keseluruhan (termasuk kanker kematian terkait). Kaplan Meier
memperkirakan untuk komponen yang dipilih dari hasil akhir sekunder
ditampilkan pada Gambar 3.
Post hoc analisis menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam efek
pengobatan (rasio bahaya) berdasarkan jenis stroke yang terjadi selama uji coba
(iskemik, hemoragik, atau stroke tak terklasifikasikan) ketika jenis lain diobati
sebagai kejadian sensor (P = 0,01 dengan uji likelihood-ratio). penyebab Rasio
bahaya yang dispesifikan pada kelompok atorvastatin, dibandingkan dengan
kelompok plasebo adalah 0,78 (interval kepercayaan95 %, 0,66-0,94) untuk
stroke iskemik, 1,66 (interval kepercayaan 95 %, 1,08-2,55) untuk stroke
hemoragik, dan 0,55 (interval kepercayaan 95 %, 0,21-1,40) untuk stroke tak

terklasifikasikan. Dari 492 pasien yang memiliki setidaknya satu stroke iskemik,
218 berada di grup atorvastatin dan 274 berada di kelompok plasebo; dari 88
pasien yang memiliki setidaknya satu stroke hemoragik, 55 berada di kelompok
atorvastatin dan 33 berada di kelompok plasebo; dan dari 19 pasien yang
memiliki setidaknya satu stroke tak terklasifikasikan, 7 berada pada kelompok
atorvastatin dan 12 berada di kelompok plasebo. Insiden stroke hemoragik yang
fatal tidak berbeda secara signifikan antar kelompok (17 di atorvastatin dan 18
pada kelompok plasebo).

Penilaian keamanan menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antar

kelompok dalam kejadian efek samping yang serius (Tabel 3). Ada 5 kasus
rhabdomyolysis, 2 di kelompok atorvastatindan 3 di kelompok plasebo. Elevasi
menetap dari alanin atau aspartate aminotransferase (> 3 kali batas atas dari
kelompok normal pada dua kali berturut-turut) lebih sering pada kelompok

atorvastatin (51 pasien, atau 2,2 %) dibandingkan dengan kelompok plasebo (11
pasien, atau 0,5 % ; P <0,001 dengan uji chi-square). Tidak ditemukan kasus
gagal hati.

DISKUSI
Uji Prospektif, acak, plasebo terkontrol ini menunjukkan bahwa pengobatan
dengan 80 mg atorvastatin per hari mengurangi risiko stroke berikutnya pada
pasien tanpa penyakit jantung koroner yang diketahui dan dengan kadar
kolesterol LDL 100 - 190 mg per desiliter yang baru saja mengalami stroke atau
TIA. Penelitian ini tidak didukung untuk menilai efek pengobatan terhadap risiko
kematian dari setiap penyebab atau stroke yang fatal dan nonfatal secara
terpisah, tetapi risiko stroke yang fatal berkurang secara signifikan. Penurunan
risiko stroke fatal konsisten dengan efek pengobatan, tapi tidak signifikan.
Meskipun pada saat pendaftaran, pasien tidak memiliki penyakit jantung koroner
yang diketahui, risiko kejadian kardiovaskular, termasuk kejadian koroner utama
dan prosedur revaskularisasi, juga berkurang secara substansial. pada data
dasar kami, 46 pasien (interval kepercayaan95 %, 24-243) akan perlu dirawat
selama lima tahun untuk mencegah satu kejadian stroke, 29 pasien (interval
kepercayaan 95 %, 18-75) untuk mencegah satu kejadian kardiovaskular utama,
dan 32 pasien (interval kepercayaan95 %, 22-59) untuk menghindari satu
prosedur revaskularisasi . Manfaat ini diamati meskipun peningkatan
penggunaan statin nonstudy label terbuka selama penelitian, hasilnya
menunjukkan bahwa efeknya kuat.
Seperti yang diharapkan, efek menguntungkan dari terapi statin pada risiko
stroke berulang adalah karena pengurangan risiko infark serebral, mekanisme

