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MANUAL

DE RADIOFARMACIA

J. MALLOL
Especialista en Radiofarmacia
Academia Iberoamericana de Farmacia

MANUAL
DE RADIOFARMACIA

ERRNVPHGLFRVRUJ

J. Mallol, 2008
Reservados todos los derechos.
No est permitida la reproduccin total o parcial de este libro,
ni su tratamiento informtico, ni la transmisin de ninguna
forma o por cualquier medio, ya sea electrnico, mecnico,
por fotocopia, por registro u otros mtodos, sin el permiso
previo y por escrito de los titulares del Copyright.
Ediciones Daz de Santos
E-mail: ediciones@diazdesantos.es
Internet://http:www.diazdesantos.es
ISBN: 978-84-7978-854-4
Depsito legal: M. 5.797-2008
Diseo de cubierta: ngel Calvete
Fotocomposicin e impresin: Fernndez Ciudad
Encuadernacin: Rstica - Hilo
Impreso en Espaa

ndice

Prefacio .................................................................................... XVII


Prlogo ..................................................................................... XXI
1. Generalidades ....................................................................

1.1. Productos radiofarmacuticos y radiofrmacos .........

1.2. Utilizacin clnica de los radiofrmacos ....................


1.2.1. Exploraciones diagnsticas por la imagen ......
1.2.2. Exploraciones diagnsticas sin imagen ...........
1.2.3. Radioterapia metablica ..................................

2
2
3
4

1.3. Caractersticas de los radiofrmacos ............................


1.3.1. Inercia metablica ...........................................
1.3.2. Afinidad por el rgano diana ...........................
1.3.3. Vida media efectiva corta ................................
1.3.4. Disponibilidad .................................................
1.3.5. Emisin radiactiva adecuada ...........................

4
5
5
6
6
7

1.4. Mecanismos de accin de los radiofrmacos .............


1.4.1. Fagocitosis y bloqueo capilar ..........................
1.4.2. Secuestro celular .............................................

8
8
9

VII

VIII

MANUAL DE RADIOFARMACIA

1.4.3.
1.4.4.
1.4.5.
1.4.6.
1.4.7.

Cambio inico .................................................


Simple difusin ...............................................
Integracin bioqumica o farmacolgica .........
Analoga estructural ........................................
Proceso activo .................................................

9
9
10
10
10

1.5. Conservacin y degradacin de radiofrmacos ..........

11

Bibliografa ..........................................................................

12

2. Produccin de radionclidos. Generadores ....................

13

2.1. Introduccin ...............................................................

13

2.2. Produccin de radionclidos en reactor nuclear .........


2.2.1. Activacin neutrnica .....................................
2.2.2. Reaccin de fisin ...........................................

13
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15

2.3. Ciclotrn .....................................................................

15

2.4. Dianas .........................................................................

16

2.5. Fundamentos del generador de radionclidos ............

17

2.6. Generadores de radionclidos ....................................


2.6.1. Generador de 113Sn/113mIn .................................
2.6.2. Generador de 68Ge/68Ga ...................................
2.6.3. Generador de 87Y/87mSr ....................................

18
18
19
19

2.7. Generadores utilizados en radiofarmacia ...................


2.7.1. Generador de 99Mo/99mTc .................................
2.7.2. Generador de 81Rb/81mKr ..................................

20
20
24

2.8. Control de calidad del generador de 99Mo/99mTc ........


2.8.1. Control fsico-qumico ....................................
2.8.2. Aspectos radiolgicos .....................................
2.8.3. Control biolgico .............................................

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29

Bibliografa ..........................................................................

31

3. Sntesis de molculas marcadas .......................................

33

3.1. Trazadores radiactivos de uso in vivo e in vitro .........

33

NDICE

IX

3.2. Tcnicas de marcaje ...................................................


3.2.1. Sntesis in vitro ................................................
3.2.2. Sntesis in vivo .................................................

34
34
35

3.3. Degradacin y conservacin de trazadores ................

35

3.4. Marcaje de molculas con radioyodo ...........................


3.4.1. Istopos de radioyodo utilizados .....................
3.4.2. Reacciones de marcaje con radioyodo ............

37
37
38

3.5. Mtodos de purificacin tras el marcaje .....................

40

3.6. Degradacin y conservacin de trazadores radioyodados ..............................................................................

41

3.7. Marcaje de molculas con tecnecio. Propiedades generales del 99mTc .............................................................
3.7.1. Caractersticas fsicas ......................................
3.7.2. Disponibilidad .................................................
3.7.3. Flexibilidad ......................................................

41
42
42
42

3.8. Preparacin de radiofrmacos tecneciados .................


3.8.1. Indicaciones generales para el marcaje con tecnecio [99mTc] ....................................................
3.8.2. Equipos reactivos ............................................
3.8.3. Pertecneciato [99mTc] de sodio .........................
3.8.4. Incubacin .......................................................
3.8.5. Reaccin de marcaje ........................................
3.8.6. Control de calidad ...........................................
3.8.7. Dispensacin ...................................................

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51

3.9. Marcaje con indio [111In] ............................................

51

Bibliografa ..........................................................................

52

4. Control de calidad de radiofrmacos ..............................

53

4.1. Formas farmacuticas .................................................

53

4.2. Controles fsico-qumicos ..........................................


4.2.1. Estado fsico del radiofrmaco ........................

54
54

MANUAL DE RADIOFARMACIA

4.2.2. Tamao y nmero de partculas ......................


4.2.3. pH ....................................................................
4.2.4. Tonicidad de las preparaciones inyectables ....

54
56
57

4.3. Controles radiolgicos ................................................


4.3.1. Concentracin radiactiva .................................
4.3.2. Pureza radionucledica ....................................
4.3.3. Pureza radioqumica ........................................
4.3.4. Actividad especfica ........................................

57
57
58
59
63

4.4. Controles biologicos ...................................................


4.4.1. Esterilidad ........................................................
4.4.2. Apirogenicidad ................................................
4.4.3. Toxicidad .........................................................
4.4.4. Ensayo de biodistribucin ...............................

64
64
65
66
67

4.5. Controles industriales y hospitalarios ........................

67

4.6. Pureza radioqumica de radiofrmacos tecneciados ...

68

4.7. Reacciones adversas a los radiofrmacos ...................

72

4.8. Interacciones de radiofrmacos con otros medicamentos ...............................................................................

73

4.9. Contraindicaciones y precauciones especiales en el


uso de radiofrmacos ..................................................

75

4.10. Diseo de un nuevo radiofrmaco ..............................


4.10.1. Biodistribucin ..............................................
4.10.2. Mecanismo de accin ....................................
4.10.3. Vida media efectiva .......................................
4.10.4. Toxicidad .......................................................

78
79
79
79
79

Bibliografa ..........................................................................

81

5. Monografas de algunos radiofrmacos .............................

83

5.1. Radiofrmacos yodados .............................................


5.1.1. Yoduro sdico [131I, 125I, 123I] ...........................
5.1.2. Albmina srica yodada (SARI) .....................

84
84
91

NDICE

XI

5.1.3. Orto yodohipurato sdico [123I, 131I] ................ 93


5.1.4. Iobenguano o metayodo bencil guanidin
(MIBG-123I, MIBG-131I) ................................... 96
5.1.5. Noryodocolesterol [131I] ................................... 99
5.1.6. Fibringeno [125I] ............................................. 101
5.2. Radiofrmacos tecneciados ........................................
5.2.1. Pertecneciato (99mTcO4) .................................
5.2.2. Albmina srica humana (HSA-99mTc) ..........
5.2.3. Radiofrmacos particulados de albmina: macroagregados y microesferas de albmina
(MAA-99mTc y MEA-99mTc) ..........................
5.2.4. Succmero de tecnecio (DMSA-99mTc) .......
5.2.5. Radiofrmacos particulados: coloides y microcoloides tecneciados ......................................
5.2.6. Derivados del cido iminodiactico (IDA) ...
5.2.7. Pentetato de tecnecio (DTPA-99mTc) .............
5.2.8. Polioles de tecnecio (Gluconato-99mTc, Gluceptato-99mTc) ................................................
5.2.9. Derivados del cido fosfrico .......................
5.2.10. Otros radiofrmacos tecneciados ...................

103
104
107

108
114
116
121
123
126
127
131

5.3. Radiofrmacos de selenio [75Se] ................................. 142


5.3.1. Selenio [75Se] norcolesterol ............................. 143
5.3.2. cido [75Se] tauroselclico (SeHCAT) ........... 145
5.4. Radiofrmacos de indio [111In] ...................................
5.4.1. Pentetato de indio [111In] ................................
5.4.2. Penteteotrida de indio [111In] (Octreoscan) ...
5.4.3. Cloruro de indio [111In] ....................................
5.4.4. Oxinato de indio (111In-oxina) .........................

146
147
148
150
151

5.5. Otros radiofrmacos de uso diagnstico ....................


5.5.1. Citrato de Galio [67Ga] ....................................
5.5.2. Cloruro de Talio [201Tl] ...................................
5.5.3. Cpsulas de cianocobalamina [58Co/57Co-jugo
gstrico] ...........................................................

152
152
154
156

XII

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Radiofrmacos derivados de cromo [51Cr] ......


Gases radiactivos .............................................
Anticuerpos monoclonales ..............................
Clulas sanguneas marcadas ..........................
Radiofrmacos emisores de positrones ...........

157
159
161
161
165

5.6. Radiofrmacos de uso teraputico ..............................


5.6.1. Fosfato [32P] de sodio ......................................
5.6.2. Radiofrmacos analgsicos .............................
5.6.3. Radiofrmacos de tratamiento articular ..........
5.6.4. Radiofrmacos para inmunorradioterapia .......

169
169
170
173
175

5.5.4.
5.5.5.
5.5.6.
5.5.7.
5.5.8.

Bibliografa .......................................................................... 176


6. Utilizacin clnica de los radiofrmacos .............................. 177
6.1. Exploraciones gammagrficas ....................................
6.1.1. Exploraciones gammagrficas: generalidades .
6.1.2. Instrumentacin en las exploraciones gammagrficas ..........................................................
6.1.3. Exploraciones de hgado y bazo ....................
6.1.4. Exploraciones del sistema urinario ...............
6.1.5. Exploraciones del sistema cardiovascular .....
6.1.6. Exploraciones pulmonares ............................
6.1.7. Exploraciones tiroideas .................................
6.1.8. Exploraciones seas y de mdula sea ..........
6.1.9. Exploraciones de procesos inflamatorios y tumorales ..........................................................
6.1.10. Exploraciones del aparato digestivo ..............
6.1.11. Glndulas adrenales .......................................
6.1.12. Exploraciones cerebrales ...............................
6.1.13. Otras exploraciones .......................................

177
177
178
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195
195
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197
198

6.2. Exploraciones no gammagrficas con radiofrmacos 199


6.2.1. Introduccin .................................................... 199
6.2.2. Captacin y descarga tiroidea ......................... 200

NDICE

6.2.3.
6.2.4.
6.2.5.
6.2.6.
6.2.7.
6.2.8.

XIII

Absorcin de vitamina B12 (Test de Schilling)


Rinorrea y otorrea ............................................
Renograma ......................................................
Hematologa nuclear .......................................
Ferrocintica ....................................................
Absorcin intestinal de calcio .........................

201
202
203
203
206
206

6.3. Radioterapia metablica por radiofrmacos ...............


6.3.1. Generalidades ..................................................
6.3.2. Tratamiento de patologas tiroideas ................
6.3.3. Tratamiento de policitemia vera y leucemia ...
6.3.4. Tratamiento intraarticular e intracavitario .......
6.3.5. Tratamiento paliativo del dolor en metstasis
seas ................................................................
6.3.6. Tratamiento de tumores adrenrgicos .............
6.3.7. Tratamiento del hepatocarcinoma ...................
6.3.8. Inmunorradioterapia ........................................

207
207
209
211
211
212
213
214
214

Bibliografa .......................................................................... 215


7. Tcnicas analticas radioinmunolgicas .............................. 217
7.1. Radioinmunoensayo (RIA): definicin y concepto ..... 217
7.2. Elementos del RIA ......................................................
7.2.1. Antgeno fro ...............................................
7.2.2. Anticuerpo .......................................................
7.2.3. Trazador radiactivo .........................................
7.2.4. Mtodos de separacin ....................................

218
218
219
221
223

7.3. Anlisis inmunorradiomtrico (IRMA) ....................... 225


7.4. Realizacin del radioinmunoensayo ............................ 226
7.5. Contaje de la radiactividad .......................................... 230
7.6. Clculo y representacin del RIA ............................... 231
7.7. Pruebas de validacin del RIA .................................... 232
7.7.1. Paralelismo ...................................................... 232

XIV

MANUAL DE RADIOFARMACIA

7.7.2. Recuperacin ................................................... 234


7.7.3. Correlacin ...................................................... 234
7.8. Parmetros de control de calidad en el RIA ................ 235
Bibliografa .......................................................................... 236
8. Aspectos legales de los radiofrmacos ............................... 237
8.1. Evolucin histrica de los radiofrmacos ................... 237
8.2. Los radiofrmacos como medicamentos ..................... 239
8.3. Registro de medicamentos radiofarmacuticos ........... 241
8.4. Aspectos legales de los medicamentos radiofarmacuticos ............................................................................
8.4.1. Produccin industrial .......................................
8.4.2. Ensayos clnicos ..............................................
8.4.3. Registro sanitario .............................................
8.4.4. Distribucin .....................................................
8.4.5. Farmacopea .....................................................
8.4.6. Farmacovigilancia ...........................................
8.4.7. Radiofarmacia hospitalaria ..............................
8.4.8. Otros aspectos .................................................
8.4.9. Disposiciones sobre sustancias radiactivas .....

243
243
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245
246
247
248
249
250
250

8.5. Normas de buena prctica radiofarmacutica (BPR) a


nivel hospitalario .........................................................
8.5.1. Personal ...........................................................
8.5.2. Locales y equipos ............................................
8.5.3. Preparacin de radiofrmacos .........................
8.5.4. Control de calidad ...........................................
8.5.5. Documentacin ................................................

252
253
254
255
257
258

8.6. Principales normas legales que regulan los medicamentos radiofarmacuticos y las sustancias radiactivas ............................................................................... 259
8.6.1. Directivas y reglamentos comunitarios ........... 260
8.6.2. Leyes generales ............................................... 262

NDICE

XV

8.6.3. Reales decretos ................................................ 262


Bibliografa .......................................................................... 263
9. Apndices ............................................................................ 265
A.1. Definiciones y unidades radiolgicas ......................... 265
A.2. Conversin de unidades de actividad del sistema internacional (SI) al sistema clsico y viceversa ........... 267
A.3. Monografas de la real farmacopea espaola de preparaciones radiofarmacuticas (2002) ............................ 268
A.4. Caractersticas fsicas de los radionclidos empleados
en radiofarmacia ........................................................... 270
A.5. Glosario de trminos farmacuticos y definiciones ... 271
ndice analtico ........................................................................ 275

Prefacio

Mucho ha avanzado la Radiofarmacia desde que en 1989 se


public mi primer libro sobre esta disciplina. En aquel tiempo
su situacin era muy dispar en Europa ya que haba pases en
los que los productos radiofarmacuticos no tenan consideracin de medicamentos, y la formacin en Radiofarmacia como
disciplina era igualmente dispar.
Desde entonces la situacin ha cambiado. Una Directiva comunitaria, la Directiva 89/343/CEE, vino a extender el carcter de
medicamento a los productos radiofarmacuticos en todos los
pases, y en una reunin celebrada en Rotterdam en abril del mismo ao, organizada por el European Committee on Radiopharmaceuticals de la EANM y el Consejo de Europa, se establecieron
los criterios mnimos para la formacin en Radiofarmacia.
En Espaa la Ley 25/1990, del Medicamento, recogi a los radiofrmacos en su articulado reconocindolos como medicamentos, y quedaron desde entonces en el mbito de aplicacin de los
Reales Decretos adoptados en el desarrollo de la citada Ley: laboratorios farmacuticos, distribucin, ensayos clnicos, etc. En
consecuencia, las firmas dedicadas a la distribucin de productos
radiofarmacuticos debieron transformarse en laboratorios farmaXVII

XVIII

MANUAL DE RADIOFARMACIA

cuticos, y los productos debieron solicitar su autorizacin como


medicamentos para poder ser comercializados en Espaa, al igual
que en los dems pases de la Unin Europea.
Por otra parte, la formacin especializada en Radiofarmacia
comenz en 1993 al ofertarse las primeras plazas para esta especializacin, que aunque estaba reconocida desde 1982, no haba
tenido desarrollo oficial. Desde entonces Radiofarmacia se ha
consolidado plenamente, pasando de ser una especializacin de
formacin bsicamente no hospitalaria a ser de formacin bsicamente hospitalaria, al igual que Farmacia Hospitalaria, Anlisis Clnicos, Bioqumica Clnica, y Microbiologa y Parasitologa.
La Radiofarmacia tambin ha penetrado en la docencia universitaria a nivel de Licenciatura, y actualmente son varias las
Facultades de Farmacia que la incluyen especficamente como
asignatura. Situacin similar se da en los pases iberoamericanos, en los que la Radiofarmacia se oferta en numerosas universidades y es una actividad plenamente consolidada.
Actualmente, la reciente Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, ha supuesto el espaldarazo de la Radiofarmacia al establecer
que toda la preparacin extempornea de radiofrmacos, el fraccionamiento de los mismos en dosis unitarias, o la preparacin
no industrial de radiofrmacos PET, solo puede realizarse en
una Unidad de Radiofarmacia autorizada, y bajo la responsabilidad de un facultativo especialista en Radiofarmacia.
Los cambios acaecidos desde 1989 en torno a los radiofrmacos y a la Radiofarmacia no siempre han sido fciles, y se
han encontrado resistencias en numerosas ocasiones. Pero el devenir de la Historia es difcil de soslayar, y la situacin de los
radiofrmacos y de la Radiofarmacia en Espaa tiende a normalizarse con la de los dems pases de nuestro entorno, como
pretenda la Directiva 89/343/CEE antes mencionada.
Este libro va dirigido fundamentalmente a los estudiantes y
a los residentes de Radiofarmacia, e intenta aportar una visin

PREFACIO

XIX

general de la disciplina y de su aplicacin prctica. Por ello no


se incluye una bibliografa detallada, normalmente fuera del alcance de los estudiantes, sino que en cada captulo se incluye
una relacin de lecturas complementarias, normalmente basadas
en libros ms asequibles a travs de las bibliotecas de los centros universitarios y hospitalarios, que orientarn al que desee
profundizar ms en un tema puntual.
Aunque los datos que se citan en el libro, especialmente en
los captulos dedicados a la descripcin monogrfica de los radiofrmacos y a su utilizacin clnica, se basan en las monografas de Farmacopea y en la Ficha Tcnica aprobada de cada
uno de los productos radiofarmacuticos, esta obra solo tiene
carcter docente. El empleo de radiofrmacos tiene que ceirse
a los datos consignados en la monografa vigente de la Farmacopea, y en la Ficha Tcnica autorizada en cada momento.
Quiz sorprenda que las actividades se siguen expresando en
los dos sistemas de unidades, en bequerelios y en curios, al
igual que en las monografas de la USP. Esto se debe a que las
unidades tradicionales, el curio y sus submltiplos, se siguen
utilizando profusamente, aunque las unidades oficiales en la actualidad son el bequerelio y sus mltiplos.
Quiero agradecer a mi compaera Isabel Freile, mdico especialista en Medicina Nuclear, la ayuda prestada en la supervisin la parte clnica de esta obra para dar la informacin necesaria al pblico a quien va dirigida, los estudiantes y
residentes de Radiofarmacia. Igualmente quiero agradecer a
Rafael Quesada y a Adolfo Garca su colaboracin en la preparacin de las ilustraciones.
Si el libro que aparece ahora contribuye de alguna forma a
la expansin de la Radiofarmacia como disciplina sanitaria, y
facilita la formacin de profesionales y especialistas, me podr
dar por satisfecho.
Dr. J. MALLOL

Prlogo

Me parece importante, para resaltar la necesidad de esta


publicacin, iniciar este prlogo con la cita de Brbara Tuchman: Sin libros, la historia calla, la literatura enmudece, la
ciencia se paraliza,. Gracias a este libro seguro que se va a
evitar que la ciencia de la Radiofarmacia se paralice en los
pases de habla hispana. Sin ningn gnero de dudas, era necesario actualizar los conocimientos existentes sobre Radiofarmacia, debido no slo al extraordinario avance en esta ciencia,
sino tambin por la necesidad de textos para la formacin de especialistas.
Se ha escrito mucho sobre Radiofarmacia y su importancia,
desde que se cre dicha especialidad en nuestro pas, pero hemos encontrado un dficit de textos en espaol sobre esta materia. En consecuencia, era necesario tener una obra de categora en nuestro idioma.
Este libro constituye una actualizada recopilacin tanto de
los radiofrmacos actualmente conocidos como de su aplicacin
clnica.
Me parece muy adecuada la sistematizacin de la obra. Se
inicia con un primer captulo relativo a consideraciones geneXXI

XXII

MANUAL DE RADIOFARMACIA

rales sobre productos radiofarmacuticos y radiofrmacos; contina con su utilizacin clnica tanto en exploraciones diagnsticas por imagen, como en las exploraciones diagnsticas sin
imagen y en radioterapia metablica. Se consideran las propiedades y caractersticas de los radiofrmacos, el mecanismo
de accin de los mismos as como su conservacin y degradacin. Segn mi modesto entender uno de los captulos ms interesantes se corresponde con las monografas relativas a los
principales radiofrmacos conocidos. Muy interesante tambin,
la utilizacin clnica de los radiofrmacos, las tcnicas analticas
y los aspectos legales, de enorme actualidad, pues en numerosas
ocasiones se nos escapan estos datos, con la necesidad de que
existan este tipo de manuales a los que podamos acudir. Parece
oportuno la existencia de un captulo sobre tcnicas analticas
radioinmunolgicas, aun cuando, segn mi entender, estas tcnicas han perdido importancia al existir metodologa igualmente
especfica, pero de menor riesgo y a coste inferior. Finaliza
con un complemento de apndices enormemente tiles.
Para poder llegar a adquirir iniciativa cientfica es necesario
poseer una adecuada formacin de base; aspectos y objetivos
sobradamente conseguidos en este libro. Es importante resaltar
la actualizacin existente sobre estas materias, valor aadido
para este libro, y que no solo es til para el estudiante sino
para el especialista en Radiofarmacia. En este sentido, sirve
como manual que recoge la informacin existente hasta el momento. Es posible que hubiera sido mejor una aportacin de
contenido en bibliografa ms especfica y extensa, por citar un
ejemplo, en los ensayos de apirogenicidad, donde se recomienda la tcnica del LAL, remitindonos a la Farmacopea Europea.
Esto no implica que estas referencias bibliogrficas deban de
ser exhaustivas, pues sabemos la dificultad para lograrlo.
Cuando un autor se embarca en la noble misin de escribir
un libro, la primera pregunta que se le ocurre es conocer cual es
la contribucin, qu se pretende conseguir con ese manual y su
aportacin, en este caso dentro del campo sanitario, para a con-

PRLOGO

XXIII

tinuacin analizar si se consiguen los objetivos previstos. A


mi entender, estos se consiguen plenamente; de cualquier forma
existen especialistas en esta materia, quienes a la larga dictaminarn sobre el valor y utilidad de esta obra.
Unas breves palabras para agradecer a nuestro acadmico
Jess Mallol el enorme esfuerzo realizado por contribuir a que
los que nos expresamos en espaol podamos disponer de tan
magnfica publicacin, al tiempo que comentarle que debe sentirse feliz, pues el manual contribuye de forma precisa al conocimiento de la Radiofarmacia como disciplina sanitaria y estoy
seguro de que va a contribuir de forma eficaz en la formacin
de los futuros profesionales y especialistas de tan importante
materia.
Profesor A. RAMOS CORMENZANA
Presidente de la Academia Iberoamericana de Farmacia

1
Generalidades

1.1. PRODUCTOS RADIOFARMACUTICOS


Y RADIOFRMACOS
La utilizacin de istopos radiactivos aprovechando sus especiales caractersticas ha permitido avances espectaculares en
muy diversos campos de la actividad humana, desde la obtencin de energa hasta el control de soldaduras y la conservacin
de alimentos. Tambin se han aplicado con fines sanitarios,
posibilitando determinaciones analticas, exploraciones diagnsticas y tratamientos teraputicos muy difciles, si no imposibles, de realizar por otros mtodos.
Una de las formas de utilizacin de compuestos radiactivos
con fines clnicos son los trazadores radiactivos in vivo, y as se
emplean en Medicina Nuclear. Estos trazadores son los medicamentos radiactivos o radiofrmacos.
Un radiofrmaco, como tal, es un medicamento que cuando
est listo para su uso, con fines diagnsticos o teraputicos, contiene uno o ms radionclidos.
Como se ver ms adelante, gran parte de los radiofrmacos
que se emplean actualmente son preparados en el momento de
1

MANUAL DE RADIOFARMACIA

su uso, debido a las caractersticas del radionclido que se utiliza


normalmente en los radiofrmacos de uso diagnstico. Los productos a partir de los que se preparan este tipo de radiofrmacos,
denominados globalmente como productos radiofarmacuticos,
tienen la misma consideracin de medicamentos: estos productos
radiofarmacuticos comprenden los radiofrmacos propiamente
dichos (medicamentos radiactivos listos para su uso), los generadores (dispositivos de los que se puede obtener un radionclido de
vida corta a partir de otro radionclido de viada ms larga), los
equipos reactivos (preparados no radiactivos que se utilizarn para
la preparacin extempornea de un radiofrmaco una vez marcados con el radionclido), y a los radionclidos precursores (radionclidos con los que se marcarn los radiofrmacos de forma extempornea).
Actualmente todos estos productos tienen en los pases europeos la consideracin de medicamentos, y los preparados industrialmente deben estar autorizados como especialidades farmacuticas.

1.2. UTILIZACIN CLNICA DE LOS


RADIOFRMACOS
Los trazadores radiactivos de uso in vivo, es decir, los radiofrmacos, se van a utilizar normalmente en Medicina Nuclear con tres fines diferentes:
1.2.1. Exploraciones diagnsticas por la imagen
Son las exploraciones gammagrficas. En ellas se aprovecha
la afinidad del radiofrmaco empleado por un determinado rgano, el rgano diana, donde tiende a acumularse el trazador.
De esta forma se puede captar la radiacin emitida por el radiofrmaco acumulado en el rgano diana desde el exterior del

GENERALIDADES

Figura 1.1. Esquema de una exploracin gammagrfica. El radiofrmaco


administrado se fija en el rgano diana, donde se acumula en funcin de la
actividad del rgano. La radiacin emitida por el radiofrmaco puede captarse desde el exterior y transformarse en imgenes en las que las zonas hiperactivas del rgano explorado aparecen como manchas calientes, y las
zonas hipoactivas como manchas fras.
(Tomado de J. Mallol, Radiofarmacia, Ed. McGraw-Hill/Interamericana,
1989.)

cuerpo y, con la instrumentacin adecuada, se transforma en


imgenes de las que se obtiene informacin morfolgica y funcional. Las exploraciones diagnsticas por la imagen, las exploraciones gammagrficas, son las ms corrientes y caractersticas en Medicina Nuclear, de tal forma que suponen ms del
90% de las exploraciones realizadas.
1.2.2. Exploraciones diagnsticas sin imagen
Tambin se denominan tests diagnsticos in vivo. En ellas se
aprovecha el comportamiento del radiofrmaco en un determinado compartimento biolgico para poder detectarlo por la
radiacin que emite y cuantificarlo, obteniendo as informacin diagnstica sobre el rgano o la funcin estudiada, pero sin
obtener imgenes. Ejemplos de este tipo de exploraciones son la
captacin tiroidea de radioyodo, la absorcin de vitamina B12
marcada con istopos radiactivos de cobalto, la determinacin
de volumen sanguneo o plasmtico, etc.

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1.2.3. Radioterapia metablica


En determinados casos se aprovecha la afinidad del radiofrmaco por un determinado rgano para transportar hasta ese
rgano diana la suficiente radiactividad como para dar dosis teraputicas de radiacin, procurando que esta sea reducida en
otros rganos. Un tratamiento muy conocido es el de algunas
patologas del tiroides con yoduro [131I].

1.3. CARACTERSTICAS DE LOS


RADIOFRMACOS
Una de las formas de utilizacin clnica de los medicamentos radiactivos es como trazadores in vivo. Estos trazadores,
como se ha indicado anteriormente, son los radiofrmacos. Los
radiofrmacos son los trazadores radiactivos, de uso interno,
que se emplearn en Medicina Nuclear en exploraciones diagnsticas y en radioterapia metablica.
Desde el punto de vista estructural los radiofrmacos son compuestos que poseen en su constitucin algn componente radiactivo. No obstante la estructura qumica puede ser muy diversa, ya
que hay radiofrmacos que son tomos radiactivos simples (gases
nobles radiactivos), molculas inorgnicas (cloruro de 201Tl, citrato
de 67Ga) y molculas ms complejas (complexonas, derivados de
albmina, anticuerpos monoclonales especficos) marcadas con
diversos radionclidos (111In, 131I, 99mTc), e incluso clulas sanguneas (eritrocitos, plaquetas) marcadas con radionclidos.
Los radiofrmacos, o medicamentos radiactivos, se van a
emplear siempre en el interior, por lo que su utilizacin solo
puede justificarse por la obtencin de un beneficio neto que
compense el riesgo que pueda entraar el empleo del trazador
radiactivo por pequeo que este sea. Es decir, que de manera similar a lo que sucede con los medicamentos convencionales, se
necesita un adecuado balance riesgo/beneficio.

GENERALIDADES

Para que el balance riesgo/beneficio est decantado en el


sentido de la obtencin neta de un beneficio es necesario
que el radiofrmaco rena una serie de caractersticas que hagan su empleo seguro y eficaz. Estas caractersticas son:
1.3.1. Inercia metablica
Un frmaco convencional suele tener una accin farmacolgica per se, mientras que en los radiofrmacos lo que se persigue es que la molcula sea inerte, sin que se ejerza ninguna
accin farmacolgica ni se integre en ninguna ruta metablica,
sino que tras una fijacin temporal en el rgano diana se elimine lo mas rpidamente posible. Adems, normalmente se administra a concentraciones extremadamente bajas, del orden
de 1010 M, mucho ms bajas que las concentraciones que podran ejercer alguna accin farmacolgica.
1.3.2. Afinidad por el rgano diana
Los radiofrmacos empleados tienen una afinidad por un
determinado rgano diana, que puede ser un determinado tejido (tejido heptico, hueso), un rgano (corazn, hgado), o
una funcin celular concreta (captacin de yodo por el tiroides, por ejemplo), de forma que tienden a acumularse en su
rgano diana permitiendo la exploracin o el tratamiento que
se persigue.
La afinidad del radiofrmaco por su rgano diana debe ser
lo ms alta posible, tanto en exploraciones diagnsticas como
en aplicaciones teraputicas; esto se traducir en una mejor definicin de la exploracin o del tratamiento, por lo que disminuye el fondo y la irradiacin de otros tejidos.

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1.3.3. Vida media efectiva corta


La vida media efectiva (TE /2) es la resultante de la vida
media fsica del radionclido del radiofrmaco (TF /2 o periodo de semidesintegracin) y de la vida media biolgica
del preparado (TB /2 o tiempo en el que se elimina la mitad del
compuesto administrado). La vida media efectiva resultante es
inferior a la vida media fsica y a la vida media biolgica. As,
para evitar una irradiacin alta del paciente durante una
exploracin diagnstica, se procurar que el radionclido tenga un periodo de semidesintegracin corto y que el compuesto se elimine pronto.
La vida media efectiva, numricamente, es el cociente entre
el producto de la vida media fsica por la biolgica y su suma:
TB/2 TF/2
TE /2  

TB/2  TF/2
1.3.4. Disponibilidad
Para que el radiofrmaco tenga una vida media efectiva
corta uno de los requisitos es que el radionclido sea de periodo
de semidesintegracin corto, lo que impone que ese radionclido sea fcilmente asequible para poder ser utilizado, ya que si
el semiperiodo es demasiado corto solo se podr utilizar inmediatamente tras su produccin y en las proximidades del centro
productor, lo que supone una clara limitacin a su empleo.
El radiofrmaco tambin debe ser asequible desde el punto
de vista econmico para que la utilizacin de estos medicamentos sea rentable frente a otras posibilidades diagnsticas o
teraputicas.

GENERALIDADES

1.3.5. Emisin radiactiva adecuada


Los radionclidos pueden emitir radiacin de tres tipos fundamentales: emisin de partculas , que son ncleos de helio;
partculas , con carga y masa como la del electrn, o radiacin
, que es radiacin electromagntica.
Los radionclidos emisores de partculas  no se emplean
nunca para marcar radiofrmacos por el alto poder ionizante de
estas partculas y por ser muy poco penetrantes, aunque se investiga la posibilidad de emplearlos en un futuro como radiofrmacos de aplicacin teraputica. Los emisores  tampoco se
utilizan normalmente en radiofrmacos de aplicacin diagnstica por ser tambin muy ionizantes, aunque se emplean en radiofrmacos de utilizacin teraputica, y en exploraciones diagnsticas se emplean algunos emisores de positrones (+) de
semiperiodo muy corto.
Los radionclidos que se prefieren en exploraciones diagnsticas son los emisores de radiacin  por ser esta una radiacin electromagntica sin masa, muy penetrante y poco ionizante, es decir, poco agresiva.
El radionclido que se emplee para marcar los radiofrmacos destinados a realizar exploraciones gammagrficas deben
tener una energa de emisin lo suficientemente energtica
como para que la atenuacin del cuerpo del propio paciente no
impida captar la radiacin desde el exterior del cuerpo con el
detector, pero tampoco puede ser tan energtica que la radiacin
emitida atraviese el cristal del detector sin interaccionar con l,
o haciendo que el colimador pierda eficiencia y que resulte peligroso de manipular. Un rango energtico adecuado sera el
que oscila entre 100 y 300 KeV aproximadamente: menos de
100 KeV supone una gran atenuacin por los tejidos del propio
paciente, y con ms de 300 KeV de energa de emisin se obtienen exploraciones de baja calidad por la prdida de eficiencia
del detector y por la menor efectividad del colimador, adems
de ser ms difcil de blindar.

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Por lo tanto, el radiofrmaco ideal de uso diagnstico ser el


que no tenga ninguna accin farmacolgica, con una gran afinidad por el rgano diana, con una vida media efectiva corta,
fcilmente asequible, y marcado con un radionclido emisor de
radiacin  con un fotopico entre 100 y 300 KeV. En la medida
en que un radiofrmaco se aproxime a estas caractersticas se
aproximar al radiofrmaco ideal.
Las caractersticas de los radiofrmacos empleados en radioterapia son diferentes a las de los utilizados en exploraciones
diagnsticas, ya que con ellos se persigue el lograr dosis locales
de irradiacin elevadas.

1.4. MECANISMOS DE ACCIN DE LOS


RADIOFRMACOS
Como se ha indicado anteriormente los radiofrmacos tienden a acumularse en su rgano diana debido a la afinidad que
tienen por un determinado rgano, un tipo de tejido, o una
funcin celular concreta. Esta fijacin en el rgano diana se
realiza por diversos mecanismos de accin, entre los que destacan:
1.4.1. Fagocitosis y bloqueo capilar
La fagocitosis y el bloqueo capilar son los mecanismos por
los que actan los radiofrmacos particulados. Son mecanismos
de accin muy particulares de los radiofrmacos.
Si las partculas son muy gruesas, entre 10 y 90 m de dimetro, y se administran por va endovenosa, producen un bloqueo de los vasos capilares; as actan los macroagregados de
albmina (macrosalb o MAA) y las microesferas de albmina
(MEA), radiofrmacos tecneciados que se emplean en las exploraciones de perfusin pulmonar.

GENERALIDADES

Si las partculas son ms pequeas, inferiores a 1 m de


dimetro, forman una suspensin coloidal, y al ser inyectadas
son captadas por clulas del sistema retculo endotelial mediante un proceso de fagocitosis. Es el mecanismo de accin
de las suspensiones coloidales de fitato, milimicroesferas de
albmina, sulfuro coloidal, etc., en las exploraciones hepatoesplnicas.
1.4.2. Secuestro celular
El bazo (en ingls spleen) es capaz de retirar del torrente circulatorio a los eritrocitos una vez que han envejecido y pierden
su elasticidad. Este mismo efecto de envejecimiento se logra
mediante la desnaturalizacin, por lo que los eritrocitos marcados con 99mTc y desnaturalizados por calor sern un buen radiofrmaco para realizar exploraciones esplnicas.
1.4.3. Cambio inico
Sobre la superficie mineral y porosa de los huesos se fijan
los derivados fosfatados (pirofosfato, fosfonatos) por atracciones electrostticas entre el radiofrmaco y los cristales de hidroxiapatita del hueso, realizando un proceso de cambio inico.
Es el mecanismo de accin de estos radiofrmacos empleados
en exploraciones seas, derivados de difosfonatos marcados
con 99mTc.
1.4.4. Simple difusin
El radiofrmaco difunde de forma pasiva en un determinado
compartimento biolgico hasta alcanzar una concentracin uniforme en todo el espacio. Por este mecanismo la albmina srica nativa marcada con diversos radionclidos (99mTc, 131I), y

10

MANUAL DE RADIOFARMACIA

los eritrocitos marcados, difunden en el volumen sanguneo y se


mantienen en el torrente circulatorio sin sufrir extravasacin,
permitiendo la exploracin gammagrfica del sistema cardiocirculatorio.
1.4.5. Integracin bioqumica o farmacolgica
En ocasiones el radiofrmaco se integra en una ruta metablica especfica del rgano diana. Es la forma de actuar del
131
I-noryodocolesterol en la exploracin de las glndulas adrenales, o la de los derivados del iobenguano (MIBG) en las exploraciones y tratamientos de feocromocitomas.
1.4.6. Analoga estructural
En este caso el radiofrmaco acta por poseer una estructura molecular y un comportamiento similar a la de un compuesto biolgico, y acta imitando el comportamiento de ese
compuesto al que se asemeja. As, el cloruro de 201Tl acta de
forma similar al in K+ en la bomba de Na/K muscular; tambin el pertecneciato es captado por el tiroides por tener una
estructura, tamao y relacin carga/masa semejante al in yoduro.
1.4.7. Proceso activo
El radiofrmaco se une al rgano diana por sitios especficos
de forma activa. Por este mecanismo actan los trazadores que
se unen a receptores especficos, como las hormonas o los neurotransmisores marcados, y los anticuerpos monoclonales marcados, que se unen a su antgeno especfico.

GENERALIDADES

11

1.5. CONSERVACIN Y DEGRADACIN


DE RADIOFRMACOS
Los radiofrmacos, al igual que cualquier compuesto no radiactivo, pueden verse alterados por diversos factores por medio
de reacciones qumicas, tales como hidrlisis, oxidaciones, etc.
Pero por la misma naturaleza radiactiva del radiofrmaco, adems de las reacciones normales de degradacin, actan mecanismos de radiolisis y de desintegracin.
La radiacin emitida por un radionclido, al interaccionar
con las molculas del medio, es capaz de romperlas, induciendo
reacciones de oxidacin-reduccin. La interaccin de la radiacin sobre el medio, especialmente sobre las molculas de solvente, puede dividirse en tres fases:
1. Fase fsica. Absorcin de la radiacin con ionizacin y
excitacin de molculas. En esta fase las molculas de
agua resultan ionizadas.
H2O e  H2O
2. Fase fsico-qumica. Reaccionan los productos del agua
originando radicales libres muy oxidantes.
H2O H  OH.
2 OH. H2O2
e  H2O H2O H.  OH
3. Fase qumica. Los radicales libres formados actan sobre
otras molculas induciendo reacciones redox.
Adems de este mecanismo de degradacin debido al efecto de la radiolisis, los radiofrmacos tambin pierden su eficacia
por decaer la radiactividad del radionclido que los marca en
funcin de su periodo de semidesintegracin. As, al perder el
carcter radiactivo, un radiofrmaco deja de serlo aunque en

12

MANUAL DE RADIOFARMACIA

ocasiones mantenga la misma estructura molecular, pero ya no


radiactiva.
Para aumentar la estabilidad de las preparaciones radiofarmacuticas se pueden aadir algunos agentes conservantes,
como aditivos. Es frecuente la adicin de agentes antioxidantes,
bacteriostticos, agentes tensoactivos, etc. Sin embargo, no se
puede retrasar la degradacin del radiofrmaco debida a la desintegracin del radionclido.
BIBLIOGRAFA
1. Saha, GB: Fundamentals of nuclear pharmacy, 5.a ed. New York,
Springer-Verlag, 2004.
2. Hladik, WB; Saha, GB, y Study, KT: Essentials of nuclear medicine science. Baltimore, Williams & Wilkins, 1987.
3. Welch, MJ, y Redvanly, CS: Handbook of radiopharmaceuticals,
Dordrecht, John Wiley & Sons, 1987.

2
Produccin de radionclidos.
Generadores

2.1. INTRODUCCIN
La radiactividad fue descubierta en 1896 por Becquerel en
minerales de origen natural, y en 1934 I. Curie y F. Joliot descubrieron la produccin de radiactividad artificial. Actualmente la obtencin de radionclidos de forma industrial se ha
generalizado; se realiza en los reactores nucleares, o bien bombardeando ncleos atmicos con partculas aceleradas en un
ciclotrn o en un acelerador lineal.
Los radionclidos que se emplean en la preparacin de los
trazadores radiactivos de uso clnico, tanto in vivo como in vitro, son de produccin artificial.

2.2. PRODUCCIN DE RADIONCLIDOS


EN REACTOR NUCLEAR
En un reactor nuclear se inserta el combustible de material
fisionable (235U,239Pu) en forma de barras en un bloque, intercalando otras barras de un material apropiado (moderador) para
13

14

MANUAL DE RADIOFARMACIA

regular el funcionamiento del reactor. En la fisin se rompe un


ncleo muy pesado en otros ncleos ms pequeos con liberacin de neutrones y desprendimiento de energa en forma de calor, que es la que se aprovecha para la obtencin de energa
elctrica.
Los neutrones liberados durante el proceso de fisin pueden inducir la escisin de nuevos ncleos atmicos al interaccionar con ellos, pudiendo llegarse a la reaccin en cadena,
base de la bomba atmica. Para evitar esta posibilidad se
absorbe el exceso de neutrones liberados en las barras de
control del moderador.
Los neutrones que se van a aprovechar para hacerlos interaccionar con los ncleos de los tomos de la diana y obtener
radionclidos artificiales son neutrones de baja energa. Los
neutrones liberados en la fisin son de alta energa (neutrones
rpidos), y se transforman en neutrones poco energticos (neutrones trmicos) atenundolos por medio de agua pesada, berilio, grafito, etc., que se sitan entre las barras de combustible y
actan como moderadores.
Hay dos reacciones fundamentales en la obtencin industrial
de radionclidos artificiales: la reaccin de fisin y la activacin neutrnica.

2.2.1. Activacin neutrnica


La activacin neutrnica, llamada tambin captura de neutrones, consiste en que los ncleos atmicos del nclido diana
captan un neutrn trmico y emiten un fotn  para originar un
istopo del nclido original. La actividad especfica del istopo
que se obtiene no es muy elevada por obtenerse simultneamente otros istopos del mismo elemento.
51

Por captura de neutrones se obtienen 98Mo 99Mo, 50Cr


Cr, etc.

PRODUCCIN DE RADIONCLIDOS. GENERADORES

15

2.2.2. Reaccin de fisin


Consiste en bombardear un ncleo pesado fisionable para
romperlo en dos ncleos ms pequeos con liberacin de energa y de neutrones. La fisin nuclear puede producirse en un
reactor nuclear, aprovechando los neutrones liberados por el
combustible, o en un acelerador de partculas, como el ciclotrn, bombardeando la diana con partculas aceleradas dotadas
de alta energa.
Los radionclidos obtenidos por fisin suelen ser de alta
actividad especfica. Por fisin se obtienen 131I, 99Mo, 133Xe,
137
Cs, etc. Tras la reaccin es necesario purificar los diferentes
radionclidos obtenidos, separndolos por medios fsico-qumicos.

2.3. CICLOTRN
Una partcula con carga elctrica sometida a un campo elctrico tiende a moverse en l en base a su polaridad, y la velocidad de la partcula depende, entre otros factores, de la diferencia de potencial del campo elctrico.
El ciclotrn, bsicamente, es un aparato en el que las partculas
cargadas son aceleradas en el vaco por la accin de un campo
electromagntico siguiendo una trayectoria circular. En cada giro
las partculas aceleradas van ganando energa, hasta que adquieren
la suficiente para ser lanzadas en forma de haz sobre una diana
apropiada. En el ciclotrn se pueden acelerar partculas como protones, deuterones, partculas alfa, etc.
Tras el bombardeo de la diana con partculas aceleradas es
necesario separar los diferentes nclidos formados y purificarlos por mtodos fsico-qumicos.
En el ciclotrn se obtienen diversos radionclidos de inters
en Radiofarmacia, tales como 67Ga, 201Tl, 111In, 123I, etc., par-

16

MANUAL DE RADIOFARMACIA

tiendo de diferentes dianas que se bombardean con distintas


partculas de energa adecuada.
Actualmente hay una serie de radionclidos de gran inters
por ser istopos de vida ultracorta de elementos bsicos para las
molculas orgnicas: 18F, 11C, 13N, 15O. Estos radionclidos son
emisores de positrones, por lo que para realizar estudios diagnsticos in vivo con radiofrmacos marcados con estos radionclidos ser necesario disponer de una cmara de positrones.
El empleo de estos radionclidos tiene la ventaja de que con
ellos se pueden marcar molculas biolgicas sin alterar su comportamiento por no modificar su estructura.
El periodo de semidesintegracin de estos emisores de positrones es muy corto, de minutos, por lo que la vida media
efectiva de los radiofrmacos marcados con ellos ser muy limitada y las dosis de radiacin de las exploraciones sern tambin relativamente pequeas. Sin embargo, esta caracterstica
condiciona la escasa difusin que tienen los radionclidos de
vida ultracorta porque se necesita una gran coordinacin y proximidad fsica entre el ciclotrn que los produce y la unidad de
Medicina Nuclear que los utiliza. Para paliar este inconveniente se han diseado pequeos ciclotrones de uso hospitalario
que permiten la obtencin de los radionclidos de vida ultracorta en el mismo centro que los aplicar o en sus inmediaciones, pero esto supone un elevado coste econmico.
2.4. DIANAS
La diana o target es el material que se va a irradiar, tanto
en el ciclotrn como en el reactor nuclear, para modificar
sus ncleos atmicos y obtener los radionclidos que se precisan.
Durante la irradiacin, la diana puede alcanzar temperaturas
de hasta 1.000 grados, que pueden alterarla profundamente.
Por ello las dianas se construyen en forma de lminas muy del-

PRODUCCIN DE RADIONCLIDOS. GENERADORES

17

gadas que permiten la dispersin del calor, adems de ser refrigeradas convenientemente durante la irradiacin, aunque tambin hay dianas en forma lquida y gaseosa.
Las dianas son, por tanto, lminas muy delgadas del elemento elegido para irradiar, en la forma qumica adecuada. El
elemento a irradiar debe ser monoisotpico, o al menos estar
enriquecido en el istopo inicial para evitar reacciones secundarias que originaran radionclidos contaminantes.
Tras la irradiacin, la diana se disuelve en un medio apropiado, cido o alcalino, para iniciar la separacin de los diferentes
nclidos que se hayan podido formar, recurriendo para ello a
mtodos fsico-qumicos tales como precipitacin, filtracin por
gel o resina de cambio inico, cromatografa, destilacin, extraccin por disolventes, etc.

2.5. FUNDAMENTOS DEL GENERADOR


DE RADIONCLIDOS
En los ltimos aos ha aumentado considerablemente el
empleo de radiofrmacos marcados con radionclidos de
vida muy corta por poder emplearse en exploraciones in vivo
con una exposicin a la radiacin muy baja por parte del paciente. Debido a su corto periodo de semidesintegracin estos
radionclidos no podran utilizarse en centros muy alejados
del laboratorio productor, por lo que deben ser obtenidos en
el mismo centro usuario o en sus proximidades. Esto puede
realizarse mediante el empleo de un ciclotrn hospitalario, como ya se ha indicado, y con la utilizacin de generadores.
El generador es un dispositivo que contiene un radionclido
que en su desintegracin origina el radionclido de semiperiodo corto que se quiere utilizar. Al radionclido inicial se le denomina padre, y el que se origina es el hijo.