yang sebagian besar telah dikaitkan dengan penurunan levels kolesterol LDL.8
rata-rata kadar kolesterol LDL lebih rendah dicapai pada kelompok atorvastatin
dibandingkan dengan plasebo yang konsisten dengan hipotesis ini. Mekanisme
dugaan lainnya termasuk berbagai efek pleiotropic yang memungkinkan.
Hasil uji kami kontras dengan orang-orang dari Heart Protection Study (HPS),
yang tidak menemukan pengurangan risiko stroke di antara pasien dengan
penyakit serebrovaskular sebelumnya (10,4 % pasien dalam kelompok statin
mengalami stroke berulang, dibandingkan dengan 10,5 % pasien pada kelompok
plasebo) . Sebuah penjelasan yang mungkin untuk perbedaan ini adalah bahwa
pasien dalam HPS terdaftar rata-rata 4,3 tahun setelah peristiwa indeks,
sedangkan risiko kekambuhan tertinggi ada dalam tahun pertama setelah stroke.
Penjelasan lain mungkin adalah penurunan yang besar dalam kolesterol LDL
pada penelitian kami daripada di HPS (56 mg per desiliter [1,4 mmol per liter] vs
39 mg per deci-liter [1.0 mmol per liter]). 10 Perbedaan lainnya antar uji coba
telah ditinjau sebelumnya.
Walaupaun pasien dengan penyakit jantung koroner yang tidak diketahui
dieksklusi di awal, 9,2% (434 pasien) memiliki kejadian koroner atau prosedur
revaskularisasi non-koroner selama uji coba. Terapi dengan atorvastatin
menurunkan risiko kejadian ini. Pengamatan ini menambahkan bukti dari
penelitian sebelumnya yang melibatkan pasien dengan peningkatan risiko
penyakit kardiovaskuler menunjukkan bahwa terapi statin menurunkan
komplikasi aterosklerotik. Hasil uji coba kami mendukung konsep dari sudut
terapi statin, stroke dan TIA harus dianggap setara dengan penyalit jantung
koroner.

Dalam penelitian kami, manfaat secara keseluruhan dalam hal pengurangan

risiko stroke yang signifikan meskipun peningkatan stroke hemoragik pada
kelompok atorvastatin. Heterogenitas statistik diamati pada efek atorvastatin
pada stroke iskemik dan hemoragik. Peningkatan kejadian stroke hemoragik di
antara pasien dengan penyakit serebrovaskular diobati dengan simvastatin (40
mg) tercatat dalam studi HPS.10 epidemiologi telah menunjukkan hubungan
antara kadar kolesterol yang rendah dan perdarahan otak.17-19 uji coba statin
yang dilakukan sebagian besar pada pasien tanpa penyakit serebrovaskular telah
mengurangi kadar kolesterol LDL 70 mg per desiliter (1,8 mmol per liter) atau di
bawahnya, dengan tidak ada peningkatan kejadian stroke hemoragic. sejumlah
kecil pasien dengan perdarahan otak pada permulaan dalam penelitian kami
menghalangi suatu kesimpulan yang berarti mengenai risiko relatif dan manfaat
dari pengobatan statin pada populasi ini. risiko Potensial perdarahan berulang
harus dipertimbangkan ketika seseorang memutuskan apakah akan memberikan
statin untuk pasien yang telah mengalami stroke hemoragik.
Kesimpulannya, pada pasien dengan stroke baru atau TIA, pengobatan dengan
80 mg atorvastatin per hari mengalami penurunan risiko stroke, kejadian koroner
utama, dan prosedur revaskularisasi. Hasil ini mendukung dimulainya
pengobatan atorvastatin setelah stroke atau TIA

REFERENSI
1.

2.

Sacco RL, Adams R, Albers G, et al. Guidelines for prevention of stroke in pa-tients with ischemic stroke or transient ischemic
attack: a statement for health-care professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on
Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology
affirms the value of this guide-line. Stroke 2006;37:577-617.
Randomised trial of cholesterol low-ering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Sur-vival
Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.