18

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Para que una pareja de radionclidos padre/hijo puedan utilizarse en la preparacin de un generador, ese par de radionclidos debe reunir una serie de requisitos:
1. Los dos radionclidos deben tener un periodo de semidesintegracin muy distinto entre s. El radionclido hijo
se va a utilizar por su semiperiodo corto, pero el padre
conviene que tenga un semiperiodo largo que permita la
utilizacin del generador durante el tiempo suficiente.
En el generador se establece un equilibrio transitorio entre el radionclido padre, el radionclido hijo, y el producto de la desintegracin del hijo.
2. La forma qumica de los radionclidos padre e hijo en el
generador debe tener unas caractersticas fsico-qumicas
muy distintas entre s que permitan separar de una manera eficaz el radionclido hijo generado, dejando al radionclido padre en el generador para que contine generando radionclido hijo.
2.6. GENERADORES DE RADIONCLIDOS
La industria radiofarmacutica ha podido desarrollar algunos generadores para la obtencin de diversos radionclidos de
periodo de semidesintegracin corto adems de los de tecnecio [99mTc] y kripton [81mKr] que se describirn con detalle a
continuacin, que podran ser de inters en la preparacin de
radiofrmacos, aunque actualmente no se encuentran autorizados como medicamentos.
Los principales generadores de este tipo son:
2.6.1. Generador de 113Sn/113mIn
El 113Sn tiene un periodo de semidesintegracin de 117 das
y decae por captura electrnica; el 113mIn tiene un semiperiodo

PRODUCCIN DE RADIONCLIDOS. GENERADORES

19

de 100 minutos y decae por transicin isomrica con una emisin de 393 KeV.
El radionclido padre va adsorbido como ion estnnico sobre una columna de xido de zirconio. El radionclido hijo se
eluye con una solucin de HCl 0,05 N.
2.6.2. Generador de 68Ge/68Ga
El radionclido padre, el 68Ge, tiene un semiperiodo de 280
das, mientras que el del hijo es de 68 minutos y decae por
emisin de positrones.
El radionclido padre va sobre una columna de almina y se
eluye con una solucin de EDTA para separar al 68Ga generado.
El EDTA-68Ga podra emplearse en deteccin de tumores cerebrales utilizando una cmara de positrones.
2.6.3. Generador de 87Y/87mSr
El 87Y tiene un semiperiodo de 80 horas, mientras que el del
87m
Sr es de 2,8 horas. La columna del generador es de resina de
cambio inico, y sobre ella se adsorbe el radionclido padre
como cloruro de itrio. El 87mSr se eluye con una solucin de bicarbonato, neutralizando posteriormente el eluido y eliminando
el exceso de bicarbonato por calentamiento.
El 87mSr decae por transicin isomrica, con un fotopico de
388 KeV, y podra ser empleado para realizar exploraciones
seas.
Otros generadores de cierto inters son los de
195m
Au, 191Os/191mIr, etc.

195m

Hg/

20

MANUAL DE RADIOFARMACIA

2.7. GENERADORES UTILIZADOS EN


RADIOFARMACIA
De todos los generadores posibles de desarrollar y que pueden tener inters por su aplicacin a Radiofarmacia, de los que
algunos han estado previamente comercializados, actualmente
solo hay dos que estn autorizados y comercializados en los
pases europeos: el generador de tecnecio [99mTc] y el de kripton
[81mKr].
2.7.1. Generador de 99Mo/99mTc
El generador de 99Mo/99mTc es, con gran diferencia, el ms
utilizado de todos los generadores, de forma que el 99mTc es el
radionclido que se emplea en ms del 90% de los radiofrmacos. El 99Mo, radionclido padre, tiene un semiperiodo de 66
horas, y decae por captura de electrones transformndose un
13% en 99Tc, y el 87% restante se transforma en 99mTc como
paso intermedio, que es el radionclido hijo.
El 99mTc tiene un periodo de semidesintegracin de 6 horas,
y decae a 99Tc por transicin isomrica, emitiendo un nico
fotn  de 140 KeV.
El 99Mo se puede obtener por fisin, en un reactor nuclear, o
por bombardeo de 98Mo con neutrones; en su desintegracin el
99
Mo emite partculas  y fotones  de 181, 740 y 778 KeV.
Los primeros generadores de 99Mo/99mTc que se utilizaron eran
de fase lquida, en los que el 99Mo se encontraba en solucin en
OHNa al 20%, extrayndose el 99mTc generado con metiletil-cetona (MEK). La fase orgnica con el radionclido hijo se
evapora y se redisuelve el residuo con suero salino isotnico.
Tambin han existido generadores secos de 99Mo/99mTc en
los que la separacin del 99mTc generado se realizaba por sublimacin a 300 C en corriente de oxgeno.

PRODUCCIN DE RADIONCLIDOS. GENERADORES

21

B
A y B: viales
C: columna
F: filtro
Pb: plomo
99

MoO42 _____ ()Al2O3()


(1 n 1 p + )

Na Cl
99m

Tc4 _____ ()Al2O3()

Figura 2.1. Representacin esquemtica del generador de 99Mo/99mTc. La


elucin se realiza insertando un vial de suero salino isotnico (A) que es aspirado y obligado a pasar a travs de la columna por un vial de vaco (B). El
suero salino desplaza al pertecneciato generado por el molibdato adsorbido
sobre la almina de la columna (C); el filtro F retiene la almina en la columna; la carcasa de plomo sirve para blindar la radiacin emitida por el molibdeno. Las medidas de la figura no guardan proporcin.
El ion molibdato est retenido sobre la almina por fuerzas electrostticas
debidas a dos cargas negativas. La elucin es posible porque en la desintegracin del ncleo de molibdeno un neutrn se transforma en radiacin  y
un protn (p) que compensa una de las dos cargas negativas del molibdato,
de forma que el in pertecneciato solo es retenido por una carga negativa, y
es fcilmente desplazado de la almina por el ion cloruro.

Los generadores comerciales actuales ms comunes son de


columna slida. En estos generadores el 99Mo, en forma de
molibdato de sodio, va adsorbido sobre una columna de almina a pH ligeramente cido y genera al 99mTc como pertecneciato [99mTcO4].
La separacin del 99mTc como pertecneciato [99mTcO4] se
consigue haciendo pasar una corriente de suero salino fisiol-

22

MANUAL DE RADIOFARMACIA

gico a travs de la columna. Los iones cloruro (Cl) desplazan


a los iones pertecneciato mediante un proceso de cambio inico
por tener mayor relacin carga/masa, mientras que no desplazan
al molibdato [99MoO42] que queda retenido sobre la almina
por dos cargas negativas.
La prdida de una carga negativa al pasar de molibdato
[ MoO42] a pertecneciato [99mTcO4], que es lo que permite la
separacin del pertecneciato por cambio inico, se debe a que
un neutrn del ncleo se transforma en un protn y se emite una
partcula  al desintegrarse el 99Mo, y ese protn generado es
el que compensa una de las cargas negativas del molibdato
[99MoO42].
99

En el eluido final solo debe obtenerse una solucin de perteneciado de sodio [99mTcO4Na], estril, apirgena e isotnica, lista para su uso por va endovenosa. La concentracin del 99mTc en
el eluido es extraordinariamente baja, del orden de 106 a 109
M. El sistema del generador incluye filtros de lana de vidrio o
cuarzo cerrando la columna, para evitar la prdida de partculas
de almina, y pueden incorporar tambin un filtro esterilizante
para asegurar la esterilidad del eluido, adems de haberse esterilizado la columna del generador al autoclave tras el montaje.
Los generadores de 99Mo/99mTc pueden ser de dos tipos, de
columna seca o de columna hmeda. Los de columna seca poseen el sistema de elucin de la columna abierto por los dos extremos y se eluyen insertando en un extremo un vial de solucin salina inyectable y en el otro extremo un vial de vaco, para obligar
a pasar el suero salino a travs de la columna y recoger el eluido.
Tras la elucin del generador se deseca la columna de almina
con un vial de vaco para eliminar el agua que haya podido quedar retenida y evitar la formacin de radicales por radiolisis del
solvente.
Los generadores de columna hmeda son los que incluyen
en su interior el depsito de suero salino, y la elucin se realiza insertando un nico vial de vaco que recoger el eluido.

PRODUCCIN DE RADIONCLIDOS. GENERADORES

23

Tras la elucin la columna no se puede desecar y el pertecneciato generado puede sufrir reducciones por los radicales libres formados por radiolisis en el solvente que queda en la columna. De esta forma el 99mTcO4- generado (99mTc7) puede
reducirse dentro de la columna y pasar a 99mTcO2 (99mTc4),
que es retenido firmemente por la almina de la columna,
con lo que disminuye el rendimiento de la elucin. Para evitar
este fenmeno es preciso aadir agentes oxidantes, tales como
hipoclorito, perxido de hidrgeno, etc., en cantidades traza
en el suero salino eluyente de los generadores de columna
hmeda.
Un tercer tipo de generador es el mixto. Este generador es
de columna seca durante el transporte desde el laboratorio productor al centro usuario, donde se le instala de forma permanente un frasco exterior de suero salino para la elucin, quedando as transformado en un generador de columna hmeda.
Los generadores de 99Mo/99mTc comerciales ms extendidos tienen un rango de actividad de 3.700 a 18.500 MBq (100 a
500 mCi), pero tambin los hay con otras actividades, e incluso
algunos laboratorios fabricantes pueden admitir demandas especficas de actividad. Los generadores comercializados incluyen un blindaje de proteccin de plomo, de tungsteno o de uranio empobrecido, segn la actividad inicial del generador, para
atenuar la radiacin del 99Mo.
Tras la elucin del generador, el 99Mo que queda en la columna contina generando 99mTc que se va acumulando en la
columna hasta que este alcanza el equilibrio entre el tecnecio
que se genera y el que decae, de forma que a las ocho horas de
una elucin aproximadamente puede eluirse nuevamente el generador obteniendo gran parte del 99mTc que puede generarse,
aunque para alcanzar el equilibrio final se necesitan unas 24 horas desde la ltima elucin del generador.

24

MANUAL DE RADIOFARMACIA

2.7.2. Generador de 81Rb/81mKr


El radionclido padre va adsorbido sobre un soporte adecuado
(columna o membrana de cambio inico, papel de filtro, etc.) y tiene un semiperiodo de solo 4,58 horas; el radionclido hijo, el
81m
Kr, puede ser eluido del generador con una solucin salina, solucin glucosada, o con gases no radiactivos, como el aire atmosfrico forzado a pasar a travs de la columna por una bomba. El
81m
Kr decae a 81Kr por transicin isomrica emitiendo un fotn 
de 190 KeV con un semiperiodo de 13 segundos.
Los generadores de kripton [81mKr] habituales contienen una actividad de rubidio [81Rb] de 75 a 1110 MBq (2 a
30 mCi).
Debido al corto semiperiodo del radionclido padre, y a la
existencia de otras alternativas con indicaciones clnicas similares a las del 81mKr, este generador no est muy extendido.
2.8. CONTROL DE CALIDAD DEL GENERADOR
DE 99MO/99mTC
Cuando se eluye el generador de 99Mo/99mTc solo debe obtenerse una solucin salina, isotnica, estril y apirgena de
99m
Tc como pertecneciato. No obstante, el generador puede
presentar algunas deficiencias, roturas, alteraciones, etc., que
originen contaminaciones de diversa naturaleza (microbiolgica, radionucledica, etc.) en el eluido. El control de calidad del
eluido tiene por objeto comprobar y garantizar la calidad radioqumica y radiofarmacutica de ese eluido para poder asegurar su conformidad con las especificaciones dadas para el
eluido del generador en las monografas especficas de la Farmacopea Europea.
Los aspectos fundamentales que es preciso controlar en el
eluido del generador son los aspectos fsico-qumicos, los radiolgicos y los biolgicos.

PRODUCCIN DE RADIONCLIDOS. GENERADORES

25

2.8.1. Control fsico-qumico


En este conjunto de controles se comprobar el aspecto del
eluido, pH, tonicidad, ausencia de aluminio, etc.
a) Aspecto del eluido
El eluido debe ser incoloro, sin turbidez y sin que se observen
materias en suspensin. Solo debe ser una solucin salina con cantidades traza de 99mTcO4. La presencia de color, turbidez, o materias en suspensin, indicaran una alteracin grave del eluido.
b) pH del eluido
La adsorcin del molibdato a la columna de almina del generador se efecta a pH cido; si el pH se hace alcalino el molibdato se desprendera de la almina en la elucin. El pH del
eluido debe estar comprendido entre 4,0 y 8,0, siendo el pH ptimo de 5,5 aproximadamente.
La determinacin del pH puede hacerse con un pHmetro,
pero el electrodo quedara contaminado de radiactividad, y por
otra parte el volumen de eluido que se obtiene es pequeo, de 5
a 10 ml normalmente, lo que puede dificultar la determinacin
con pHmetro. Por ello el pH tambin puede determinarse con
papel indicador cuantitativo.
c) Tonicidad
El eluido del generador debe ser isotnico para poder ser
utilizado directamente como radiofrmaco inyectable. Normalmente este punto no se comprueba porque para eluir el generador se emplea suero salino fisiolgico isotnico que ha sido
controlado previamente.

26

MANUAL DE RADIOFARMACIA

d) Ausencia de aluminio
El aluminio de la almina de la columna puede aparecer en
el eluido del generador en determinadas condiciones. La presencia de Al3 en el eluido, un in pequeo con tres cargas
positivas, puede interferir en la preparacin de sulfuro coloidal
marcado con 99mTc de ese eluido, precipitar los coloides en
tampn, etc. Tambin puede interferir el Al3 en el marcaje
de eritrocitos causando su aglutinacin.
El aluminio se detecta por reacciones colorimtricas (reaccin del cromazurol, de la murina, azul mordiente, etc.); hay papeles indicadores comercializados para la deteccin de Al3
en el eluido de los generadores. La concentracin mxima permitida de Al3 es de 5 ppm.
2.8.2. Aspectos radiolgicos
Entre los aspectos radiolgicos que se deben controlar estn
la concentracin radiactiva, la pureza radionucledica y la pureza radioqumica.
a) Concentracin radiactiva
En cada elucin es preciso determinar lo ms exactamente
posible la actividad eluida para controlar el rendimiento del
generador, y para preparar posteriormente los radiofrmacos
tecneciados con las actividades correctas. La actividad se determina con un activmetro o milicurmetro.
El rendimiento de la elucin se calcula en funcin de la actividad total eluida y de la actividad del generador en el momento de la elucin. El rendimiento de la elucin debe ser de
100  10% de la actividad nominal en el momento de la elucin. La actividad del generador y la fecha y hora de calibracin
vienen indicadas en la etiqueta del generador por el fabricante
para que el usuario pueda calcular la actividad de 99mTc dispo-

PRODUCCIN DE RADIONCLIDOS. GENERADORES

27

nible, el rendimiento de la elucin, la concentracin radiactiva y


la actividad especfica del eluido, etc. Debido al periodo de
semidesintegracin del 99Mo la actividad de 99mTc disponible en
un generador es el 78% de la actividad disponible el da precedente.
Actividades obtenidas en eluciones sucesivas en pico de
sierra o incompletas indicarn alteraciones en el rendimiento
del generador, tales como las debidas a la reduccin del 99mTc7
al estado de 99mTc4 en la columna, que es retenido por la almina y no se eluye bien.

b) Actividad especfica del 99mTc en el eluido


En el generador de 99Mo/99mTc continuamente est generndose 99Tc y 99mTc, que a su vez decae a 99Tc, establecindose finalmente un equilibrio transitorio entre el 99Mo y el 99mTc que se
genera y que decae. De esta forma un generador est acumulando continuamente tambin tecnecio fro, no radiactivo, por lo
que si el generador no se eluye regularmente se va acumulando
el nclido fro, y al eluirlo al cabo de un tiempo se obtendr en
el eluido una mezcla de las dos formas de tecnecio, radiactivo y
fro, que tienen el mismo comportamiento fsico-qumico. Si se
utiliza ese eluido para preparar un radiofrmaco los tomos fros tambin reaccionarn con el sustrato, compitiendo con el
tecnecio radiactivo, y puede motivar bajos rendimientos en
reacciones de marcaje, y puede llegar incluso a inutilizar el radiofrmaco preparado.
Para evitar estos extremos es necesario considerar la actividad especfica del eluido, que se puede calcular mediante la expresin:
GBq eluidos 5.14 103
g Tc

28

MANUAL DE RADIOFARMACIA

siendo F nmero de tomos 99mTc/nmero total de tomos


Tc; F es un valor conocido y tabulado en funcin del tiempo
transcurrido desde la ltima elucin del generador.
Conociendo la masa de tecnecio eluido y la actividad, se
calcula la actividad especfica, que es el la actividad de 99mTc
por unidad de masa (99mTc  99Tc).
c) Pureza radioqumica y radionucledica
Se controlar que en el eluido obtenido haya solo 99mTc
como pertecneciato, sin presencia de otros contaminantes radiactivos, o que estos estn dentro de los lmites aceptables.
Los contaminantes que se pueden encontrar en eluidos de
Mo obtenido por fisin son 103Ru, 131I, 132Te, 137Cs, 99Zr, y en
eluidos de 99Mo obtenido por activacin neutrnica tambin
se han detectado 188Re y 186Re. No obstante, el contaminante radiactivo ms frecuente en eluidos del generador es el propio
99
Mo.
99

El 99Mo puede aparecer en los eluidos debido a defectos en


los filtros de la columna, a fallos en la adsorcin del molibdato
sobre almina de la columna por variaciones en el pH, al empaquetamiento defectuoso de la almina, que deja canales o
burbujas, etc.
La deteccin del 99Mo se realiza en base a las diferencias entre los radionclidos padre e hijo:
Espectro de emisin: el 99mTc solo emite un pico a 140
KeV, mientras que el 99Mo emite fotones de 181, 740 y
778 KeV.
Espesor de semirreduccin: un blindaje de plomo de
5 mm de espesor atena la radiacin del 99mTc y la reducen al 0,002%, mientras que el mismo grosor solo es el
espesor de semirreduccin del 99Mo, mucho ms energtico.

PRODUCCIN DE RADIONCLIDOS. GENERADORES

29

Periodo de semidesintegracin: el semiperiodo del 99mTc es


de 6 horas, mientras que si hay 99Mo presente en el eluido
la actividad inicialmente aumenta porque el 99Mo contina
generando 99mTc, y cuando se alcanza el equilibrio entre el
99m
Tc que se genera y que se desintegra comienza a decaer
la actividad con un semiperiodo de 66 horas.
Reacciones qumicas: la fenilhidracina forma un complejo con el molibdeno que se puede detectar con un colormetro.
El 99Mo no es deseable en el eluido por producir una irradiacin innecesaria en el paciente debido a su gran energa de
emisin y a su semiperiodo de 66 horas. La concentracin mxima de 99Mo permitida en el eluido del generador es el 0.1%
de la radiactividad total.
El 99mTc eluido del generador debe estar como 99mTcO4,
con una pureza superior al 95%, pudiendo determinarse por
mtodos cromatogrficos en papel (W3MM/metanol-agua
80:20; Rf 0,6).

2.8.3. Control biolgico


Los aspectos biolgicos que hay que controlar en el eluido
de un generador son los necesarios para una solucin inyectable: apirogenicidad y esterilidad.
a) Apirogenicidad
La Farmacopea Europea establece la necesidad de que las
preparaciones radiofarmacuticas de administracin parenteral superen el adecuado control de apirogenicidad. La apirogenicidad puede ser controlada por dos mtodos cuando ello sea
necesario:

30

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Mtodo de los conejos. Es el mtodo clsico indicado


por numerosas Farmacopeas, pero tiene el inconveniente
de que la radiactividad puede causar pequeas elevaciones de temperatura en el animal que falseen el resultado
del ensayo, y adems el carcter perecedero de los radiofrmacos impone una metodologa mucho ms rpida
para tener el resultado antes de que decaiga su actividad.
Por eso el ensayo oficial puede no ser aplicable a los radiofrmacos, y ser conveniente el ensayo de LAL.
Mtodo del lisado de amebocitos de Lmulus (LAL). Se
basa en el empleo de un lisado de amebocitos aislados del
cangrejo de herradura (Lmulus polyphemus), que forma
un gel opaco al calentarlo a 37 C en presencia de endotoxinas bacterianas (pirgenos). El mtodo necesita entre
15 y 60 minutos para su realizacin, y est aceptado por
la Farmacopea Europea. De este mtodo existen algunas
modificaciones que permiten realizarlo con muestras muy
pequeas (micromtodos) que pueden ser aplicables al
control de radiofrmacos.
b) Esterilidad
El generador de 99Mo/99mTc va esterilizado al autoclave tras
el montaje de la columna, y puede incorporar un filtro esterilizante. De esta forma se puede obtener el eluido del generador
con las necesarias caractersticas de esterilidad si se eluye y manipula en condiciones higinicas y con material estril.
A nivel industrial es necesario verificar un control de esterilidad sobre un muestreo al azar de cada lote de fabricacin
mediante los mtodos generales de control de la esterilidad establecidos por la Farmacopea Europea. El inyectable de pertecneciato puede ser dispensado para su uso antes de completar
el ensayo.

PRODUCCIN DE RADIONCLIDOS. GENERADORES

31

BIBLIOGRAFA
1. Saha, GB: Fundamentals of nuclear pharmacy, 5.a ed. New York,
Springer-Verlag, 2004.
2. Schubiger, PA, y Westera, G: Progress in radiopharmacy. Kluwer
Academia Publishers, 1992.
3. Frier, M, y Hesslewood, SR: Quality assurance of radiopharmaceuticals. London, Chapman and Hall, 1980.
4. Core SPC (ficha tcnica comn): Technetium [99mTc] generator.
Committee of Proprietary Medicinal Products (CPMP, EC), 1994.
5. Farmacopea Europea, 5.a ed., 2006.
6. The United States Pharmacopoeia (USP), 29.a revisin, 2006.
7. Owunwanne, A; Patel, M, y Sadek, S: Handbook of radiopharmaceuticals. Kluwer Academic Publishers, 1995.
8. Lazarus, C; Sampson, C, y Morgan, G: Fundamentals of radiopharmacy. Medgenic Diagnostics, 1989.
9. Guas de procedimientos radiofarmacuticos. Real Farmacopea
Espaola, 1998-2004.

3
Sntesis de molculas marcadas

3.1. TRAZADORES RADIACTIVOS DE USO


IN VIVO E IN VITRO
Las molculas marcadas con un radionclido empleadas
como trazadores radiactivos de uso clnico van a tener utilizacin con fines sanitarios de dos formas muy distintas, en exploraciones in vivo y en pruebas in vitro, y dependiendo del
modo de empleo que vayan a tener se considerarn de medicamentos, o productos sanitarios.
A los trazadores radiactivos de uso in vivo les ha sido plenamente reconocido, tanto en la Unin Europea como en Estados Unidos, su carcter de medicamentos por su utilizacin en
pruebas diagnsticas o en tratamientos de radioterapia metablica, por lo que para su utilizacin deben cumplir los requisitos
exigidos a un medicamento respecto a calidad, seguridad y eficacia; son los medicamentos radiactivos o radiofrmacos. Sin
embargo, a los trazadores de uso in vitro no le son aplicables
los requisitos exigidos a los medicamentos y se pueden utilizar
sustancias no permitidas para uso interno, tales como solventes
orgnicos, bactericidas txicos, etc. Los trazadores de uso in
33

34

MANUAL DE RADIOFARMACIA

vitro deben indicar claramente que no se pueden utilizar in


vivo.
Los trazadores que se destinen a uso in vitro necesitarn,
adems de una buena calidad radioqumica, una alta actividad
especfica, mientras que en los medicamentos radiactivos la
actividad especfica no tiene generalmente una importancia tan
capital.
El empleo de un trazador, in vivo o in vitro, limita la posibilidad de utilizacin de radionclidos por las caractersticas
que necesita cada uno de ellos:
Radionclidos para trazadores de uso in vivo, normalmente para indicaciones diagnsticas: semiperiodo corto,
poco energticos, emisores  (99mTc, 111In, 123I, etc.); para
indicaciones teraputicas se emplean radionclidos emisores  (131I, 153Sm, 90Y) muy energticos.
Radionclidos para trazadores de uso in vitro: semiperiodo largo, poco energticos, emisores  o , que no distorsionen la molcula que marcan (125I, 3H, 14C, etc.).

3.2. TCNICAS DE MARCAJE


El marcaje es la operacin de introducir el radionclido en
la estructura de la molcula a marcar para obtener el trazador
radiactivo. Las operaciones de marcaje pueden ser de dos tipos
diferentes, marcajes in vitro e in vivo, muy diferentes entre s.
3.2.1. Sntesis in vitro
Bsicamente van a ser reacciones qumicas en presencia
del radionclido elegido durante las que el radionclido se incorpora a la molcula; normalmente son procesos de oxidacin-reduccin.

SNTESIS DE MOLCULAS MARCADAS

35

Por sntesis qumica se obtienen trazadores de alta actividad


especfica si se parte de un radionclido igualmente de alta actividad especfica. En los marcajes in vitro, adems del trazador
que se quiere sintetizar, se forman diversos subproductos y
productos secundarios, por lo que normalmente se necesita realizar una purificacin tras la sntesis para separar el trazador de
los dems productos radiactivos formados.
3.2.2. Sntesis in vivo
Consiste en incubar a un organismo vivo, normalmente
un microorganismo, en presencia del radionclido para que ese
microorganismo lo capte del medio y lo utilice en su metabolismo, sintetizando la molcula requerida que quedar marcada.
As se pueden obtener azcares marcados con 14C, nucletidos y aminocidos tritiados, etc., y es la forma normal de
obtencin de la cianocobalamina marcada con 57Co o 58Co que
se emplean como radiofrmacos en el test de absorcin de vitamina B12.
Los trazadores que se obtienen por biosntesis normalmente
son de peor actividad especfica que los obtenidos por sntesis
qumica, y tras su obtencin es necesario aplicar procesos de
purificacin para separar todos los productos formados.