3.

The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of
cardiovascu-lar events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of
initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57.

4.

Plehn JF, Davis BR, Sacks FM, et al. Reduction of stroke incidence after myo-cardial infarction with pravastatin: the Cholesterol
and Recurrent Events (CARE) study. Circulation 1999;99:216-23.
Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who
have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid
Lowering Arm (ASCOT-LLA): a mul-ticentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-58.

5.

6.

7.
8.

Colhoun HM, Betteridge DJ, Dur-rington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin
in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): mul-ticentre randomised placebocontrolled trial. Lancet 2004;364:685-96.
Heart Protection Collaborative Study Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with
simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a ran-domised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
Amarenco P, Labreuche J, Lavalle P, Touboul P-J. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis:
systematic review and meta-analysis. Stroke 2004;35: 2902-9.

9.

Goldstein LB, Amarenco P, Bo-gousslavsky J, et al. Statins for secondary stroke prevention in patients without known coronary
heart disease: the jury is still out. Cerebrovasc Dis 2004;18:1-2.
10. Heart Protection Collaborative StudyGroup. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20,536 people with cerebro-vascular disease or other high-risk condi-tions. Lancet 2004;363:757-67.
11. Amarenco P, Bogousslavsky J, Calla-han AS, et al. Design and baseline charac-teristics of the Stroke Prevention

by Ag-gressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) study. Cerebrovasc Dis 2003;16: 389-95. [Erratum,
Cerebrovasc Dis 2004; 17:91-2.]
12. Rankin J. Cerebral vascular accidents in patients over the age of 60. II. Progno-sis. Scott Med J 1957;2:200-15.
13. Expert Panel on Detection, Evalua-tion, and Treatment of High Blood Cho-lesterol in Adults. Executive Summary

of the Third Report of the National Choles-terol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treat-ment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;
285:2486-97.
14. Amarenco P, Lavalle PC, Touboul P-J. Stroke prevention, blood cholesterol, and statins. Lancet Neurol 2004;3:2718.
15. Vickrey BG, Rector TS, Wickstrom SL, et al. Occurrence of secondary ischemic events among persons with atherosclerotic
vascular disease. Stroke 2002;33:901-6.
16. Hardie K, Hankey GJ, Jamrozik K, Broadhurst RJ, Anderson C. Ten-year risk of first recurrent stroke and disability af-ter firstever stroke in the Perth Commu-nity Stroke Study. Stroke 2004;35:731-5.
17. Iso H, Jacobs DR Jr, Wentworth D, Neaton JD, Cohen JD. Serum cholesterol levels and six-year mortality from

stroke in 350,977 men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial. N Engl J Med 1989;320:904-10.
18. Yano K, Reed DM, MacLean CJ. Serum cholesterol and hemorrhagic stroke in the Honolulu Heart Program.
Stroke 1989; 20:1460-5
19. Lee S-H, Bae H-J, Yoon B-W, Kim H, Kim D-E, Roh J-K. Low concentration of serum total cholesterol is
associated with multifocal signal loss lesions on gradient- echo magnetic resonance imaging: analy-sis of risk factors for
multifocal signal loss lesions. Stroke 2002;33:2845-9.
20. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, et al. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of

achieving very low low-density lipoprotein with in-tensive statin therapy: a PROVE IT-TIMI
22 substudy. J Am Coll Cardiol 2005;46: 1411-6. [Erratum, J Am Coll Cardiol 2006; 47:472.]
21. Waters DD, Schwartz GG, Olsson AG, et al. Effects of atorvastatin on stroke in patients with unstable angina or non-Q-wave
myocardial infarction: a Myocar-dial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) substudy. Circulation

22.

2002;106:1690-5.
Waters DD, LaRosa JC, Barter P, et al. Effects of intensive lipid lowering with ator-vastatin on cerebrovascular events in
patients with stable coronary disease: a Treating to New Targets (TNT) substudy. Circula-tion 2005;112:Suppl 1:2020. abstract.