3.3. DEGRADACIN Y CONSERVACIN


DE TRAZADORES
La vida til de los trazadores radiactivos, tras su obtencin,
es muy limitada en el tiempo debido a los procesos de degradacin. Estos procesos, adems de los normales que afectan a
los dems compuestos qumicos, estn incrementados por los
fenmenos de radiolisis y por la misma desintegracin del radionclido.

36

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Por la desintegracin del radionclido el trazador va perdiendo actividad paulatinamente segn su propio periodo de semidesintegracin hasta desaparecer prcticamente, con lo que el
trazador radiactivo deja de serlo.
En cuanto a los mecanismos de degradacin por radiolisis,
la radiacin emitida por el radionclido interacciona con las
molculas del solvente, pudiendo originar radicales libres que
sern los que acten sobre las molculas del trazador, descomponindolo por reacciones redox, como se expuso en el Captulo 1.
Adems de los radiofrmacos de preparacin extempornea debido al corto semiperiodo del radionclido que incorporan, algunos radiofrmacos tambin son de preparacin extempornea para evitar el efecto de la radiacin sobre las molculas de trazador, realizndose el marcaje en el momento de
su uso.
Los trazadores de uso in vitro que se obtienen de forma industrial en un laboratorio de produccin y se distribuyen a los
centros usuarios se protegen de diferentes formas para mitigar
los efectos de la radiolisis:
Conservacin del trazador en solventes orgnicos, por
ser estos ms inertes ante la formacin de radicales libres
por radiolisis.
Liofilizacin del trazador, evitando as la presencia del
solvente, para reconstituirlo en el momento de su uso.
Adicin de sustancias conservantes.
Conservacin del trazador congelado entre 10 a 20 C
hasta el momento de su administracin.

SNTESIS DE MOLCULAS MARCADAS

37

3.4. MARCAJE DE MOLCULAS


CON RADIOYODO
3.4.1. Istopos de radioyodo utilizados
El yodo, como elemento qumico, posee ms de 30 istopos,
de los que solo uno, el 127I, es estable, siendo los dems radiactivos. De estos solo tres, el 125I, 131I y 123I, se utilizan en el marcaje de trazadores radiactivos de utilizacin clnica, tanto de uso
in vitro como in vivo. Los dems istopos del yodo no se emplean por ahora debido al tipo y energa de emisin, semiperiodo poco adecuado, etc.
a)

125

El 125I es un emisor  dbil, de 35 KeV, con un periodo de


semidesintegracin de 60 das.
Se utiliza para marcar trazadores de uso in vitro, siendo el
radionclido ms empleado en los trazadores de radioinmunoensayo y tcnicas afines, pero actualmente se emplea muy poco
en radiofrmacos debido a su baja energa de emisin y a su relativamente largo periodo de semidesintegracin, de forma que
solo se utiliza en la preparacin de contados radiofrmacos de
uso diagnstico: 125I-albmina, o 125I-fibringeno.
b)

131

Es un emisor  y  de alta energa (365 KeV el fotn mayoritario) y tiene un periodo de semidesintegracin de 8 das.
Aunque anteriormente se ha utilizado este istopo ampliamente en la preparacin de radiofrmacos de uso diagnstico, actualmente est siendo desplazado por otros radionclidos menos
energticos y de semiperiodo ms corto, aunque el 131I se sigue

38

MANUAL DE RADIOFARMACIA

empleando en radiofrmacos para radioterapia metablica y en


algunos agentes de diagnstico.
c)

123

Es un emisor de 159 KeV y un semiperiodo de solo 13


horas. Se obtiene en ciclotrn, y su empleo est limitado por su
baja disponibilidad.
El 123I se utiliza en exploraciones gammagrficas marcando algunos radiofrmacos, como meta-yodobencilguanidina
(MIBG), yodocolesterol, etc.
3.4.2. Reacciones de marcaje con radioyodo
Hay varios mtodos para realizar el marcaje de una molcula con radioyodo en funcin de la naturaleza y estructura de
la molcula que se vaya a marcar. Los mtodos se dividen en
reacciones de sustitucin nucleoflica y de sustitucin electroflica.
a) Reacciones de sustitucin nucleoflica
Las reacciones de marcaje se producen por sustitucin nucleoflica, en la que el agente nuclefilo es el in yoduro, que
cede un par de electrones al sustrato electroflico para formar un
enlace covalente. Las reacciones de intercambio son de tipo
nucleoflicas, y consisten en sustituir algn tomo constituyente de la molcula por el radionclido que se quiere introducir.
Para ello se incuba el sustrato con el radioyodo, normalmente
calentando a reflujo. As se obtiene el iobenguano o meta-yodobencilguanidina, yodocolesterol, yodohipurato, etc. La actividad especfica que se obtiene por estos mtodos no es muy
alta.

SNTESIS DE MOLCULAS MARCADAS

39

b) Reacciones de sustitucin electroflica


Las reacciones de sustitucin electroflica se producen entre
un ion yodinio (I) que ataca un sistema de alta densidad electrnica, como un anillo aromtico o un doble enlace. Los ms
utilizados son los basados en reacciones de oxidacin.
El oxidante pasa el radioyodo a un estado ms oxidado y
mucho ms reactivo que es capaz de unirse al sustrato. Tras la
incubacin necesaria se detiene el marcaje con la adicin de un
agente reductor que frena la oxidacin y estabiliza como yoduro la fraccin de radioyodo que no ha reaccionado, evitando
reacciones secundarias y la formacin de estados voltiles del
radioyodo que pasaran a la atmsfera.
El yodo se une a las molculas aromticas por medio de enlaces covalentes, incorporndose a las molculas peptdicas en
aminocidos aromticos (tirosina, fenilalanina, triptofano, histidina).
Entre los oxidantes ms empleados en estas reacciones estn
la cloramina T (N-cloro-p-toluenosulfonamida), lactoperoxidasa, yodogen (1,3,4,6- tetracloro-3,6-difenilgliceril), hipoclorito, etc. El agente reductor ms utilizado para detener la
reaccin de marcaje y estabilizar los productos es el metabisulfito.
La actividad especfica de los trazadores que se obtienen en
este tipo de marcajes depende de la actividad especfica del
radioyodo que se emplee de partida. El rendimiento de las reacciones de yodacin por oxidacin es alto, y ajustando las
concentraciones de los compuestos reaccionantes se puede modificar el grado de yodacin de la molcula.
Otros mtodos de marcaje con radioyodo son muy especficos de un determinado compuesto y menos utilizados que los
descritos.

40

MANUAL DE RADIOFARMACIA

3.5. MTODOS DE PURIFICACIN


TRAS EL MARCAJE
En los marcajes con radioyodo, tras la reaccin, es necesario
realizar una purificacin para separar los diferentes productos
que se pueden formar en la reaccin: yoduro radiactivo que
no se ha incorporado al sustrato, molculas marcadas diferentes
a las del trazador que se quiere sintetizar, exceso de oxidante y
de reductor que pueden interferir posteriormente, y conseguir el
trazador marcado con la mayor pureza posible.
La purificacin se realiza por cualquiera de los mtodos fsico-qumicos de separacin, basndose en las diferencias moleculares de los distintos compuestos, siempre que el mtodo de
separacin no modifique la estructura de la molcula del trazador.
Las tcnicas de purificacin ms utilizadas son:
a) Cromatografa (papel, capa fina, etc.), siempre que el
sistema no acte alterando al trazador, como sucedera
con molculas peptdicas en presencia de solventes orgnicos; estas tcnicas permiten separar los diferentes
productos formados y eluir posteriormente la mancha
correspondiente al producto marcado.
b) Cambio inico, que permite retirar el exceso de yoduro
pero no separa las diferentes molculas marcadas de estructura semejante.
c) Dilisis, es un mtodo lento, que elimina bien el exceso
de yoduro, pero sin separar las molculas no dializables.
d) Filtracin por gel, mtodo muy empleado que separa las
molculas segn su tamao sin desnaturalizar las cadenas peptdicas.

SNTESIS DE MOLCULAS MARCADAS

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3.6. DEGRADACIN Y CONSERVACIN


DE TRAZADORES RADIOYODADOS
Como todas las molculas marcadas con un radionclido, en
el momento de su formacin comienzan a actuar los diversos
factores que tienden a la degradacin del trazador radiactivo.
Los fenmenos de degradacin por reacciones de xido-reduccin debidas a los radicales libres formados por la radiolisis
van a depender de la emisin del radionclido: sern ms acusados con el 131I que con el 125I por la energa de la radiacin  y
por la emisin de partculas .
La degradacin del trazador por la desintegracin del radionclido depender del periodo de semidesintegracin; ser
mxima en el 123I y mnima en el 125I.
Los conservantes que se pueden utilizar estarn en funcin
del destino que vayan a tener los trazadores, segn sean de administracin in vivo o de uso in vitro. En general se podr emplear algn agente antioxidante para prevenir la aparicin de
yoduro radiactivo, aunque no ejercen una accin muy eficaz. En
los trazadores para uso in vivo se puede aadir un agente bacteriosttico, como el alcohol benclico, y todos los trazadores, si
el radionclido tiene un semiperiodo lo suficientemente largo,
pueden ser liofilizados. Frecuentemente se conservan los trazadores yodados de uso in vitro en soluciones orgnicas (etanol,
propilenglicol, etc.); la adicin a estos trazadores de albmina
srica bovina (BSA) puede prevenir eficazmente la desyodacin
de la molcula marcada.

3.7. MARCAJE DE MOLCULAS CON TECNECIO.


PROPIEDADES GENERALES DEL 99mTC
Debido a las ventajas del tecnecio [99mTc] este radionclido
es el ms empleado para la preparacin de radiofrmacos de

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MANUAL DE RADIOFARMACIA

diagnstico. De hecho, ms del 90% de los radiofrmacos utilizados en Medicina Nuclear se basan en este radionclido, y
muchos radiofrmacos basados en otros radionclidos (131I,
111
In), normalmente empleados hace unos aos, han sido desplazados por los preparados basados en tecnecio.
Las principales ventajas del tecnecio son:
3.7.1. Caractersticas fsicas
El tecnecio tiene un semiperiodo de 6 horas, emitiendo un
fotn nico de 140 keV, fcil de detectar y de procesar con
equipos basados en el detector de NaI(Tl), tales como gammacmaras, y decae por transicin isomrica a tecnecio [99Tc],
emisor  pero con un semiperiodo tan largo (2,13  105 aos)
que de hecho se considera cuasi estable. Adems, el tecnecio es
un elemento qumico artificial, que no se da en la naturaleza, y
no se integra en ningn mecanismo biolgico. Esto permite su
uso en exploraciones diagnsticas con dosis de radiacin mnimas para el paciente.
3.7.2. Disponibilidad
El tecnecio [99mTc] se obtiene en la unidad de Radiofarmacia
por elucin del generador de 99Mo/99mTc. Esto significa que se
puede obtener y disponer de l a diario a pesar de su corto semiperiodo. Adems, desde el punto de vista econmico, es ms
asequible que otros radionclidos.
3.7.3. Flexibilidad
El tecnecio [99mTc] puede utilizarse para preparar una amplia serie de radiofrmacos indicados para la exploracin gammagrfica de numerosos rganos y funciones, para lo que el

SNTESIS DE MOLCULAS MARCADAS

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radionclido debe ser combinado con un compuesto adecuado


que actuar de transportador del radionclido; puede unirse
a molculas derivadas del cido fosfrico, a agentes quelantes, a
molculas peptdicas, etc., que sern las responsables de la
biodistribucin.
Esta flexibilidad es consecuencia de las caractersticas qumicas del tecnecio, como la variabilidad del estado de oxidacin (7, 3, 4 y 5) y la capacidad de formar complejos.
Sin embargo, el tecnecio tambin tiene algunas desventajas.
As, para la preparacin de los radiofrmacos tecneciados es necesaria una manipulacin que normalmente resulta fcil, pero
en ocasiones es ms complicada. Adems, el corto semiperiodo
limita el periodo de validez del radiofrmaco marcado a unas
pocas horas tras el marcaje, por lo que debe ser preparado poco
antes de su administracin (preparacin extempornea).
Los radiofrmacos marcados con tecnecio, al igual que todos los dems, deben ser controlados despus de su preparacin
para asegurar la calidad necesaria del medicamento antes de su
administracin al paciente. En el caso de los radiofrmacos
tecneciados preparados a partir del eluido del generador y de
equipos reactivos es necesario controlar los aspectos crticos no
garantizados por el productor industrial, como es la calidad radioqumica.

3.8. PREPARACIN DE RADIOFRMACOS


TECNECIADOS
Como se ha indicado, una gran mayora de los radiofrmacos utilizados actualmente son productos tecneciados que deben
ser preparados inmediatamente antes de su administracin.
La preparacin de radiofrmacos tecneciados se realiza marcando un equipo reactivo de fabricacin industrial con la actividad necesaria de tecnecio [99mTc] como pertecneciato.

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MANUAL DE RADIOFARMACIA

Los equipos reactivos, o kits fros, son preparados de fabricacin industrial que tienen consideracin de medicamentos y
necesitan, en consecuencia, registro sanitario. Sin embargo, el
radiofrmaco obtenido por el marcaje de estos equipos, listo
para su administracin al paciente, no necesita autorizacin si
se prepara en una unidad de Radiofarmacia autorizada, de
acuerdo con las instrucciones dadas por el fabricante del equipo, y bajo la responsabilidad de un especialista en Radiofarmacia. Es decir, que tienen una consideracin similar a la preparacin de una frmula oficinal.
Aunque la preparacin de un radiofrmaco tecneciado muchas
veces se denomina reconstitucin, en realidad no es un proceso
pasivo como la disolucin o reconstitucin, sino que se trata de
un proceso activo, con reacciones qumicas, en el que se obtiene
un producto qumicamente diferente a los materiales de partida
(sustrato del equipo reactivo y pertecneciato) que es el radiofrmaco listo para su uso. Este proceso supone cambios de valencia,
establecimiento de nuevos enlaces covalente, y cambios en la estructura molecular. En algunos casos, adems, es necesario incubar en agua hirviendo para asegurar la reaccin qumica.
Con esto debe quedar patente que un equipo puede estar
perfectamente reconstituido (es decir, disuelto) pero escasamente marcado si la reaccin de marcaje no se ha producido
satisfactoriamente.

3.8.1. Indicaciones generales para el marcaje con tecnecio


[99mTc]
La preparacin del radiofrmaco tecneciado partiendo de
un equipo reactivo y el pertecneciato eluido del generador debe
realizarse de acuerdo con las instrucciones dadas por el fabricante del equipo, y segn las normas de Buena Prctica Radiofarmacutica (BPR) que combinan las Prcticas Correctas de
Fabricacin (GMP) y las de proteccin radiolgica.

SNTESIS DE MOLCULAS MARCADAS

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Las normas dadas por el fabricante para el marcaje del equipo son las aprobadas por la Autoridad Sanitaria que ha autorizado el medicamento, y que han demostrado en el expediente
de registro que permiten la obtencin de un producto marcado
con la estabilidad y caducidad indicada; en otras condiciones no
se puede asegurar que el producto marcado pueda tener la calidad exigida y mantenerla hasta su caducidad. Esas instrucciones
estn especificadas en la Ficha Tcnica (Resumen de las Caractersticas del Producto) del equipo reactivo, e indican la actividad mxima de pertecneciato [99mTc] y el volumen de eluido
del generador a aadir al equipo, las condiciones de la incubacin (tiempo, temperatura), y las condiciones de conservacin
del producto marcado (tiempo, temperatura).
Es esencial que los equipos reactivos se conserven en las
condiciones indicadas para cada uno hasta el momento del
marcaje, y que el eluido del generador que se utilice est controlado para poder asegurar que cumple las especificaciones
de Farmacopea.

3.8.2. Equipos reactivos


Los equipos reactivos para la preparacin extempornea de
radiofrmacos tecneciados son viales de vidrio de calidad farmacutica (tipo I de la Farmacopea) que contienen un sustrato adecuado, un agente reductor, y puede contener algunos excipientes y
aditivos autorizados tales como agentes antimicrobianos, antioxidantes, sustancias tamponantes, atmsfera de nitrgeno, etc. Son
estriles y exentos de endotoxinas bacterianas.
El sustrato es el compuesto que se va a marcar, actuando entonces como transportador del radionclido; es el principio activo del medicamento. El agente reductor es el responsable de la
reduccin qumica del pertecneciato para permitir la reaccin de
marcaje; se puede considerar como componente esencial o
como excipiente. El ms empleado es el ion estannoso (Sn2).

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MANUAL DE RADIOFARMACIA

Las molculas marcadas con tecnecio que se van a emplear


como radiofrmacos estn sujetas a los mecanismos de degradacin que limitan su utilizacin. La degradacin se produce
por la misma naturaleza del radiofrmaco, por ir marcado con
un radionclido que paulatinamente se desintegra y puede inducir a fenmenos de radiolisis.
Los aditivos son molculas que se aaden a los radiofrmacos para aumentar su estabilidad frente a los agentes que tienden a degradarlos. Deben ser molculas inertes, que no tengan
ninguna accin sobre el radiofrmaco ni sobre el paciente al
que se administrar el medicamento. Como aditivo se emplean
cido ascrbico y cido gentsico, citratos y acetatos en muchos
radiofrmacos tecneciados; agentes tensoactivos como F68 Pluronic se usan en microesferas de albmina para evitar la agregacin de las partculas; en las preparaciones coloidales se pueden aadir agentes viscosizantes para mantener la dispersin de
las partculas. Como agente bacteriosttico se suele emplear
alcohol benclico al 0,9% que adems contribuye a reducir la
radiolisis.
Los equipos reactivos se preparan normalmente a partir de
una solucin madre que contiene el compuesto que debe ser
marcado y el cloruro estannoso en medio cido en las proporciones necesarias, ajustando normalmente el pH entre 5 y 7
con un tampn adecuado. La solucin se dispensa en los viales
y se liofiliza, purgando finalmente la atmsfera del vial con nitrgeno, que debe permanecer hermticamente cerrado y conservar en las condiciones de temperatura necesarias.
Adems de los equipos reactivos de preparacin industrial,
tambin pueden ser preparados de forma oficinal, en la propia
unidad de Radiofarmacia, y debern cumplir entonces todos
los requisitos de una formulacin oficinal bajo la responsabilidad de un especialista en Radiofarmacia.

SNTESIS DE MOLCULAS MARCADAS

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3.8.3. Pertecneciato [99mTc] de sodio


Como se ha indicado, la solucin de pertecneciato [99mTc] de
sodio que se emplee para el marcaje extemporneo de radiofrmacos tecneciados debe satisfacer las especificaciones de
la Farmacopea. Esto solo se puede asegurar tras realizar al eluido los controles de calidad pertinentes como se indic en el Captulo 2.
En general el eluido obtenido de un generador eluido en
las 24 horas precedentes es adecuado para el marcaje de casi todos los equipos reactivos, pero en algunos casos, como en la
preparacin de exametazima de tecnecio, puede requerirse una
actividad especfica ms alta de lo habitual.
La actividad total que se aada al vial del equipo reactivo,
as como el volumen, debe ser el indicado en las instrucciones
de marcaje dadas por el fabricante del equipo. Esta actividad
est establecida considerando la relacin radionclido/sustrato
para la obtencin del radiofrmaco final de calidad ptima. Si
es necesario, la actividad total puede diluirse en suero salino
isotnico para alcanzar el volumen deseado.
La actividad total, en el volumen indicado, se aade al
vial a marcar inyectndolo con una jeringa a travs del tapn
de goma, previamente desinfectado con una toallita antisptica, en condiciones higinicas. Es, por tanto, un proceso
cerrado.
Tras la adicin del volumen necesario de la solucin de
pertecneciato se evita el exceso de presin en el vial con la
extraccin de un volumen equivalente de gas con la misma jeringa; nunca se debe utilizar una aguja de respiracin porque la
posible penetracin de aire exterior altera las condiciones aspticas del vial, y la presencia de oxgeno puede afectar a la estabilidad del producto marcado.
En la adicin del pertecneciato [99mTc] hay que observar
las normas de proteccin radiolgica.

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MANUAL DE RADIOFARMACIA

3.8.4. Incubacin
La incubacin del equipo reactivo tras la adicin del pertecneciato es una etapa esencial para la obtencin del radiofrmaco, ya que es cuando se produce la reaccin qumica para
unirse el tecnecio al sustrato. Si la incubacin no es correcta, la
reaccin de marcaje no ser completa y el radiofrmaco resultar defectuoso y no apto para su dispensacin y administracin.
Cada equipo tiene unas condiciones especficas de incubacin, pero en general este proceso puede realizarse a temperatura ambiente en condiciones higinicas, aunque en algunos
casos concretos la incubacin se tiene que realizar en bao de
agua en ebullicin extremando las precauciones, segn indican
las instrucciones del fabricante; en tales casos no es correcto recurrir a otros mtodos de calentamiento, tales como un mechero o incluso un microondas, porque el proceso de intercambio de calor es totalmente distinto y puede afectar gravemente
la integridad de la molcula a marcar, pudiendo alterar totalmente su posterior biodistribucin.
La incubacin normalmente se realiza en reposo tras una
agitacin suave para disolver, o suspender, todo el liofilizado
con el pertecneciato aadido, pero la reaccin de marcaje puede favorecerse en agitacin con un agitador horizontal de los
utilizados para sangre.
3.8.5. Reaccin de marcaje
Cuando se aade la solucin de pertecneciato [99mTc] al vial
del equipo reactivo el Sn2 acta como agente reductor a pH ligeramente cido. Las reacciones que se producen son:
3 Sn2 3 Sn4  6 e
2 99mTcO4  16 H  6 e 2 99mTc4  8 H2O

SNTESIS DE MOLCULAS MARCADAS

49

y resumiendo las reacciones:


2 99mTcO4  16 H  3 Sn2 2 99mTc4  3 Sn4  8 H2O
Parece ser que tambin se forman 99mTc3 y 99mTc5 bajo
condiciones fsico-qumicas diferentes, aunque lo ms posible
es que se formen las tres especies reducidas simultneamente en
diferentes proporciones segn las condiciones de reaccin.
Debido a la concentracin tan baja que tiene el 99mTc la
cantidad de Sn2 que se necesita es tambin muy pequea, pero
en la prctica se emplea Sn2 en un gran exceso respecto al requerimiento estequiomtrico para asegurar la reduccin completa del 99mTc7; la relacin real de Sn2/ 99mTc es del orden de
103 a 105 veces la necesaria.
Las especies reducidas de 99mTc, muy reactivas, se unen
con el sustrato. Aunque el mecanismo an no est bien aclarado
parece ser que el sustrato cede pares de electrones para formar
un enlace covalente con el 99mTc. Los grupos COOH, OH,
NH2, SH, son los donantes de electrones en las molculas
sustrato (pentetato, glucoheptonato, pptidos, etc.).
Si el tecnecio reducido no encuentra molculas de sustrato
para estabilizarse qumicamente, puede reaccionar con molculas
de agua del medio originando el complejo [TcO2 nH2O], que es
el tecnecio reducido hidrolizado.
El 99mTc reducido puede ser oxidado nuevamente en presencia de agentes oxidantes, por lo que las molculas marcadas con
tecnecio deben ser conservadas en ausencia de oxgeno o con algn agente reductor apropiado.
3.8.6. Control de calidad
Los radiofrmacos, como los dems medicamentos, deben
demostrar calidad, seguridad y eficacia para ser empleados.
Un punto crtico para ser dispensado, relacionado con la cali-

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MANUAL DE RADIOFARMACIA

a)
b)
c)
d)
e)

Pertecneciato libre

Temperatura ambiente
Temperatura del vial
Concentracin de reactivos
Actividad especfica del pertecneciato
Otros

C
5%

3 min

15 min

Tiempo
de incubacin

A - Reaccin normal
B - Reaccin lenta
C - Reaccin incompleta

Figura 3.1. Cintica de marcaje con tecnecio [99mTc] representando la fraccin de pertecneciato libre frente al tiempo de incubacin. En condiciones
normales, la reaccin es rpida y en tiempos cortos se alcanza un buen rendimiento de marcaje (A), pero en ocasiones la reaccin es ms lenta, se necesitan tiempos ms largos para alcanzar la pureza radioqumica requerida
(B), o incluso se detiene la reaccin sin alcanzar la calidad mnima (C). Los
factores que pueden afectar la velocidad de reaccin son variados (baja
temperatura ambiente, baja temperatura del vial, baja concentracin de
agente reductor, actividad especfica del pertecneciato muy baja, etc.).

dad, es la pureza radioqumica, que en el caso de los radiofrmacos tecneciados no est garantizada por el fabricante del
equipo reactivo empleado, sino que debe asegurarse en la unidad de Radiofarmacia.
El control de la pureza radioqumica se realiza a nivel de unidad de Radiofarmacia mediante mtodos simples, rpidos, que se
describen ms adelante, en los Captulos 4 y 5, y permiten verificar que la reaccin de marcaje se ha producido satisfactoriamente.
Este control de la pureza radioqumica puede contribuir a disminuir la repeticin de algunas exploraciones debidas a mala calidad
de imagen por el radiofrmaco defectuoso, y que contribuyen a innecesarias exposiciones del paciente a la radiacin.

SNTESIS DE MOLCULAS MARCADAS

51

3.8.7. Dispensacin
La dispensacin, como acto farmacutico, es la entrega de
un medicamento prescrito, garantizando su identidad y calidad. Cada dosis puede ser extrada de un vial multidosis con las
jeringas adecuadas, y la actividad de cada jeringa debe ser individualmente controlada en el activmetro para verificar que
coincide con la dosis prescrita.
Las dosis individuales de radiofrmacos tecneciados listos
para su uso pueden dispensarse en jeringas adecuadas dispuestas para su administracin al paciente. Es necesario identificar
correctamente cada jeringa; consignando los siguientes datos en
la etiqueta:

Identificacin del paciente.


Identificacin del radiofrmaco.
Fecha.
Dosis (actividad y hora de calibracin).
Hora de caducidad.
Informacin importante (condiciones de conservacin).
Smbolo de radiactividad.
Nombre del responsable de la dispensacin.

3.9. MARCAJE CON INDIO [111In]


El indio [111In] tiene un periodo de semidesintegracin
de 2,8 das, y decae por captura electrnica emitiendo fotones de
171 y 245 KeV; como 111In3 forma fcilmente complejos con
agentes quelantes, como EDTA, DTPA, etc.
Con 111In se marcan algunas molculas peptdicas, especialmente anticuerpos monoclonales especficos, y tambin se
emplea para marcar DTPA para utilizarlo como radiofrmaco
de exploracin cefalorraqudea. El marcaje de las molculas de

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MANUAL DE RADIOFARMACIA

anticuerpo se realiza incubando previamente la inmunoglobulina en presencia de exceso de agentes quelantes bifuncionales,
normalmente DTPA, que actuarn como puente entre el radionclido y la molcula de anticuerpo, quedando esta marcada.
La presencia de DTPA unido a la molcula de anticuerpo
puede alterar su comportamiento biolgico, su inmunorreactividad, por lo que esta posibilidad debe ser controlada.
BIBLIOGRAFA
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Springer-Verlag, 2004.
2. Handbook of radiopharmaceutical quality control. Montevideo,
ALASBIMN, 1989.
3. Sampson, CB: Textbook of radiopharmacy. Theory and practice,
2.a ed. London, Gordon and Breach Science Publishers, 1994.
4. Coenen, HH; Mertens, J, y Maziere, B: Radioiodination reactions for radiopharmaceuticals. Dordrecht, Springer, 2006.
5. Radiopharmacy: preparation and control of radiopharmaceuticals
in hospitals. Uppsala, Nordic Council on Medicines (NLN). NLN
Publication n.o 26, 1989.
6. Guas de procedimientos radiofarmacuticos. Real Farmacopea
Espaola. Madrid, 1998-2004.
7. Zolle, I (ed.): Technetium-99m Pharmaceuticals: Preparation
and quality control in nuclear medicine. Berlin, Springer-Verlag, 2007.

4
Control de calidad de radiofrmacos

4.1. FORMAS FARMACUTICAS


Aunque los radiofrmacos normalmente no ejercen una accin farmacolgica clsica a las dosis recomendadas, son medicamentos por su utilizacin in vivo al interior, con fines diagnsticos o teraputicos, y por ello deben cumplir los mismos
requisitos exigidos a los medicamentos convencionales, adems
de los especficos como sustancias radiactivas.
Como cualquier otro medicamento, los radiofrmacos tienen
una determinada forma farmacutica para poder ser administrados, aunque debido a la naturaleza radiactiva de estos, algunas formas clsicas tales como comprimidos, pomadas, supositorios, etc., no se utilizan. Las formas farmacuticas que
presentan los radiofrmacos son:
a) Lquidas, tanto soluciones como suspensiones de administracin parenteral; la va de administracin puede ser
endovenosa, subcutnea, intraarticular, endocavitaria, e
intratecal. Tambin se preparan formas lquidas de administracin oral e intraocular.
b) Slidas. Actualmente solo se preparan cpsulas gelatinosas de administracin oral.
53

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MANUAL DE RADIOFARMACIA

c) Gases y aerosoles, de administracin por inhalacin.


Tras la preparacin de un radiofrmaco, antes de su empleo, es necesario verificar una serie de controles para comprobar la calidad del radiofrmaco, y el cumplimiento de los requisitos propios de su forma farmacutica establecidos por
Farmacopea. De esta forma se podr garantizar que el comportamiento del radiofrmaco ser el correcto y que de su aplicacin se obtendr el beneficio que justifica su utilizacin.
Los controles que se deben realizar a los radiofrmacos
pueden agruparse en funcin de los aspectos que consideren:
aspectos fsico-qumicos, biolgicos y radiolgicos de la preparacin radiofarmacutica.
4.2. CONTROLES FSICO-QUMICOS
4.2.1. Estado fsico del radiofrmaco
El estado fsico es el que debe tener el radiofrmaco que se
considere en el momento de su dispensacin. Hay radiofrmacos
en los tres estados fsicos (slido, lquido y gaseoso) y en ocasiones la forma fsica va a ser determinante de su comportamiento
biolgico y, por tanto, en la utilizacin clnica del radiofrmaco.
En el caso de que la preparacin sea una disolucin, que es
lo ms frecuente, hay que considerar todos los aspectos organolpticos de la misma: aspecto, turbidez, viscosidad, color,
etc., comprobando especialmente la ausencia de partculas extraas. El color de la solucin puede presentar modificaciones
debido a la radiacin emitida por el mismo radiofrmaco.
4.2.2. Tamao y nmero de partculas
Si la preparacin no es una solucin sino que se trata de una
suspensin de partculas, como es el caso de los macroagrega-

CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFRMACOS

55

Figura 4.1. Exploracin de perfusin pulmonar realizada con macroagregados de albmina marcados con tecnecio [99mTc], en la que los pulmones
apenas se visualizan mientras que se observa una gran captacin heptica debido a la rotura de las partculas, que al no ser retenidas por el lecho capilar
pulmonar, fueron secuestradas por las clulas de Kupffer.

dos y las microesferas de albmina, es preciso controlar el tamao de las partculas y su nmero por dosis, ya que su biodistribucin, as como su factor de seguridad, dependen directamente de estos parmetros.
El tamao de las partculas se determina al microscopio ptico, empleando un ocular micrmetro y una cmara de recuento celular. El rango de tamao de las partculas debe coincidir
con el indicado por las monografas especficas de la Farmacopea Europea y las declaradas en la autorizacin del producto.
En cualquier caso, segn los lmites de la Farmacopea, en las
preparaciones utilizadas para exploracin de la perfusin pulmonar no debe haber ninguna partcula menor de 10 m ni de
ms de 100 m de dimetro; el nmero de partculas en una dosis
normal para un resultado ptimo de la exploracin, para un pa-

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MANUAL DE RADIOFARMACIA

ciente adulto de 70 kg de peso, debe ser de 80  103 a 160  103


partculas por dosis para las microesferas (MEA), y de 60  103
a 700  103 partculas por dosis para los macroagragados de albmina (MAA).
En el caso de las suspensiones coloidales el tamao de partcula puede ser muy variable, siempre inferior a 1 m. El tamao de la partcula no es muy importante cuando el coloide se
emplea en exploraciones hepatoesplnicas, pero s lo es cuando
se va a emplear en estudios del sistema linftico. En las preparaciones de administracin intraarticular las partculas deben tener un dimetro entre de 50 y 100 nm.
Para determinar el tamao de las partculas coloidales puede
emplearse la filtracin por membranas de poro conocido o por
gel, microscopa electrnica, dispersin dinmica de luz o DLS
(Dynamic Light Scatered), difraccin lser o DL, etc.
4.2.3. pH
El pH ptimo de un inyectable, que es la forma farmacutica
ms corriente de los radiofrmacos, es de 7,4, pero este valor
puede variar significativamente en funcin de la estabilidad de la
preparacin radiofarmacutica. Por ello puede variar desde pH 2,3
en las preparaciones de succmero de 99mTc (DMSA) hasta
pH 10,0 en las preparaciones de yoduro sdico [123I]; en estos
casos el pH se ajusta en funcin de la estabilidad de la preparacin radiofrmacutica.
El valor del pH no tiene una importancia capital en los inyectables de administracin endovenosa gracias al gran poder
tamponante de la sangre y a los volmenes pequeos que normalmente se inyectan, pero debe ser rigurosamente estabilizado
a un valor de 7,4 en los radiofrmacos inyectables de administracin intratecal.
Como se indic al tratar el control del pH en los eluidos del
generador de 99Mo/99mTc, el pH puede determinarse por mto-

CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFRMACOS

57

dos potenciomtricos, aunque dado que el volumen de radiofrmaco puede ser muy reducido y a que el electrodo quedara
contaminado de radiactividad tambin puede estimarse su valor
con papel indicador cuantitativo, capaz de dar el valor del pH
con una precisin de  0,5 unidades de pH.
4.2.4. Tonicidad de las preparaciones inyectables
La isotonicidad de una preparacin inyectable es la igualdad
entre la presin osmtica de la solucin inyectable y el suero
sanguneo. Los radiofrmacos se preparan normalmente en suero salino isotnico, por lo que su tonicidad no suele representar
un problema.
En caso necesario la tonicidad de la solucin inyectable se
puede determinar por medidas crioscpicas, por determinacin
de la tensin de vapor de la solucin, y por mtodos conductimtricos.
4.3. CONTROLES RADIOLGICOS
4.3.1. Concentracin radiactiva
La concentracin radiactiva es la actividad presente por
unidad de volumen o por unidad de masa. En base a ella se calcular el volumen o la cantidad de radiofrmaco necesario para
la realizacin de una determinada exploracin. La actividad
de la dosis a administrar al paciente debe ser la suficiente para
realizar el estudio o el tratamiento que se pretende, pero no
ms. Cada radiofrmaco tiene un rango de dosis recomendado
para cada una de las indicaciones clnicas autorizadas.
Las actividades de los radiofrmacos que se manejan normalmente son del orden de megabecquerelios (MBq) o milicurios (mCi), actividades demasiado altas para poder determi-

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MANUAL DE RADIOFARMACIA

narlas en un contador, por lo que se utiliza normalmente un activmetro o milicurmetro, aparato con detector de ionizacin
gaseosa menos sensible que un contador, pero capaz de apreciar
actividades del orden de MBq (mCi), para verificar la actividad
total de la dosis.
4.3.2. Pureza radionucledica
La pureza radionucledica es la fraccin de la actividad del
radionclido considerado respecto a la actividad total de la
fuente expresada en porcentaje, ya que puede haber presentes
impurezas de otros radionclidos por purificaciones incompletas tras la obtencin del radionclido.
Debe determinarse la presencia de otros radionclidos, especialmente cuando el periodo de semidesintegracin del contaminante es ms largo que el del radionclido, o cuando la radiotoxicidad es mayor. La calidad radionucledica afecta directamente
a la dosis de radiacin que recibe el paciente durante la exploracin o el tratamiento, y a la calidad de la misma exploracin.
El control de la pureza radionucledica se realiza normalmente por anlisis del espectro de emisin del radiofrmaco,
comprobando si el espectro corresponde al radionclido en
cuestin, o hay picos de energa diferentes debidos a otros radionclidos contaminantes.
El espectro de emisin puede obtenerse con cualquier equipo
que lo permita, tales como un detector de Ge o Ge-Li, o uno ms
simple de NaI(Tl), equipado con un analizador multicanal o un
dispositivo de barrido. Sin embargo, hay que tener en cuenta la
posibilidad de que se obtenga un espectro falseado, con picos
ficticios, debido al denominado efecto suma. Este efecto se
produce cuando el radionclido emite dos fotones en cascada en
un tiempo menor que el tiempo de resolucin del detector del
equipo, obtenindose entonces un espectro con un pico ficticio
que se corresponde con la suma de energas de los fotones emi-

CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFRMACOS

59

tidos. Este efecto aumenta cuando disminuye la distancia entre la


muestra radiactiva y el detector, y ha sido descrito en el control
de radiofrmacos marcados con 111In y con 75Se.
Otros mtodos de control de la calidad radionucledica se
basan en las diferencias de atenuacin en distintos materiales, o
mediante la determinacin del periodo de semidesintegracin,
como en el caso de los radionclidos emisores de positrones, ya
que todos tienen un espectro similar.
Normalmente est limitada la cantidad mxima de radionclidos contaminantes, como en el caso del eluido del generador
de 99Mo/99mTc, en el que la Farmacopea Europea limita la radiactividad debida a 99Mo al 0,1% de la actividad total, y la debida a otros contaminantes al 0,01%.
4.3.3. Pureza radioqumica
La pureza radioqumica es la fraccin de radionclido presente en una preparacin radiofarmacutica en la forma declarada, es decir, como radiofrmaco.
La pureza radioqumica es esencial para que la biodistribucin del trazador radiactivo sea la adecuada y para que de la utilizacin del radiofrmaco se obtenga una informacin diagnstica correcta o un resultado teraputico esperado. La pureza
radioqumica mnima que deben tener los radiofrmacos para
permitir su utilizacin est indicada en las monografas recogidas en las Farmacopeas, o en la autorizacin sanitaria del medicamento. Para los radiofrmacos tecneciados, en general, la
pureza radioqumica debe ser superior al 95%.
La pureza radioqumica se puede determinar por cualquier mtodo analtico que permita la separacin de las diferentes especies
qumicas radiactivas presentes en la preparacin. As, aunque las
tcnicas ms corrientes son las cromatogrficas, tambin se pueden
aplicar otras en determinados casos, tales como la filtracin por filtros de poro controlado, electroforesis, precipitacin, etc.

60

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Para la determinacin de la pureza radioqumica se analiza


una alcuota pequea del radiofrmaco. El resultado se expresa
en tanto por ciento de la actividad como radiofrmaco, tomando la actividad de la alcuota inicial como referencia.

a) Electroforesis
La electroforesis se puede emplear con molculas peptdicas
marcadas, tales como anticuerpos monoclonales, albmina marcada, etc., utilizando como soporte papel, gel de almidn o poliacrilamida, etc., con un tampn adecuado.
Este mtodo separa las distintas formas qumicas por su diferente comportamiento electrofortico. La cuantificacin se
realiza identificando las manchas radiactivas en el soporte electrofortico con un radiocromatgrafo, o bien cortando el soporte
de la electroforesis en fracciones y contando la actividad de
cada fraccin en un contador apropiado.
b) Cromatografa
Los mtodos cromatogrficos son los ms empleados en el
control de la calidad radioqumica de los radiofrmacos.
Se emplean diversos sistemas de cromatografa, tanto ascendentes como descendentes. Los soportes ms utilizados son
el papel (Wathman No. 1 o 3MM) o las placas de capa fina de
slicagel (ITLC-SG). Los solventes son muy variados: etanol,
acetona, solucin salina, metil-etil-cetona (MEK), etc., en funcin de la naturaleza del radiofrmaco a controlar.
Para un control completo de la pureza radioqumica de un
radiofrmaco ser necesario utilizar mtodos capaces de separar
todas las especies qumicas presentes en la preparacin, mtodos cromatogrficos que necesitan un tiempo de desarrollo

CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFRMACOS

61

largo, mientras que para controlar solamente el rendimiento de


la reaccin de marcaje pueden utilizarse mtodos ms simples y
rpidos, denominados mtodos instantneos o ITLC (instant
thin layer chromatography) que separan el radionclido libre
del incorporado a alguna molcula, aunque no separe diferentes
compuestos marcados, como una protena nativa y cadenas
peptdicas procedentes de su degradacin.
La cuantificacin de la calidad radioqumica se realiza como
en el caso de los mtodos electroforticos, determinando la
fraccin de radiactividad presente en cada mancha cromatogrfica frente a la actividad total.
Caso especial, citado por numerosas monografas de la Farmacopea Europea como mtodo de referencia, es la cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC), de la que existen
equipos con detectores especficos para sustancias radiactivas
para el control de radiofrmacos. Las condiciones de operacin (columna, fase mvil, flujo) dependen de la naturaleza
del radiofrmaco a controlar.
La HPLC es el mtodo de referencia para el control radioqumico de la meta-yodobencilguanidina (MIBG), yodocolesterol, etc., aunque este mtodo no resulta aplicable al control rutinario de radiofrmacos a nivel hospitalario.
En la descripcin monogrfica de cada radiofrmaco, que se
ver en los siguientes captulos, se incluyen algunos mtodos
especficos para el control de la pureza radioqumica del radiofrmaco considerado. Los mtodos cromatogrficos indicados para los radiofrmacos tecneciados clsicos (pentetato,
succmero, etifenina, pertecneciato, medronato, gluconato, etc.)
son los que resultan ms adecuados tras una comparacin de
los diferentes mtodos recomendados en diversas fuentes bibliogrficas.

62

MANUAL DE RADIOFARMACIA

c) Filtracin en gel
La filtracin en gel (Sephadex, Sepharosa) separa las diferentes formas qumicas en base a su tamao molecular, permitiendo la elucin de los compuestos de mayor volumen molecular antes que los de pequeo volumen, porque estos son
retenidos en la trama del gel, aunque en algunos casos concretos tambin intervienen fenmenos de adsorcin sobre los granos del gel.
La cuantificacin se realizara separando los productos filtrados en diferentes fracciones y determinando la actividad en
cada una de ellas.
d) Filtracin por membrana
La filtracin por una membrana de tamao de poro conocido y controlado es el mtodo de Farmacopea para las preparaciones particuladas (microesferas y macroagregados de albmina) de 10 a 90 m. El resultado se expresa como porcentaje
de radiactividad filtrable respecto a la actividad total de la
muestra.
Tambin es el mtodo utilizado para las partculas coloidales entre 50 y 1.000 nm.
e) Otros mtodos
Hay una serie de mtodos que, aunque no figuran en ninguna Farmacopea, pueden ser aplicados en algunos casos al control del rendimiento del marcaje de radiofrmacos.
La filtracin por resina de cambio inico, que retiene las formas inicas y permite la elucin de las no inicas, puede ser til
en el control de trazadores radiactivos yodados; la fraccin de
yoduro libre quedara retenida en la resina.

CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFRMACOS

63

La precipitacin con cido tricloroactico (TCA) permite


separar las cadenas peptdicas marcadas, que precipitan en
presencia de TCA, del radionclido libre, no precipitable.
Puede ser aplicada al control de protenas marcadas, tales
como fibringeno, albmina, etc.

4.3.4. Actividad especfica


La actividad especfica de un compuesto radiactivo es la
relacin de la actividad del radionclido del compuesto considerado por unidad de masa de ese compuesto, radiactivo o no.
Es decir, que no se consideran ni la actividad debida a otros
radionclidos contaminantes diferentes del radionclido del
compuesto considerado, ni la masa debida a otros compuestos
diferentes. Lo que viene a expresar la actividad especfica es
que toda la radiactividad est unida al radiofrmaco, no como
contaminante, y que todas las molculas de radiofrmaco estn
marcadas por el radionclido. En caso de existir, en una preparacin, radionclido en una forma qumica diferente a la del radiofrmaco, o molculas de radiofrmaco sin marcar, la actividad especfica sera baja.
La actividad especfica se expresa en unidades de actividad
por unidad de masa (Ci/g, MBq/mg, etc.). Se determina calculando la masa en una muestra radiactiva por cualquier mtodo
analtico que pueda emplearse para referir la actividad medida a
la masa de la muestra.
La actividad especfica no es tan determinante en el comportamiento del radiofrmaco como lo es la calidad radioqumica, mientras que tiene gran importancia en los trazadores
radiactivos de uso in vitro. Sin embargo, en el caso de determinados equipos reactivos, la solucin de pertecneciato [99mTc]
que se emplee en la preparacin del radiofrmaco s debe tener
una actividad especfica mnima determinada, ya que al decaer
el [99mTc] a [99Tc] su actividad especfica disminuye continua-

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MANUAL DE RADIOFARMACIA

mente, ya que cada vez habr menos radiactividad debida al


99m
Tc mientras que la masa total de tecnecio (99mTc  99Tc) se
mantiene constante.

4.4. CONTROLES BIOLGICOS


4.4.1. Esterilidad
La esterilidad es un requisito indispensable en las preparaciones de administracin parenteral, por lo que hay que controlarla.
En los compuestos radiactivos parece ser que la propia radiactividad del preparado inhibe el desarrollo bacteriano, pero
aun as puede haber contaminaciones, especialmente en los
equipos reactivos empleados en la preparacin de radiofrmacos extemporneos.
La esterilidad se consigue de varias formas:
En la preparacin de radiofrmacos, equipos reactivos,
precursores y generadores, esterilizando los productos
preparados por un mtodo apropiado: autoclave, filtracin
esterilizante por membrana de 0,22 m de dimetro de
poro, etc.
En la preparacin y marcaje de radiofrmacos extemporneos, utilizando productos previamente esterilizados y
trabajando en condiciones aspticas, ya que con estos radiofrmacos no hay tiempo para esterilizarlos antes de su
administracin por su vida tan corta.
En la preparacin de radiofrmacos basados en muestras
autlogas, utilizando productos estriles, trabajando en un
ambiente asptico y extremando las precauciones.
El ensayo de esterilidad indicado por la Farmacopea Europea consiste en la incubacin de la muestra a ensayar en medios

CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFRMACOS

65

de cultivo a base de tioglicolato y de hidrolizados de casena y


soja, manteniendo la incubacin durante 14 das a 30-35 C
para evidenciar crecimiento bacteriano, y a 20-25 C para detectar la presencia de hongos. Pueden ser empleados otros medios de cultivo siempre que hayan demostrado su capacidad
para asegurar el crecimiento de una amplia gama de microorganismos.
Por la especial naturaleza de los radiofrmacos, por su corto periodo de validez, el control de la esterilidad no siempre
puede realizarse antes de autorizar su distribucin o administracin. En estos casos debe realizarse un muestreo del lote
preparado para controlarlo aunque se distribuya antes de completar el ensayo, con lo que el control de la esterilidad se convierte en un control del mtodo de produccin.
Un mtodo ms sencillo y mucho ms rpido consiste en el
empleo de caldo de soja tripticasa con 14C-glucosa en viales sellados y estriles. La alcuota del radiofrmaco a controlar se inyecta en estos viales, y en caso de contaminacin bacteriana la
formacin de 14CO2 permite su fcil identificacin tomando
una muestra de la atmsfera del vial para detectarla con un detector de ionizacin gaseosa. Este mtodo puede ser automatizado y solo necesita entre 3 y 24 horas para su realizacin,
aunque no est aceptado por la Farmacopea.

4.4.2. Apirogenicidad
Las sustancias pirgenas, o piretgenas, son compuestos
complejos de protenas y polisacridos asociados en parte a lpidos procedentes del metabolismo bacteriano, y que al ser inyectados producen una reaccin con fuerte aumento de la temperatura del paciente. Las preparaciones farmacuticas de
administracin parenteral deben ser apirgenas. No obstante,
Farmacopea permite que en las preparaciones radiofarmacuticas se realice el ensayo de endotoxinas bacterianas.

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MANUAL DE RADIOFARMACIA

El ensayo de endotoxinas bacterianas se realiza por el mtodo del lisado de amebocitos de Lmulus (LAL), como se describi en el Captulo 2 al tratar del control de calidad del generador
de 99Mo/99mTc. Sobre el mtodo LAL existen adaptaciones validadas para utilizar muestras muy pequeas, micromtodos, en los
que la reaccin se realiza en capilares o en portaobjetos en lugar
de tubos de ensayo. En algunos casos la Farmacopea permite la
liberacin y dispensacin de determinadas preparaciones radiofarmacuticas antes de tener el resultado del ensayo.
La apirogenicidad se consigue utilizando materias primas y
utillaje apirgenos, especialmente el agua y excipiente acuoso.
Estas sustancias deben ser controladas por el laboratorio fabricante ya que en el laboratorio usuario normalmente no se
puede controlar la apirogenicidad por el pequeo volumen de
los radiofrmacos y por el carcter perecedero que tienen.
4.4.3. Toxicidad
La posible toxicidad de los radiofrmacos es uno de los parmetros a controlar aunque se trate de compuestos frecuentemente inertes y empleados a concentraciones extremadamente
bajas. La toxicidad debe ser determinada en el desarrollo de un
nuevo radiofrmaco, y verificada peridicamente, especialmente si se introducen modificaciones en el mtodo de preparacin que puedan modificar la toxicidad ya conocida.
Se determina la dosis letal 50 (DL50) del radiofrmaco trabajando con lotes de ratones. Una vez determinada la DL50 se
realizan comprobaciones de la toxicidad aguda del preparado
administrando a ratones el mismo preparado en dosis por peso
corporal entre 100 y 500 veces mayores que las que se administrarn al paciente, controlando la posible aparicin de reacciones adversas en un periodo de seis horas.
Otros parmetros de toxicidad son la capacidad mutagnica,
toxicidad embriofetal, toxicidad local, etc.

CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFRMACOS

67

4.4.4. Ensayo de biodistribucin


En determinados casos en los que el radiofrmaco va a tener
una biodistribucin muy precisa tras su administracin, con
una gran afinidad por un rgano diana concreto, la comprobacin de su comportamiento biolgico puede ser til. Es el caso
de los radiofrmacos derivados de difosfonato (medronato),
derivados del cido iminodiactico (etifenina), o macroagregados y microesferas de albmina, y as lo indica la Farmacopea
Europea en sus monografas especficas.
El ensayo de distribucin fisiolgica debe realizarse en tres
animales, sacrificndolos en un tiempo determinado tras la administracin del radiofrmaco para extraer los rganos y verificar la distribucin de la radiactividad en estos. El rgano diana debe contener en cada rgano considerado una fraccin
determinada mnima de la actividad total administrada especificada en la monografa correspondiente.
4.5. CONTROLES INDUSTRIALES Y HOSPITALARIOS
Los controles de calidad a aplicar a los radiofrmacos sern
distintos a nivel industrial y a nivel hospitalario, en funcin de
las operaciones que se hayan realizado en su preparacin, aunque en cualquier caso la calidad de la preparacin radiofarmacutica debe estar asegurada y controlada segn las indicaciones
de la Farmacopea Europea para su administracin a un paciente.
A nivel industrial, como en el caso de los dems medicamentos, el fabricante debe verificar los controles descritos de
una forma exhaustiva, aunque por el carcter perecedero de los
radiofrmacos en determinadas ocasiones la Farmacopea permite que puede distribuirse un lote de fabricacin antes de haber completado alguno de los ensayos.
A nivel hospitalario se aplicarn tambin controles de forma
rigurosa si la unidad de Radiofarmacia prepara sus propios

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MANUAL DE RADIOFARMACIA

equipos reactivos para el marcaje y obtencin de radiofrmacos


extemporneos (kits fros). Si la Radiofarmacia utiliza para
este fin productos autorizados y comercializados puede evitarse el control exhaustivo, por estar ya realizado por el fabricante del producto, pero la preparacin final deber realizarse en
condiciones aspticas de acuerdo con las instrucciones del fabricante y habr que controlar aquellos parmetros no controlados, o especialmente sensibles a variaciones, que puedan
afectar a la calidad del medicamento y que no pueda garantizar
el fabricante: control del eluido del generador, tamao de partcula en los MAA y MEA, verificacin del rendimiento de la
reaccin de marcaje, etc., antes de administrar el radiofrmaco.
4.6. PUREZA RADIOQUMICA DE
RADIOFRMACOS TECNECIADOS
La inmensa mayora de los radiofrmacos empleados en la
prctica clnica, ms del 90% del total, son radiofrmacos tecneciados, que debido a las caractersticas fsicas del radionclido deben ser preparados de forma extempornea en la unidad
de Radiofarmacia, debiendo ser posteriormente controlados
para verificar su pureza radioqumica.
En un radiofrmaco tecneciado puede haber tres especies diferentes de 99mTc: tecnecio oxidado (pertecneciato libre, no unido al radiofrmaco), tecnecio reducido (unido al radiofrmaco)
y tecnecio reducido hidrolizado, formado en determinadas condiciones fsico-qumicas.
En los radiofrmacos tecneciados de preparacin extempornea es preciso comprobar, al menos, el rendimiento del marcaje antes de la administracin del radiofrmaco. Esto se realiza normalmente por mtodos cromatogrficos simples y rpidos
que permiten conocer el resultado en pocos minutos.
Los soportes cromtogrficos ms utilizados para controlar
el rendimiento del marcaje en los radiofrmacos tecneciados

CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFRMACOS

69

Figura 4.2.
(Tomado de J. Mallol, Radiofarmacia. Ed. McGraw-Hill/Interamericana, 1989.)

son el papel (Whatman No. 1 o 3MM) y la capa fina de slicagel (ITLC-SG), empleando como fase mvil acetona,
metil-etil-cetona (MEK), metanol, solucin salina, etc.
Como mtodo general de rutina, muy simple y rpido, la
cromatografa sobre slicagel en tiras de aproximadamente
0,5  10 cm, empleando MEK o suero salino al 20% como
fase mvil, permite tener el resultado en muy poco tiempo, diferenciando la fraccin de pertecneciato [99mTc] libre (Rf  1)
del que est unido al radiofrmaco e hidrolizado (Rf  0). La
cromatografa en el mismo soporte pero con suero salino fisiolgico como fase mvil permite separar la fraccin de 99mTc re-

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MANUAL DE RADIOFARMACIA

Disolventes:
Acetona
Metil etil cetona
NaCl 0,9%
NaCl 20%
MeOH 85%

1,5 cm

6 cm

Fases estacionarias:
Whatman 3MM
Whatman No. 1
ITLC-SG Gelman

0,7 cm

Figura 4.3. Sistemas cromatogrficos empleados en el control de calidad de


los radiofrmacos tecneciados. La muestra a analizar, de 1 a 5 l, se deposita en el origen de la tira cromatogrfica a unos 1,5 cm del extremo, que
posteriormente se introduce en la fase mvil sin que llegue a tocar la muestra depositada, y se deja ascender hasta la zona del frente. Para calcular la
fraccin de radiofrmaco (fraccin en el origen) y el pertecneciato libre
(fraccin en el frente) el cromatograma se suele cortar por la mitad para contar cada mitad por separado.
Las tiras suelen tener entre 0,7 y 1,5 cm, y una longitud de 8 a 10 cm; se emplean papel de cromatografa (Whatman 3MM, Whatman No. 1), o capa fina
de slicagel. Como fase mvil se emplean acetona o metil-etil-cetona
(MEK), NaCl al 0,9% o al 20%, metanol al 85%, etc., dependiendo de cada
radiofrmaco concreto.

ducido hidrolizado (Rf  0) de las otras formas de tecnecio, por


lo que para separar las tres especies posibles hay que recurrir a
dos cromatografas sucesivas o a la cromatografa bidimensional.
Es importante sealar que las tiras de slicagel deben estar activadas, es decir, desecadas por calor antes de depositar la muestra, ya que el slicagel puede absorber humedad por ser muy higroscpico y alterar el patrn cromatogrfico.
Cuando la fase mvil es un lquido voltil, como es el caso

CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFRMACOS

71

de acetona o MEK, conviene que la cuba cromatogrfica est


tapada y previamente equilibrada, esto es, con el espacio interior saturado de vapores del propio solvente a la temperatura
ambiente. Esto evita, especialmente en el caso de una temperatura alta, que se evapore el solvente al empezar a ascender la
fase mvil por el soporte, lo que impedira un desarrollo normal
de la cromatografa.
Para realizar estas cromatografas se deposita una alcuota de
pocos microlitros del radiofrmaco a controlar en el origen del
cromatograma, y antes de que se deseque totalmente la gotita
se introduce el extremo de la tira de papel en la fase mvil
contenida en una cubeta o tubo apropiado, teniendo especial
cuidado de que la gota depositada quede siempre por encima
del nivel de solvente en la cubeta. Se deja ascender la fase
mvil entre 5 y 7 cm y entonces se saca la tira para secarla al
aire, cortarla en fracciones y contar la radiactividad de cada
fraccin en un contador apropiado. En muchos sistemas la
tira cromatogrfica se corta por el centro para contar la actividad retenida en el origen (Rf  0) y la actividad que migra
con el frente del solvente (Rf  1). La fraccin de radiactividad presente en la preparacin como radiofrmaco, es decir, el
rendimiento de la reaccin de marcaje, se calcula por la expresin:
Actividad en origen
Rendimiento
  100
de marcaje (%)
ctividad en origen  frente
En estos mtodos rpidos pueden cometerse errores al controlar un radiofrmaco. Estos errores pueden deberse al empleo de una fase mvil contaminada de radiactividad, o cometerse por contaminar la tira cromatogrfica antes de iniciar la
cromatografa. En algunos sistemas cromatogrficos pueden
inducirse artefactos analticos debido a fenmenos de adsorcin
sobre el soporte cromatogrfico capaces de alterar gravemente

72

MANUAL DE RADIOFARMACIA

el resultado obtenido si, tras depositar la gotita de radiofrmaco


en el soporte, se deseca y se sobreexpone al aire o al calor antes
de iniciar el desarrollo de la cromatografa.
Los mtodos a emplear para el control de cada radiofrmaco
se indican en el Captulo 5, en la monografa correspondiente
da cada preparacin radiofarmacutica.
4.7. REACCIONES ADVERSAS A LOS
RADIOFRMACOS
Por las mismas caractersticas del radiofrmaco (inercia
metablica y farmacolgica, concentracin micromolar, etc.) no
es frecuente que se produzcan reacciones adversas a la administracin de los medicamentos radiactivos en exploraciones
diagnsticas. No obstante, de forma espordica y por diversas
causas, pueden inducirse reacciones adversas en el paciente.
En caso de detectarse alguna alteracin en una preparacin
radiofarmacutica, un efecto adverso debido al radiofrmaco o
a una interaccin medicamentosa, el episodio debe ser comunicado a las autoridades sanitarias competentes para su evaluacin y respuesta rpida, no para su inclusin en resmenes estadsticos como en ocasiones se ha credo. Para ello hay
instituciones de mbito nacional, y de mbito internacional,
encargadas de recibir los informes remitidos por los centros
usuarios, evaluarlos, y en caso necesario adoptar las medidas
cautelares necesarias.
En los informes se debe detallar el tipo y circunstancias del
efecto observado para valorarlo globalmente y notificarlo al
organismo competente para actuar en consecuencia, bien corrigiendo la causa, realizando una alerta sanitaria para impedir la
utilizacin de otras unidades del mismo lote de produccin, o
incluso procediendo a la retirada del medicamento del mercado.
En Espaa las reacciones adversas debidas a radiofrmacos estn integradas en el Sistema Nacional de Farmacovigilancia, sien-

CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFRMACOS

73

do obligatoria su notificacin a las autoridades sanitarias en los impresos oficiales. A su vez, estas autoridades pueden notificarlo a
instituciones internacionales para la valoracin de los efectos informados y la adecuada coordinacin de la respuesta a los mismos.
Segn los datos publicados en los informes anuales del Comit de Radiofrmacos de la EANM (European Association of
Nuclear Medicine) se han registrado reacciones adversas prcticamente a todos los radiofrmacos, destacando por su frecuencia las reacciones a medronato-99mTc, coloide de albmina99m
Tc, macrosalb-99mTc, pentetato-99mTc, y yobenguano-123I. Las
reacciones comunicadas ms frecuentes han sido las de naturaleza alrgica y de hipersensibilidad, vasovagal, y efectos locales.
Tambin se conocen casos en los que el paciente ha necesitado hospitalizacin debido a la reaccin relacionada con la
administracin del radiofrmaco. En alguna ocasin se han
producido reacciones graves debido a la utilizacin indebida del
radiofrmaco, como la administracin intratecal de un radiofrmaco de administracin endovenosa. Finalmente, aunque
con una incidencia muy reducida, tambin se han notificado casos de muerte del paciente.

4.8. INTERACCIONES DE RADIOFRMACOS


CON OTROS MEDICAMENTOS
Hay determinadas asociaciones medicamentosas que pueden
alterar el comportamiento y biodistribucin de los radiofrmacos. Algunas de estas interacciones incluso se pueden aprovechar para facilitar o completar una exploracin o un tratamiento
con trazadores radiactivos, pero en ocasiones las interacciones
van a revestir un carcter negativo por alterar la biodistribucin
del radiofrmaco induciendo la posibilidad de errores diagnsticos. Normalmente estas interacciones se presentan cuando el
medicamento convencional acta sobre el mecanismo de accin
del radiofrmaco.

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MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 4.4. Exploracin sea mostrando una captacin anmala del trazador sobre depsitos de gluconato de calcio administrados al paciente por va
intramuscular (sealados con flechas). Se trata de una interaccin medicamentosa.

CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFRMACOS

75

Interacciones aprovechadas en la utilizacin de algunos radiofrmacos son, entre otras, la administracin de lugol en algunas exploraciones y tratamientos con radiofrmacos marcados con 131I para evitar que el tiroides capte el radioyodo
liberado por desyodacin; la utilizacin de dipiridamol como
agente vasodilatador coronario en exploraciones de perfusin
miocrdica; la administracin parenteral de vitamina B12 en el
test de Schilling para evitar la utilizacin celular de las formas radiactivas de cianocobalamina, etc.
Las interacciones no deseadas pueden actuar negativamente
sobre la utilizacin de radiofrmacos. Las que ya se conocen suficientemente estn especificadas para cada radiofrmaco en
su informacin tcnica; sin embargo tambin pueden darse interacciones inesperadas no conocidas previamente.
Entre las interacciones ms conocidas se encuentran la inhibicin de la captacin tiroidea debida a un aporte excesivo de
yodo por medicamentos yodados, colorantes alimentarios o desinfectantes yodforos; la presencia de altas concentraciones de
aluminio en sangre procedente del empleo de preparados anticidos de xido de aluminio aumentar la captacin heptica
del radiofrmaco en exploraciones seas, etc.
En ocasiones la interaccin medicamentosa no invalida la exploracin realizada aunque induce alteraciones llamativas en el
comportamiento del radiofrmaco. As, se han observado depsitos de difosfonatos tecneciados en el lugar de administracin
parenteral de hierro dextrano y de gluconato clcico, creando zonas hipercaptantes en tejidos normalmente no captantes.

4.9. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES


ESPECIALES EN EL USO DE RADIOFRMACOS
El empleo de trazadores radiactivos en exploraciones diagnsticas, y en los tratamientos teraputicos tambin, se basa en

76

MANUAL DE RADIOFARMACIA

el adecuado balance riesgo/beneficio, como se ha indicado anteriormente. Por ello, un desplazamiento de este equilibrio, en
el sentido de soportar un riesgo sin la seguridad de alcanzar el
suficiente beneficio, desaconsejar el empleo de los radiofrmacos.
No obstante cabe distinguir entre las contraindicaciones verdaderas, y los casos en los el empleo de radiofrmacos es posible
si se adoptan precauciones especiales.
En general est contraindicado el uso de radiofrmacos fuera de su periodo de validez, o de los que no renan los requisitos de pureza establecidos por la Farmacopea. Uno de estos
requisitos sera la presencia de una fraccin de radiactividad libre superior a los lmites establecidos por la Farmacopea, ya
que modifican la dosimetra interna en la exploracin y pueden
inducir errores diagnsticos.
Tambin est contraindicada la administracin de radiofrmacos en los casos en que se conoce una interaccin medicamentosa negativa, hasta que esta causa cese.
La naturaleza radiactiva de los radiofrmacos es la que impone las mayores limitaciones a su empleo. As, no se podrn
administrar a nios, adolescentes y mujeres lactantes y gestantes salvo que la necesidad de un diagnstico suponga la obtencin indudable de un beneficio que haga expresa la indicacin
de la exploracin gammagrfica. La administracin en casos de
embarazo y lactancia no es, en general, una contraindicacin
absoluta para la administracin de radiofrmacos, sino una situacin de especial consideracin. Solo en algunos casos concretos, como en el caso de la administracin de citrato frrico
[59Fe] o de cloruro clcico [47Ca], constituir la gestacin una
contraindicacin.
Tampoco la lactancia es una contraindicacin absoluta. Sin
embargo, dado que la leche puede ser una va de eliminacin
para gran parte de los radiofrmacos, es necesario suspenderla.
Salvo casos en los que la suspensin debe ser definitiva, la

CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFRMACOS

77

lactacin puede ser continuada tras un periodo de interrupcin,


cuando haya disminuido la actividad lo suficiente para que la
dosis de radiacin al lactante sea menos de 1 mSv.
En mujeres en edad frtil, como norma general, y siempre
que exista alguna posibilidad de embarazo, se debe realizar la
prueba de embarazo antes de la administracin del radiofrmaco. La tradicional regla de los diez das, por la que la administracin de radiofrmacos se realizar siempre que sea posible
durante los diez das siguientes al final de la ltima menstruacin, ha quedado obsoleta.
Las dosis tpicas recomendadas son las establecidas para
pacientes adultos de 70 kg de peso. En caso de necesitar administrar un radiofrmaco a un nio la dosis debe ser ajustada al
tamao corporal del paciente. Este ajuste puede realizarse por
las tablas de conversin de dosis, o bien calcularla a partir de la
dosis normal en funcin del peso o de la superficie corporal del
nio.
Hay que tener presente que la dosis de radiacin recibida
por un nio es ms alta que la que recibe un adulto debido a
factores tales como el tamao corporal del nio, y a la diferente atenuacin debida a la diferente densidad de sus tejidos.
Como ejemplo se puede ver la dosis efectiva equivalente, en
mSv/MBq, en el caso de la administracin de pertecneciato
sin tratamiento bloqueante del tiroides (ICRP 53). Se aprecia
que la dosis de radiacin por dosis administrada aumenta paulatinamente desde el paciente adulto hasta el nio de un ao.
Adulto

15 aos

10 aos

5 aos

1 ao

Dosis equivalente
efectiva
1,3 x 10 02 1,6 x 10 02 2,5 x 10 02 4,0 x 10 02 7,3 x 10 02
(mSv/MBq)

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MANUAL DE RADIOFARMACIA

4.10. DISEO DE UN NUEVO RADIOFRMACO


La necesidad de buscar nuevos radiofrmacos procede de la
necesidad de introducir posibilidades diagnsticas y teraputicas an desconocidas, y mejorar productos ya conocidos consiguiendo una mayor aproximacin entre el radiofrmaco real y
el ideal. En general, las pautas a seguir en el diseo y desarrollo
de un nuevo radiofrmaco deben seguir las mismas pautas que
se observan para el desarrollo de cualquier nuevo medicamento, prestando adems atencin a los aspectos de proteccin radiolgica del propio paciente.
Al disear un nuevo radiofrmaco para explorar una funcin
o un rgano concreto hay que partir de un profundo conocimiento de la fisiologa del rgano diana que se quiere estudiar
para considerar los posibles mecanismos de accin que se podrn aprovechar, y que condicionarn la estructura del futuro
radiofrmaco: agentes particulados para exploraciones de rganos capaces de secuestro celular o de bloqueo capilar, quelatos de eliminacin renal para estudios de funcin renal, aprovechamiento de receptores especficos, rutas metablicas
especficas de determinados tejidos u rganos, etc.
El radionclido que se emplee depender en parte de la estructura de la molcula, de que sea posible el marcaje y de que
este no modifique la molcula induciendo cambios en su actividad biolgica (ejemplo, anticuerpos monoclonales), en sus
propiedades fsico-qumicas (difosfonatos), etc.
El estudio previo del nuevo radiofrmaco debe incluir una
cuidadosa investigacin de la estabilidad, condiciones de conservacin y degradacin de la molcula marcada, influencia
de radiolisis, posible utilizacin de agentes conservantes, posibles formas quirales, plazo de caducidad, etc.
El necesario estudio experimental del nuevo radiofrmaco
tender a comprobar diversos aspectos de este en animales de
experimentacin:

CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFRMACOS

79

4.10.1. Biodistribucin
Se determina la fraccin de radiofrmaco que se distribuye
en los diferentes tejidos (rgano diana y no diana), el tiempo
necesario para alcanzar el equilibrio y la va de eliminacin,
la dosis mnima a administrar, etc. La relacin de actividad rgano diana/no diana debe ser lo ms alta posible para lograr una
buena definicin del rgano o funcin que se quiere estudiar.
Los datos preliminares de biodistribucin en animales debern permitir una estimacin de la dosimetra interna de la radiacin en humanos.
4.10.2. Mecanismo de accin
El conocimiento exacto del mecanismo de accin permitir
disponer de una orientacin sobre posibles interrelaciones con
otros medicamentos que pudieran interferir, positiva o negativamente.
4.10.3. Vida media efectiva
La vida media efectiva es funcin del periodo de semidesintegracin del radionclido y de la vida media biolgica del
compuesto.
Conociendo la vida media efectiva del radiofrmaco, su
biodistribucin en el organismo y las caractersticas del radionclido, se podr estimar la dosimetra interna del radiofrmaco, calculando la dosis de radiacin que absorbern los diferentes rganos en el curso de una exploracin realizada en
condiciones normales.
4.10.4. Toxicidad
Aunque los radiofrmacos no poseen normalmente accin
farmacolgica y se emplean a concentraciones muy bajas, no se
puede omitir esta comprobacin. La toxicidad se determina en

80

MANUAL DE RADIOFARMACIA

animales de experimentacin estableciendo la dosis letal 50


(DL50) tanto del producto radiactivo como no radiactivo, y la
aparicin de posibles alteraciones adversas a concentraciones
muy superiores a las de utilizacin normal del radiofrmaco.
Otros aspectos de la toxicidad a considerar son el posible
efecto oncognico y mutagnico del preparado radiofarmacutico.
Tras el estudio experimental se inicia la evaluacin clnica
del nuevo radiofrmaco bajo condiciones controladas, evaluando su comportamiento en pacientes y comparndolo con
otros agentes de prestaciones similares. As se determinan en
condiciones reales las posibilidades diagnsticas del nuevo radiofrmaco: imgenes normales, lesiones y alteraciones que
pueden detectarse, exploraciones estticas y dinmicas, etc.
Superadas las pruebas clnicas podr solicitarse a las Autoridades Sanitarias la autorizacin para la fabricacin, distribucin y
uso del nuevo radiofrmaco.
Actualmente estn en fase de estudio y desarrollo radiofrmacos derivados de nuevos agentes quelantes, radiofrmacos
dirigidos a receptores adrenrgicos y colinrgicos, empleo de
nuevos radionclidos emisores
para fines teraputicos, etc.,
que permitirn nuevas aplicaciones diagnsticas y tratamientos
especficos.
En el caso de radiofrmacos ya empleados, se trabaja para
sustituir las preparaciones obtenidas de productos derivados
de la sangre, como la albmina, por otros productos, tales como
polmeros sintticos biodegradables o derivados de celulosa.
Esta sustitucin permitira evitar los problemas procedentes de
los hemoderivados: reacciones de hipersensibilidad, posibilidad
de transmisin de enfermedades virsicas, encefalopata espongiforme, etc.

CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFRMACOS

81

BIBLIOGRAFA
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ALASBIMN, 1989.
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13. Zolle, I (ed.): Technetium-99m Pharmaceticals: Preparation
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2007.
14. Guidelines on current Good Radiopharmacy Practice (cGRPP) in
the preparation of radiopharmaceuticals.
EANM Radiopharmacy Committee, 2007.

5
Monografas de algunos
radiofrmacos

En el presente captulo se ofrece la descripcin monogrfica


de los principales radiofrmacos actualmente autorizados en
Europa, incluyendo en cada una de ellas la estructura qumica
del radiofrmaco, indicaciones clnicas aprobadas, mtodos
para el control de calidad, posologa recomendada, contraindicaciones, interferencias con otros medicamentos, y dosimetra
interna de la radiacin tras la administracin del medicamento.
Estos datos estn tomados, en cada caso, de las correspondientes monografas de la Farmacopea (Eur.Ph, USP), as como
de las Fichas Tcnicas autorizadas por las Autoridades Sanitarias de los pases de la Unin Europea. No obstante, estas descripciones monogrficas solo son orientativas para el estudio de
los radiofrmacos y no pueden, en modo alguno, sustituir los
textos legalmente aprobados de los medicamentos descritos,
por lo que la utilizacin clnica de estos preparados debe basarse siempre en las monografas vigentes de las Farmacopeas,
y en la Ficha Tcnica actualizada.

83

84

MANUAL DE RADIOFARMACIA

5.1. RADIOFRMACOS YODADOS


Actualmente se emplean radiofrmacos derivados de dos
istopos radiactivos de yodo de los ms de 30 conocidos hasta
ahora: 123I en radiofrmacos de uso diagnstico, y 131I en medicamentos tanto diagnsticos como teraputicos. Aunque la
Farmacopea Europea tambin describe las preparaciones de
125
I, en la prctica han sido desplazadas por las de los otros radionclidos por las ventajas que ofrecen.
Muchos de los radiofrmacos yodados empleados aos atrs
han sido retirados del empleo clnico rutinario, bien por haber
quedado obsoletos, haber sido sustituidos por otros radiofrmacos con mejores caractersticas o por otras tcnicas diagnsticas, o bien por necesitar estudios y ensayos complementarios
para establecer claramente las indicaciones clnicas, biodistribucin, etc.
El 123I es un radionclido obtenido en ciclotrn; tiene un semiperiodo de 13,2 horas, y decae a 123Te por captura electrnica con una emisin gamma principal de 159 keV.
El 131I puede obtenerse como producto de fisin del 235U o
por bombardeo de teluro estable con neutrones. Decae a xenon
estable emitiendo radiacin gamma de 284, 337 y 365 keV,
siendo este el fotn ms caracterstico, y radiacin beta de 334
y 606 keV; el semiperiodo es de 8,04 das.
El 125I se produce por bombardeo de xenon estable con neutrones en un reactor nuclear; se desintegra a teluro estable emitiendo radiacin gamma de 35 keV, y radiacin X de 27 a 31
keV. El semiperiodo es de 60 das.
5.1.1. Yoduro sdico [131I, 125I, 123I]
El radioyodo, como yoduro de sodio, est descrito en monografas especficas de la Farmacopea Europea como solu-

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

85

cin y como cpsulas gelatinosas, adems de estar descrito en la


USP, BP, Manual del ALASBIMN, etc. En la prctica hay soluciones de yoduro de sodio [123I y 131I], tanto de administracin
oral como inyectables, y cpsulas gelatinosas; cada preparacin
debe satisfacer los ensayos especficos de su forma farmacutica. A las preparaciones se les puede aadir algn agente reductor para evitar la formacin de formas voltiles de radioyodo, y el pH se mantiene alcalino, entre 7,5 y 9,0.
Las soluciones de radioyodo como yoduro deben ser incoloras, aunque las de 131I pueden oscurecerse ligeramente por
efecto de la radiacin.
La pureza radioqumica debe ser superior al 95% determinada por cromatografa (ITLC SG/metanol 85%; Rf = 1).
Tras la administracin de las formas orales del radiofrmaco,
el yoduro se absorbe rpidamente en el tracto gastrointestinal,
siendo prcticamente completa su absorcin en un plazo de
una a dos horas. La absorcin est influenciada por la velocidad
de vaciado gstrico y por el estatus tiroideo del paciente (eutiroidismo, hiper o hipotiroidismo); la presencia de alimentos
puede retrasar la absorcin, por lo que se recomienda administrar el medicamento tras un periodo de ayuno. Por supuesto, estos factores no afectan a la forma inyectable del medicamento.
Tras la absorcin, el yoduro radiactivo es captado por el tiroides, al igual que el yoduro estable, mediante la bomba de
yodo, y es utilizado en la sntesis de hormonas tiroideas. La localizacin del yoduro radiactivo en el tiroides se basa en su
comportamiento bioqumico, gracias a la capacidad del tiroides
para captar al ion yoduro y organificarlo, esto es, introducirlo
en la protena del coloide tiroideo, la tiroglobulina, unido a los
restos de tirosilo. Tambin es captado por otras estructuras capaces de atrapar yoduro: glndulas salivales, plexos coroideos,
glndulas mamarias, etc.
La eliminacin de la fraccin de yoduro no organificado
se realiza a travs de la orina. La eliminacin por la leche du-

86

MANUAL DE RADIOFARMACIA

rante la lactancia tiene tambin una gran importancia. La velocidad de eliminacin est influida igualmente por el estatus tiroideo del paciente.
Existen numerosos medicamentos capaces de interferir en la
biodistribucin normal del radiofrmaco por diversos mecanismos, alterando su cintica. Es necesario conocer el tratamiento del paciente antes de la exploracin diagnstica para
suspender la medicacin que pudiera interferir con el radiofrmaco durante el periodo necesario, y que comprende antitiroideos, tratamiento sustitutivo de la funcin tiroidea, expectorantes, fenilbutazona, salicilatos, esteroides, yodo y contrastes
yodados, etc.

5.1.1.1. Preparaciones de yoduro [123I]


Existen preparados de yoduro [123I] en solucin de administracin oral y parenteral, y cpsulas gelatinosas. Adems del
principio activo, el yoduro [123I], las formas lquidas pueden llevar tiosulfato como agente reductor, correctores de pH, cloruro
sdico para lograr la isotonicidad, y yoduro sdico estable para
ajustar la actividad especfica.
El yoduro sdico [123I] se emplea como agente diagnstico en
estudios funcionales y morfolgicos y del tiroides: test de captacin y descarga tiroidea y examen gammagrfico de la glndula.
La captacin tiroidea se calcula como la fraccin de dosis en
tiroides a las 24 horas de la administracin de la dosis; la gammagrafa tiroidea da informacin sobre el tamao y situacin de
la glndula, presencia de ndulos, etc.
Las dosis recomendadas, para un paciente adulto de 70 kg,
son de 3,7 MBq (en estudios de captacin) a 14,8 MBq (en estudios gammagrficos) (100-400 Ci). La obtencin de imgenes
gammagrficas puede comenzar 60 minutos tras la administracin
de la dosis.

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

87

En el caso de administracin a nios, la dosis peditrica


puede establecerse en base al peso del paciente, o en funcin de
la superficie corporal.
En caso de embarazo, el radiofrmaco solo debe ser administrado si es de vital importancia a juicio mdico; si el radiofrmaco se tiene que administrar a una madre lactante, la
lactancia debe ser suspendida por un periodo de tres das al
menos.
La administracin de yoduro [123I] no afecta a la capacidad
de usar mquinas o conducir, y solo se conocen contados casos de
efectos adversos al radiofrmaco, que por lo general son casos
aislados de reacciones alrgicas. Debido a la pequea cantidad que representa una dosis diagnstica de este radiofrmaco,
inferior a 0,1 g, la toxicidad del medicamento en las condiciones normales de uso es despreciable.
La posibilidad de sobredosis es muy remota debido a la
baja actividad empleada en las exploraciones diagnsticas. No
obstante, en caso necesario el exceso de radiactividad se puede
disminuir bloqueando el tiroides con perclorato, y empleando
diurticos y emticos para acelerar su eliminacin; as se facilitar la eliminacin de la fraccin de radioyodo no organificado, pero no de la fraccin ya unida a la tiroglobulina.
Las dosis de radiacin absorbidas por el paciente dependen de la edad y del estatus tiroideo. Los siguientes datos son
las dosis estimadas para un paciente adulto con una captacin
tiroidea del 35% de la dosis. Las dosis estimadas para pacientes
peditricos, o para situaciones tiroideas patolgicas son diferentes a las indicadas aqu.
Las dosis de radiacin debidas a la administracin de yoduro [123I] se indican a continuacin:

88

MANUAL DE RADIOFARMACIA

rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Tiroides

4,5

Pared del estmago

0,068

Riones

0,0091

Hgado

0,0063

Pulmones

0,0065

Ovarios

0,011

Testculos

0,005

Vejiga

0,06

Dosis efectiva equivalente: 0,15 mSv/MBq.

5.1.1.2. Preparaciones de yoduro [131I]


Al igual que en el caso del yoduro [123I], existen preparados
de yoduro [131I] en solucin de administracin oral e inyectables, que pueden contener distintos aditivos: tiosulfato como
agente reductor, correctores de pH, cloruro sdico para lograr la
isotonicidad, y yoduro sdico estable para ajustar la actividad
especfica. Las cpsulas gelatinosas pueden contener diversos
excipientes, tales como sacarosa, tiosulfato, etc.
El yoduro sdico [131I] se emplea como agente diagnstico
en estudios de captacin tiroidea, y ocasionalmente en el estudio gammagrfico. Tambin se emplea como agente teraputico en algunas patologas tiroideas: adenoma autnomo, hipertiroidismo autoinmune (enfermedad de Basedow), y en casos de
cncer de tiroides y metstasis.
Las dosis de radiofrmaco a administrar dependen del uso
que se pretende, diagnstico o teraputico, a criterio mdico.
En estudios preteraputicos (captacin tiroidea, ocasional
gammagrafa) las dosis son de 0,2 a 3,7 MBq (5 a 100 Ci)

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

89

para un adulto de 70 kg. En el rastreo de tejido tiroideo residual


tras ciruga, o en la deteccin de metstasis, las dosis son de
185 a 400 MBq (5 a 10,8 mCi).
En empleo teraputico las dosis recomendadas son solo
orientativas, y deben ser ajustadas en cada caso por el mdico.
En tratamiento de patologas no malignas las dosis habituales oscilan entre 0,2 y 1,2 GBq (5 a 32 mCi).
En ocasiones el ajuste de la dosis puede requerir el conocimiento del peso del tiroides, bocio o adenoma, as como la
captacin y la vida media efectiva determinadas en los estudios
preteraputicos. Este clculo puede realizarse por la frmula:
Peso tiroides/bocio/adenoma (g) dosis (Gy)
N GBq 131I = 
44,6 vida media efectiva (das) captacin (%)
Las dosis de radiacin deseables son de 300 a 400 Gy en el
adenoma txico, 150 Gy en bocio eutiroideo e hiportiroideo, y
de 60 a 100 Gy en la enfermedad de Basedow.
En enfermedades malignas la destruccin del tejido tiroideo
remanente tras tiroidectoma total las dosis son de 1,85 a 3,7
GBq (50 a 100 mCi); en caso de tratamiento de metstasis detectadas las dosis son de 3,7 a 11,1 GBq (100 a 300 mCi). En
cualquier caso se necesitaran dosis de radiacin focales superiores a 1.000 Gy.
La posibilidad de sialadenitis debida a la captacin de radioyodo en las glndulas salivales se puede evitar estimulando
la salivacin con bebidas ligeramente cidas a intervalos regulares.
La administracin del radiofrmaco por va endovenosa est
recomendada en pacientes con dificultad para deglutir, y en
casos en que la administracin de cpsulas est contraindicada
(estenosis esofgica, disfagia gstrica).

90

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Por las dosis de radiacin debidas al radiofrmaco, el yoduro [131I] no debe emplearse rutinariamente en estudios gammagrficos de tiroides, sino solamente en estudios preteraputicos.
Tras la administracin de yoduro [131I] con fines teraputicos
pueden presentarse algunos efectos secundarios.
A corto plazo puede inducirse un estado de hipertiroidismo transitorio, adems de alteraciones digestivas y procesos inflamatorios y sialadenitis, que pueden ser prevenidas
con tratamiento sintomtico. Estas alteraciones remiten espontneamente.
A largo plazo el estado tiroideo puede derivar a una situacin de hipotiroidismo que requerir tratamiento sustitutivo
con tiroxina. No obstante, la aparicin de este efecto tiene una
extraordinaria variabilidad.
Otras alteraciones que tambin pueden presentarse a largo
plazo son hipoparatiroidismo y alteraciones hematolgicas.
En caso de que est indicado el tratamiento con yoduro
[131I] durante el embarazo, el tratamiento debe ser demorado
hasta que la gestacin haya terminado; si se administra este
radiofrmaco durante la lactancia, sta debe ser suspendida,
ya que el ion yoduro se excreta por la leche en proporciones
significativas.
Teniendo en cuenta las actividades administradas con fines
teraputicos, y las vas de eliminacin del radiofrmaco, es necesario considerar la posible contaminacin producida por el
paciente, as como el tratamiento de la orina como residuo radiactivo.
Las dosis de radiacin absorbidas por el paciente tras la administracin de yoduro [131I] estn en funcin de la edad y del
estatus tiroideo del propio paciente. Las dosis de radiacin estimadas para un paciente adulto con una captacin tiroidea del
35% de la dosis de radiofrmaco administrada son:

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

rgano

91

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Tiroides

210

Pared del estmago

0,46

Riones

0,06

Hgado

0,032

Pulmones

0,053

Ovarios

0,043

Testculos

0,028

Vejiga

0,52

Dosis efectiva equivalente: 6,06 mSv/MBq.

5.1.2. Albmina srica yodada (SARI)


Es una preparacin inyectable de albmina humana marcada con radioyodo [125I] o [131I] (SARI: serum albumin radio
iodinated); est descrita en sendas monografas especficas en la
USP 29.
La albmina humana se asla normalmente del suero sanguneo, aunque tambin se puede emplear la de origen placentario; debe estar exenta de antgenos de superficie de la hepatitis B, as como de anticuerpos a la inmunodeficiencia adquirida
(anti-HIV) y anticuerpos al virus de la hepatitis C (anti-HCV).
El marcaje con radioyodo [125I, 131I] es fcil por los mtodos
de oxidacin (cloramina T, yodogen), purificndola despus
por filtracin por gel o por resina de cambio inico; se esteriliza por filtracin esterilizante para evitar la desnaturalizacin de
la protena que provocara el calor.
Se marca a bajo nivel de yodacin para afectar lo menos posible a la estructura nativa de la protena y para que la radiolisis

92

MANUAL DE RADIOFARMACIA

sea lo menor posible; la USP indica que no debe introducirse


ms de un tomo gramo de yodo por cada mol de albmina. La
albmina marcada se conserva en fro, pudiendo aadirse alcohol benclico como conservante.
Se preparan soluciones acuosas inyectables de administracin endovenosa que pueden tener concentraciones de albmina entre 0,2 y 20,0 mg/ml, y una concentracin radiactiva de
185 a 22 MBq/ml (5 a 594 Ci/ml) de SARI-125I, o de 9,25 a 74
MBq/ml (250 a 2.000 Ci/ml) de SARI-131I. El pH de la solucin final es de 6,6 a 8,5.
La pureza radioqumica puede determinarse por cromatografa (ITLC SG/metanol; Rf = 0), o bien por precipitacin de
una alcuota con cido tricloroactico al 10% (TCA), con lo que
se precipitara la fraccin de radiactividad ligada a la protena.
La fraccin de radiactividad como yoduro libre debe ser inferior
al 3%.
La SARI est indicada en la determinacin del volumen
plasmtico y sanguneo tras su administracin por va endovenosa; acta por simple difusin por no sufrir extravasacin
apreciable.
Las dosis a administrar son de 0,185 a 0,2 MBq (5 a 5,4 Ci)
de SARI-125I, y 0,185 a 0,925 MBq (5 a 25 Ci) de SARI-131I.
En caso de necesitarlo puede ajustarse la dosis peditrica en
base al peso o a la superficie corporal del paciente.
Algunos de los preparados de SARI se presentan en jeringuillas monodosis exactamente calibradas, con un patrn de
referencia para facilitar el clculo de los volmenes plasmtico
y sanguneo.
La albmina es un componente plasmtico normal, por lo
que en las condiciones normales de uso no presenta efectos
farmacodinmicos ni txicos.
Tras la administracin la albmina es metabolizada liberando
radioyodo, que es captado por el tiroides. La irradiacin inne-

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

93

cesaria del tiroides se puede prevenir bloqueando previamente


la glndula con unas gotas de solucin de lugol o con perclorato.
Como efectos secundarios se conocen reacciones de tipo
alrgico.
Las dosis de radiacin debidas al empleo clnico de la SARI
en un paciente adulto de 70 kg, en mGy/MBq, son las siguientes:
SARI-125I

SARI-131I

Vejiga

0,2

0,49

Hueso

0,32

0,97

Corazn

0,69

1,9

Riones

0,33

0,88

Hgado

0,3

0,72

Ovarios

0,2

0,49

Testculos

0,16

0,46

Bazo

0,59

1,5

Dosis efectiva
equivalente (mSv/MBq)

0,34

0,86

rgano

5.1.3. Orto yodohipurato sdico [123I, 131I]


Es una solucin inyectable de 2-yodobenzamidoacetato de
sodio que incorpora un tomo de radioyodo en su molcula.
Puede contener aditivos y correctores para ajustar el pH, isotona, agentes antimicrobianos, etc. La Farmacopea Europea contiene monografas de este medicamento marcado con 123I y
con 131I.
La sntesis del producto se realiza incubando el cido oyodohiprico con el radionclido escogido, en forma de yodu-

94

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 5.1. Molcula de orto-yodohipurato de sodio.

ro, calentando la mezcla a reflujo. El marcaje se realiza por intercambio, y tras la reaccin se purifica el o-yodohipurato marcado para eliminar contaminantes radiactivos.
La pureza radioqumica mnima es del 96%; se puede determinar por cromatografa en capa fina de slicagel y una mezcla cloroformo y cido actico (ITLC-SG/cloroformo actico;
Rf = 1). El mtodo indicado por la Farmacopea Europea es
cromatografa en capa fina (ITLC-SG) y una mezcla de aguaactico-butanol (1:4:20) como fase mvil.
El o-yodohipurato marcado est indicado en exploraciones
diagnsticas de funcin renal mediante el contaje de muestras
seriadas de sangre, gammacmara o detector apropiado (determinacin del flujo plasmtico renal efectivo, funcin comparada de cada rin), y estudios gammagrficos de perfusin renal
y deteccin de obstrucciones en el tracto urinario.
Las dosis a administrar de o-yodohipurato marcado con 123I
son de 2 a 4 MBq (50 a 100 Ci) si se va a determinar la actividad en muestras de sangre seriadas, de 10 a 20 MBq (270
a 540 Ci) si se emplea un contador, y de 20 a 40 MBq (540 a
1.080 Ci) en estudios gammagrficos. Las dosis del radiofrmaco marcado con 131I son de 0,5 MBq (13 Ci) en estudios
usando muestras de sangre, de 5 a 10 MBq (130 a 270 Ci) si
se utiliza un contador apropiado, y de 10 a 20 MBq (270 a 540
Ci) en estudios gammagrficos. En caso necesario, la dosis

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

95

peditrica puede ajustarse en base al peso o a la superficie corporal. La administracin se realiza por va endovenosa en bolo.
Tras la administracin de la dosis el radiofrmaco se distribuye unindose en un 60 a un 70% a protenas plasmticas de
forma muy lbil, y es excretado por el sistema renal en forma inalterada, por filtracin glomerular (20%) y secrecin tubular (80%).
En caso de funcin renal normal la eliminacin hepatobiliar es
despreciable, pero alcanza hasta el 5% en caso de fallo renal.
La mxima captacin renal se produce entre los 2 y 5 minutos tras la administracin. El tiempo de trnsito renal es de
2,5 a 5 minutos, pudiendo aumentar este tiempo a varias horas,
e incluso das, en casos de funcin renal anormal.
Numerosos medicamentos pueden actuar sobre la funcin
renal interfiriendo en el comportamiento del radiofrmaco. As,
la dopamina aumenta el flujo plasmtico renal efectivo (ERPF),
que resulta disminuido por antagonistas de dopamina y contrastes yodados. Tambin la ciclosporina y derivados de cisplatino alteran la funcin renal. Otros medicamentos que pueden interferir son probenecid, furosemida, etc.
El o-yodohipurato pasa la placenta y es eliminado por la glndula mamaria, por lo que debe ser evitado en caso de gestacin, a
menos que su indicacin sea vital, y en caso de lactancia esta
debe ser suspendida el tiempo necesario para la prctica desaparicin del radiofrmaco.
Las pruebas preclnicas muestran una toxicidad baja, con
una DL50 de 3,8 a 4,0 g/kg en roedores.
Las dosis de radiacin absorbidas por el paciente con el
empleo clnico del o-yodohipurato marcado dependen de numerosos factores, como la funcin renal del paciente, su estado
de hidratacin, la edad, y por supuesto el radionclido incorporado a la molcula del radiofrmaco y de las impurezas radiactivas que pudieran existir. Las dosis indicadas a continuacin, expresadas en mGy/MBq, son las de un paciente adulto,
de 70 kg, con funcin renal normal.

96

MANUAL DE RADIOFARMACIA

rgano

o-yodohipurato [123I] o-yodohipurato [131I]

Adrenes

0,00092

0,00028

Vejiga

0,2

0,96

Riones

0,0064

0,003

Ovarios

0,0073

0,017

Testculos

0,0046

0,012

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,015

0,066

5.1.4. Iobenguano o meta-yodobencilguanidina


(MIBG-123I, MIBG-131I)
Existen preparaciones de meta-yodobencilguanidina (iobenguano) marcadas con 123I y con 131I. Son soluciones inyectables de iobenguano que tienen incorporado el radionclido en
la estructura molecular; pueden llevar aditivos, como sustancias
tamponantes para corregir el pH, agentes antimicrobianos, etc.
El radiofrmaco se obtiene por incubacin de meta-yodobencilguanidina con el radionclido a incorporar (123I, 131I), calentando a reflujo en presencia de Cu2+ que acta como catalizador. El marcaje se realiza por reaccin de intercambio.
La pureza radioqumica debe ser superior al 95%; se puede
determinar por cromatografa en capa fina (ITLC-SG) y una
mezcla de butanol:amoniaco:agua (25:8:17), tomando la capa
sobrenadante como fase mvil; en este sistema el radiofrmaco
migra con Rf = 0,8.
Tras la administracin el iobenguano se acumula en los grnulos de catecolaminas en las terminaciones nerviosas simpticas. La fijacin del iobenguano se inhibe significativamente
con numerosos medicamentos, como reserpina, cocana, antidepresivos tricclicos, etc.

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

97

Figura 5.2. Estructura de meta-yodobencilguanidina (MIBG) marcada con


131
I (iobenguano-131I) utilizado como radiofrmaco de uso diagnstico o teraputico. Tambin existe el iobenguano marcado con 123I de uso exclusivamente diagnstico.

Por su biodistribucin el iobenguano-123I se emplea en el estudio de la mdula adrenal, y en el diagnstico gammagrfico


de feocromocitomas y tumores adrenrgicos y neuroblastomas.
Tambin est indicado en la estimacin de la captacin para
evaluar la administracin de dosis teraputicas de iobenguano131
I. Adems, tambin permite la visualizacin de miocardio y
glndulas salivales por la inervacin simptica, y de los pulmones por la funcin del endotelio.
Las dosis de iobenguano-123I para un paciente adulto son de
200 MBq; las dosis peditricas se indican tabuladas en la Ficha
Tcnica del producto en funcin del peso del paciente. La administracin se realiza por va endovenosa inyectando lentamente o en infusin.
El iobenguano-131I est indicado para el tratamiento teraputico de tumores captantes de bencilguanidina: feocromocitomas, neuroblastomas, carcinoides y cncer medular de tiroides. Tambin es til para establecer la dosis teraputica
necesaria conociendo la dosimetra en los puntos a tratar.
Las dosis a administrar de iobenguano-131I son de 20 a 40 MBq
(0,5 a 1 mCi) para establecer la dosis teraputica. La dosis tera-

98

MANUAL DE RADIOFARMACIA

putica debe ser establecida en cada caso concreto, pero dosis de


3,7 a 7,4 GBq (100 a 200 mCi) se consideran como dosis tpicas.
El iobenguano es excretado por orina en gran parte en forma
inalterada, eliminndose por esta va hasta el 90% en 4 das tras
la administracin del radiofrmaco.
Algunos medicamentos pueden interaccionar con la biodistribucin normal del radiofrmaco: la nifedipina prolonga la
retencin del radiofrmaco, mientras que tratamientos con reserpina, labetol, antidepresivos cclicos, agentes simpaticomimticos, etc., pueden disminuir la captacin.
Antes de la administracin de iobenguano es necesario suspender el tratamiento con otros medicamentos de interaccin
conocida. Tambin es necesario bloquear el tiroides con una solucin de lugol, as como mantener un buen estado de hidratacin del paciente.
En la administracin de dosis teraputicas puede ser necesaria
la administracin de antiemticos para suprimir la nusea asociada
con altas dosis del radiofrmaco. En caso necesario el tratamiento
teraputico puede repetirse entre los 6 y 8 meses siguientes.
Como efectos secundarios a la administracin de iobenguano a dosis diagnsticas se han descrito nuseas y vmitos,
enrojecimiento, urticaria y otros sntomas de reacciones anafilcticas. Tambin se conocen reacciones como disnea, palpitaciones, calor, etc., debido a la administracin rpida del radiofrmaco. Estas reacciones desaparecen espontneamente.
La administracin de iobenguano supone la liberacin de
adrenalina, que puede manifestarse clnicamente. Este efecto es
de corta duracin, y puede ser evitado con la pronta administracin de un agente alfa bloqueante adrenrgico, como fentolamina, seguido de un beta bloqueante (propanolol).
La dosimetra interna depende de la edad del paciente y de
su funcin renal. Los siguientes datos son los estimados para un
adulto con funcin renal normal y una biodistribucin del radiofrmaco tambin normal.

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

rgano

Iobenguano-123I
(mGy/MBq)

99

Iobenguano-131I
(mGy/MBq)

Adrenes

0,011

0,17

Riones

0,014

0,12

Vejiga

0,07

0,59

Hgado

0,071

0,83

Glndulas salivales

0,017

0,23

Bazo

0,02

0,49

Ovarios

0,008

0,066

Testculos

0,0054

0,059

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,018

0,2

5.1.5. Noryodocolesterol [131I]


El radiofrmaco es una solucin inyectable de 6-beta-yodometil-131I-19 norcolesterol, que adems puede contener agentes
tensoactivos, antimicrobianos, etc. El compuesto se obtiene a
partir de yodometil norcolesterol y el radionclido, 131I en forma
de yoduro, incubando la mezcla en caliente a reflujo.
La pureza radioqumica debe ser superior al 85%, siendo la
fraccin de yoduro radiactivo inferior al 5%. La pureza radioqumica puede ser determinada por cromatografa en capa fina
de slicagel, usando cloroformo como fase mvil (ITLC-SG/
cloroformo); en este sistema el yodo-norcolesterol migra con
Rf = 0,5.
El noryodocolesterol es un anlogo estructural del colesterol
capaz de incorporarse en las primeras etapas de sntesis de hormonas esteroideas, por lo que se acumula en la corteza adrenal,
aunque no participa en la hormonosntesis. El noryodocolesterol
est indicado en exploraciones diagnsticas de la funcin de la

100

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 5.3. Molcula de 19 metil-nor-yodocolesterol (131I).

corteza adrenal para localizar tejido hiperfuncionante. Tambin se emplea en el diagnstico diferencial de hiperplasia
adrenal maligna y no maligna, y en la deteccin de tejido remanente de tejido tras adrenelectoma y tejido ectpico.
Las dosis recomendadas son de 20 MBq (0,5 mCi) para un paciente de 50 a 60 kg de peso, sin exceder una dosis de 40 MBq
(1 mCi). En general, el empleo peditrico no est indicado.
La administracin debe ser endovenosa, inyectando lentamente para evitar efectos secundarios.
Los adrenes acumulan menos del 1% de la dosis de noryodocolesterol inyectada, y la eliminacin se produce por orina y heces.
La fraccin retenida, hacia el 30% de la dosis, queda distribuida en
el organismo de forma difusa, acumulando el hgado un 2%.
En casos de hiperaldosteronismo y de hiperandrogenismo es
necesario inhibir la captacin del radiofrmaco en tejido normal
funcionante con la administracin de dexametasona. Tambin
es importante bloquear el tiroides para evitar la captacin de yoduro liberado; este bloqueo se logra con 400 mg de perclorato
por da, o con 100 mg de yoduro al da.
El acmulo de actividad en intestino por la eliminacin de
los metabolitos del radiofrmaco por va biliar se puede eliminar con un enema, o con la administracin de bisacodilo.

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

101

La biodistribucin del noryodocolesterol est influida por


medicaciones que actan sobre la corteza adrenal: contraceptivos, supresores adrenales, esteroides adrenocorticales y diurticos que actan a este nivel, etc. La administracin de estos
medicamentos debe ser suspendida 48 horas antes de la administracin del radiofrmaco.
La exploracin con noryodocolesterol est contraindicada
con el embarazo; en caso de lactancia esta debe ser suspendida.
Las dosis de radiacin absorbidas en la exploracin diagnstica con noryodocolesterol para un paciente adulto, expresadas en mGy/MBq, son las indicadas a continuacin:
rgano

Dosis (mGy/MBq)

Adrenes

4,0

Riones

0,41

Intestino

0,41

Hgado

1,2

Vejiga

0,39

Ovarios

0,38

Testculos

0,36

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

1,5

5.1.6. Fibringeno [125I]

El radiofrmaco es una solucin inyectable de fibringeno humano marcado con 125I. Se prepara a partir de fibringeno aislado
de muestras de sangre de donantes controlados que satisfaga los
requisitos de la Farmacopea Europea, y la yodacin se realiza por
mtodos clsicos de oxidacin (cloramina T, yodogen, etc.), y

102

MANUAL DE RADIOFARMACIA

puede contener aditivos, incluyendo albmina humana. La pureza radioqumica debe ser superior al 95%.
El radiofrmaco se presenta normalmente liofilizado, siendo
necesaria la reconstitucin del polvo con solucin salina para su
administracin.
El fibringeno [125I] se emplea en la deteccin y caracterizacin de trombos venosos en las piernas, administrado en
bolo, en dosis de 3,7 a 4,6 MBq (100 a 120 Ci). Para prevenir
el acmulo de yoduro [125I] en el tiroides el paciente debe ser
tratado con lugol 24 horas antes de la administracin del radiofrmaco, y mantener el tratamiento hasta 20 das despus.
Tras la inyeccin el fibringeno [125I] se distribuye por el
espacio vascular, acumulndose finalmente en un trombo de reciente formacin. Tambin pueden producirse acmulos inespecficos por diferentes causas: incisiones quirrgicas, hematomas, lesiones inflamatorias, etc.
La presencia de un trombo se detecta realizando medidas de
la radiactividad en ambas piernas con un detector apropiado, refiriendo estas medidas a la realizada sobre el corazn que se
tomar como referencia (100%). Normalmente la presencia de
un trombo se detecta entre las 24 y 48 horas tras la administracin del radiofrmaco por acumularse en la zona afectada hacia
un 20% de actividad ms que en la zona equivalente de la pierna opuesta.
Las dosis de radiacin absorbidas con la administracin de
fibringeno [125I], para un paciente adulto, son las indicadas a
continuacin:

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

rgano

103

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Vejiga

0,12

Corazn

0,32

Riones

0,12

Hgado

0,09

Ovarios

0,05

Testculos

0,04

Tiroides

0,08

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,12

5.2. RADIOFRMACOS TECNECIADOS


Existen numerosos radiofrmacos basados en el tecnecio
[99mTc] ya que, en la actualidad, ms del 90% del total de los radiofrmacos empleados estn marcados con este radionclido
que paulatinamente va desplazando a otros istopos empleados
con anterioridad. Debido a las caractersticas de este radionclido los radiofrmacos tecneciados son de aplicacin diagnstica de diversos rganos y funciones celulares, y deben ser
preparados de forma extempornea, normalmente a partir de un
equipo reactivo de fabricacin industrial y del eluido de un generador de 99Mo/99mTc.
La preparacin de estos radiofrmacos no es de ningn modo
un proceso pasivo, como la reconstitucin de un liofilizado, sino
que es un proceso activo en el que se produce la sntesis del radiofrmaco final mediante reacciones qumicas y la formacin de
un compuesto diferente a los de partida; este marcaje normalmente se realiza en fro, pero en algunos casos concretos necesita una incubacin en caliente, en bao en ebullicin durante 10

104

MANUAL DE RADIOFARMACIA

minutos. Este proceso de preparacin del radiofrmaco debe ser


entendido como la preparacin de una frmula o preparado oficinal, ya que a partir de algunos precursores se est sintetizando
y preparando un medicamento descrito en Farmacopea, siendo
necesario garantizar la calidad del preparado a administrar. La
preparacin de estos radiofrmacos debe realizarse de forma que
satisfaga tanto los requerimientos de proteccin radiolgica y
los requisitos de calidad farmacutica.
El tecnecio [99mTc] se forma en el generador por desintegracin del molibdeno [99Mo], obtenindose en forma de pertecneciato (99mTcO4). El 99mTc es un radionclido que decae
por transicin isomrica a [99Tc], que por su largo semiperiodo
(2,13  105 aos) puede considerarse como tecnecio cuasi
estable o tecnecio fro. El 99mTc emite un nico fotn gamma caracterstico de 140 keV, y tiene un periodo de semidesintegracin de 6 horas.
5.2.1. Pertecneciato (99mTcO4 )
Aunque en la literatura espaola frecuentemente se denomina a este compuesto como pertecnetato, tal denominacin
deriva de una mala traduccin del ingls, pertechnetate. No
obstante, los derivados oxidados del tecnecio, en espaol, no
son tecnetatos sino tecneciatos, por lo que el compuesto ms
oxidado de este elemento debe denominarse pertecneciato, de
acuerdo con la nomenclatura espaola, que es la denominacin comnmente empleada en los pases iberoamericanos.
El pertecneciato de sodio (99mTcO4) es el eluido estril, apirgeno e isotnico del generador de 99Mo/99mTc, utilizado directamente tras su obtencin, sin transformaciones, solamente
con una dilucin apropiada en suero salino fisiolgico.
Los controles de calidad que debe superar el pertecneciato son
los descritos para el generador y su eluido: ausencia de 99Mo y de
Al3+, isotonicidad y apirogenicidad, pH, etc. (Captulo 2).

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

105

El pertecneciato puede ser administrado directamente como


radiofrmaco diagnstico, o bien puede ser empleado como radionclido precursor en la preparacin de otros muchos radiofrmacos por marcaje de diversos compuestos que actuarn como
transportadores y que se presentan como equipos reactivos.
La administracin directa del eluido del generador est indicada en numerosas exploraciones gammagrficas en un amplio rango de dosis en funcin de la exploracin a realizar y del
equipamiento disponible. As se realizan exploraciones gammagrficas de la glndula tiroides con dosis de 18,5 a 80 MBq
(0,5 a 2 mCi) y de las glndulas salivales con 40 MBq por va
endovenosa (1 mCi); en la deteccin de mucosa gstrica ectpica (divertculo de Meckel) tras la administracin de 400 MBq
(10 mCi), y en la exploracin gammagrfica cerebral con 370 a
800 MBq (10 a 21 mCi) por va endovenosa.
La solucin de pertecneciato tambin se emplea en exploraciones cardiovasculares en dosis de 400 a 800 MBq (10 a
21 mCi), identificacin de hemorragias gastrointestinales con
400 MBq (10 mCi), y exploraciones del ducto lacrimal tras la
instilacin de 2 a 4 MBq en cada ojo (50 a 100 Ci).
En caso de ser necesaria la administracin a nios, la dosis
peditrica puede ser calculada como fraccin de la dosis tpica
de adulto en funcin del peso corporal del paciente, o de su superficie corporal.
Adems de estas indicaciones, el 99mTc como pertecneciato
tambin puede ser empleado en pruebas de ventilacin pulmonar si se administra por inhalacin adsorbido a micropartculas
de carbn, de menos de 20 nm de dimetro, producidas por equipos adecuados, tales como el Technegas.
Algunos medicamentos pueden interferir con la biodistribucin del pertecneciato, como el metrotexato, que puede aumentar la captacin cerebral. En exploraciones abdominales la
atropina, isoprenalina y algunos analgsicos pueden interferir
con el pertecneciato.

106

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Los compuestos capaces de ser atrapados por el tiroides y


estructuras afines (in yoduro, perclorato, tiocianato, etc.) interferirn de forma acusada en la captacin de pertecneciato.
En caso de embarazo y lactancia la administracin de pertecneciato debe estar especialmente indicada y valorada, ya
que el ion atraviesa la barrera placentaria y es eliminado parcialmente por la leche.
El pertecneciato acta por comportase como un anlogo estructural del ion yoduro, por lo que es captado por la bomba de
yoduro de la clula tiroidea y otras estructuras (glndulas salivares, plexos coroideos, mucosa gstrica); es el mismo comportamiento que el de los iones perclorato y perrenato.
La eliminacin se produce mayoritariamente por va urinaria
y fecal, aunque otras vas (leche, sudor) tambin intervienen y
pueden revestir cierta importancia.
Las dosis de radiacin recibidas por el paciente durante la
exploracin con pertecneciato dependen de la edad del paciente y otros factores, como estatus tiroideo, bloqueo del tiroides,
diuresis, etc.
Las dosis de radiacin absorbidas por un paciente adulto tras
la administracin de pertecneciato, sin bloqueo previo del tiroides, son las indicadas a continuacin:
rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Estmago

0,029

Tiroides

0,023

Vejiga

0,019

Ovarios

0,010

Testculos

0,003

Mdula sea

0,006

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,013

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

107

5.2.2. Albmina srica humana (HSA-99mTc)


El radiofrmaco es una solucin inyectable de albmina
humana marcada con 99mTc, descrita en la Farmacopea Europea,
que se prepara de forma extempornea a partir de un equipo
reactivo de albmina y la cantidad necesaria de solucin de
pertecneciato. La albmina humana puede ser obtenida de la
placenta, pero normalmente es separada de suero de donantes
sanos y convenientemente controlada (hepatitis B, anticuerpos
anti-HIV, anticuerpos anti-hepatitis C).
Se marca bien con tecnecio en presencia de Sn2+ como agente reductor en medio ligeramente cido. La solucin resultante
tiene las caractersticas de inyectable si se parti de productos
controlados y hay que operar en condiciones aspticas.
Tras la preparacin es necesario controlar la pureza radioqumica para verificar que la reaccin de marcaje se ha producido normalmente. El control puede realizarse por cromatografa ascendente en capa fina de slicagel usando una solucin
de cloruro de sodio al 20% como fase mvil (ITLC-SG/ClNa
20%); la fraccin de pertecneciato libre migra con el frente, y
debe ser inferior al 5%.
La albmina tecneciada (HSA-99mTc) acta por simple difusin en el volumen sanguneo, sin sufrir una extravasacin
apreciable ni una captacin en ningn rgano a tiempos cortos;
no se detecta actividad fuera del espacio vascular excepto en los
rganos de excrecin (rin, vejiga).
La administracin de HSA-99mTc est indicada para estudios
gammagrficos estticos del torrente sanguneo en dosis de
111 a 185 MBq (3 a 5 mCi) para un adulto de 70 kg por administracin endovenosa; angiocardiografa, en dosis de 370 a
740 MBq (10 a 20 mCi) inyectados intravenosamente en bolo;
estudios de perfusin regional (dosis de 18,5 a 185 MBq), y estudio gammagrfico de las cavidades cardacas tras la inyeccin
de 185 a 925 MBq (5 a 25 mCi). Las dosis peditricas pueden

108

MANUAL DE RADIOFARMACIA

ser ajustadas en funcin del peso del paciente, o de la superficie


corporal.
Se han descrito reacciones de tipo alrgico asociadas a la administracin de HSA-99mTc.
Las dosis de radiacin absorbidas por un paciente de 70 kg
de peso, expresadas en mGy/MBq, son:

rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Corazn

0,02

Pulmones

0,013

Riones

0,0081

Hgado

0,0073

Bazo

0,014

Ovarios

0,0044

Testculos

0,0029

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,0079

5.2.3. Radiofrmacos particulados de albmina:


macroagregados y microesferas de albmina
(MAA-99mTc y MEA-99mTc)
Ambos radiofrmacos son suspensiones inyectables de partculas obtenidas a partir de albmina humana y marcadas posteriormente con tecnecio, con indicaciones clnicas semejantes.
La diferencia fundamental entre los dos radiofrmacos estriba
en la forma de cada uno de ellos: los macroagregados son partculas microscpicas de forma muy irregular mientras que las
microesferas son de forma esfrica y muy homogneas entre s.

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

109

Figura 5.4. Microfotografa de macroagregados de albmina (A) y microesferas de albmina (B). Se observa la forma irregular y la disparidad de tamao de las partculas de los macroagregados frente a la mayor homogeneidad en forma y tamao de las microesferas.

Se obtienen por diferentes mtodos, y tambin la eliminacin


de las partculas es diferente.
Estas suspensiones son de administracin endovenosa, y
tras la inyeccin son transportadas por el torrente circulatorio
hasta alcanzar un lecho capilar, en el que son retenidas las partculas por tener un tamao superior al dimetro del propio capilar. De esta forma quedan retenidas en el lecho capilar de los
pulmones por bloqueo capilar.

110

MANUAL DE RADIOFARMACIA

En estos radiofrmacos es importantsimo que las partculas


tengan el tamao declarado en el equipo reactivo para que la
biodistribucin sea correcta, y ser necesario adems considerar
el nmero de partculas por dosis.

5.2.3.1. Macroagregados de albmina o macrosalb


(MAA-99mTc)
El radiofrmaco es una suspensin inyectable de partculas
de albmina marcadas con 99mTc, preparado a partir de un equipo reactivo que se marca de forma extempornea con pertecneciato; puede contener sustancias tamponantes, cloruro sdico,
agentes antimicrobianos y agentes tensoactivos para aumentar
la estabilidad de la suspensin. El radiofrmaco est descrito en
la Farmacopea Europea.
Los macroagregados de albmina se obtienen a partir de
albmina humana controlada que se desnaturaliza por calor, a
pH cido, en agitacin, con lo que se obtienen microcogulos
de albmina. Las partculas de tamao adecuado se separan
por filtracin seriada a travs de membranas de poro controlado.
El marcaje con pertecneciato es simple, con cloruro estannoso como agente reductor, y puede favorecerse con una agitacin suave para aumentar la velocidad de la reaccin.
El radiofrmaco listo para su uso es una suspensin lechosa
de partculas irregulares, con un tamao entre 10 y 100 m y
sin que exista ninguna partcula mayor de 150 m. El tamao
se puede controlar con un microscopio ptico y un hemocitmetro.
La pureza radioqumica puede controlarse determinando la
fraccin de radiactividad filtrable por una membrana de 3 m
de poro, como indica la Farmacopea. Tambin puede controlarse centrifugando una alcuota para determinar la fraccin de

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

111

actividad correspondiente a los MAA precipitados, o por cromatografa en capa fina de slicagel y cloruro de sodio al 20%
como solvente (ITLC-SG/ClNa 20%); en este sistema el radiofrmaco queda retenido en el origen. La pureza radioqumica debe ser superior al 90%.
Los MAA-99mTc estn indicados para la exploracin diagnstica de perfusin pulmonar; tambin pueden emplearse en
venoscintigrafa.
Las dosis a administrar, para un paciente adulto de 70 kg,
son de 37 a 185 MBq (1 a 5 mCi), con un nmero de partculas
por dosis entre 60  103 y 700  103. La dosis peditrica puede ser ajustada en funcin del peso o de la superficie corporal.
La sobredosis de MAA-99mTc consistira en la administracin de un nmero excesivo de partculas; no deben administrarse ms de 1,5  106 de partculas. Si el paciente presenta
una importante reduccin de la perfusin pulmonar, como sucede en casos de hipertensin pulmonar o shunt venoarterial, es
necesario tomar precauciones especiales y reducir el nmero de
partculas a administrar.
Estn descritas reacciones adversas por hipersensibilidad y
reacciones alrgicas asociadas con la administracin de MAA99m
Tc.
Tras la administracin endovenosa de la dosis, las partculas
son transportadas por el torrente circulatorio y resultan atrapadas por el lecho capilar en los pulmones cuando alcanzan vasos
de menor dimetro que la propia partcula; la biodistribucin
depende del flujo sanguneo. Las partculas son eliminadas
como microcoloides por rotura mecnica de los macroagregados, que quedan atrapados por el sistema reticuloendotelial y
finalmente el radionclido se elimina por orina; la vida media
biolgica es de 2 a 8 horas.
Algunos medicamentos pueden influir sobre la biodistribucin del radiofrmaco, como heparina, broncodilatadores, etc.

112

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Otros compuestos (herona, nitrofurantoina, bleomicina, metrotexato) pueden inducir interacciones toxicolgicas.
La seguridad de los MAA-99mTc depende del nmero y tamao de las partculas administradas.
Las dosis de radiacin absorbidas por un paciente de 70 kg,
expresadas en mGy/MBq, son las siguientes:

rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Pulmones

0,067

Hgado

0,016

Bazo

0,0044

Riones

0,0037

Ovarios

0,0018

Testculos

0,0011

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,012

5.2.3.2. Microesferas de albmina (MEA-99mTc)


La preparacin es una suspensin inyectable de partculas
esfricas de albmina marcadas con 99mTc (MEA-99mTc) obtenido
a partir de un equipo reactivo que se marca isotpicamente de
forma extempornea con pertecneciato. Al igual que la preparacin de macroagregados, puede contener sustancias tamponantes, cloruro sdico, agentes antimicrobianos y agentes tensoactivos para aumentar la estabilidad de la suspensin; tiene
descripcin en la Farmacopea Europea.
Las microesferas se preparan a partir de albmina humana
controlada, desnaturalizando por calor una emulsin de la protena en aceite vegetal en agitacin. Las gotculas de albmina

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

113

formadas en el aceite se coagulan formando microesferas que se


separan por filtracin, y se lavan a continuacin con solventes
orgnicos para eliminar los restos de aceite.
Se obtienen partculas esfricas, y se separan por filtraciones seriadas las de tamao deseado. La diferencia entre los macroagregados y las microesferas es que las microesferas son mucho ms
homogneas en forma y tamao, y son ms estables desde el punto
de vista de la integridad de la partcula.
El marcaje de las microesferas con pertecneciato es fcil
con cloruro estannoso como agente reductor, y al igual que en
el caso de los macroagregados puede favorecerse con una
agitacin suave.
El tamao tpico de las microesferas es de 10 a 50 m
de dimetro, no pudiendo haber ninguna partcula de ms de
100 m. El tamao y nmero de las partculas se determina al
microscopio con ayuda de una cmara de recuento o con un micrmetro ocular apropiado.
La pureza radioqumica puede controlarse por los mismos
mtodos que los macroagregados de albmina; no menos del
95% de la radiactividad debe estar unida a microesferas.
Las MEA-99mTc se pueden emplear en exploraciones gammagrficas de perfusin pulmonar en diferentes condiciones
patolgicas, y en venoscintigrafa.
Las dosis recomendadas para un paciente tipo de 70 kg de
peso son de 37 a 185 MBq (1 a 5 mCi) por va endovenosa, con
80  103 a 160  103 partculas por dosis; la dosis peditrica se
ajusta por peso o por superficie corporal del paciente.
La sobredosis sera la administracin de un excesivo nmero de microesferas. Con partculas entre 10 y 50 m de dimetro no deben administrarse ms de 400  103 partculas, o
600  103 si las partculas tienen un dimetro de 7 a 25 m. En
casos de reduccin severa del flujo sanguneo pulmonar es necesario reducir el nmero de partculas a administrar.

114

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Cuando se inyectan las MEA-99mTc las partculas son transportadas en el torrente circulatorio hasta ser retenidas en el lecho capilar pulmonar, que retiene ms del 95% de la actividad
inyectada. Con el tiempo el radionclido pasa nuevamente a la
circulacin como pertecneciato, y es eliminado como tal.
Como en el caso de los macroagregados, el factor de seguridad del radiofrmaco est limitado por el nmero y tamao de
las partculas. Las microesferas presentan escaso poder inmunognico por la desnaturalizacin que han sufrido, pero estn
descritos casos de reacciones por hipersensibilidad.
La biodistribucin de las MEA-99mTc puede verse afectada
por la interaccin de agentes beta adrenrgicos y heparina.
Las dosis de radiacin absorbidas por un paciente de 70 kg
por la administracin de MEA-99mTc, expresadas en mGy/MBq,
son las siguientes:
rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Pulmones

0,058

Hgado

0,0045

Bazo

0,0044

Riones

0,0034

Ovarios

0,0026

Testculos

0,0017

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,011

5.2.4. Succmero de tecnecio (DMSA-99mTc)


El medicamento es una solucin inyectable de succmero de
tecnecio (DMSA-99mTc) descrito en la Farmacopea Europea,

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

115

Figura 5.5. Estructura del cido dimercapto succnico o DMSA (succmero).

que adems del principio activo y constituyentes esenciales


puede contener otros aditivos. Se prepara a partir de un equipo
reactivo y una solucin de pertecneciato con la actividad necesaria; el marcaje es fcil y rpido. La disolucin de succmero
de tecnecio es extraordinariamente cida; el pH es de 2,3 a 3,5.
La pureza radioqumica se puede controlar por cromatografa en capa fina de slicagel y metil-etil-cetona como solvente (ITLC-SG/MEK); el radiofrmaco queda retenido en el
origen (Rf = 0,1) mientras que la fraccin de pertecneciato libre
migra con el frente (Rf = 0,9). La pureza radioqumica debe ser
superior al 95%.
El succmero de tecnecio est indicado en estudios gammagrficos de morfologa y funcin renal.
Tras la administracin el DMSA se une a protenas y se localiza en la corteza renal, de forma que a las 6 horas de la inyeccin se acumula en el rin hacia el 46% de la dosis; la captacin heptica es muy baja.
Para un paciente adulto de 70 kg las dosis recomendadas
son de 37 a 185 MBq (1 a 5 mCi) administrados por va endovenosa, pudiendo ajustarse la dosis peditrica en funcin del
peso o superficie corporal del paciente.
Los estudios preclnicos en animales demostraron una toxicidad baja tanto en dosis nica como repetida. Puede haber interferencia con la administracin simultnea de heparina.

116

MANUAL DE RADIOFARMACIA

La dosimetra interna estimada en un paciente adulto tras la


administracin de succmero de tecnecio es:

rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Vejiga

0,019

Adrenes

0,013

Riones

0,17

Hgado

0,0097

Bazo

0,013

Ovarios

0,0037

Testculos

0,0018

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,016

5.2.5. Radiofrmacos particulados: coloides y microcoloides


tecneciados
Adems de los radiofrmacos particulados descritos anteriormente, macroagregados y microesferas de albmina, tambin
se emplean otros de tamao de partcula inferior, de tamao
coloidal, que tendrn una biodistribucin totalmente diferente a
los anteriores en funcin de su tamao. Tras la administracin
endovenosa estas partculas sern captadas por clulas del sistema retculo endotelial por un proceso de fagocitosis.
5.2.5.1. Fitato de tecnecio [99mTc]
99m

Se obtiene por marcaje del cido ftico, o su sal sdica, con


Tc, empleando Sn2+ como agente reductor; el marcaje no

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

117

ofrece especiales dificultades. La pureza radioqumica se puede


controlar por cromatografa en capa fina de slicagel y metiletil-cetona como fase mvil (ITLC-SG/MEK); la fraccin de
pertecneciato libre migra con el frente (Rf = 0,9) y no debe ser
superior al 5%.
El fitato tecneciado es una solucin lmpida que forma complejos de tamao coloidal en presencia de los iones Ca2+ presentes en el plasma sanguneo tras la administracin por va endovenosa, con partculas de un tamao comprendido entre 5 y
1.000 nm; estas partculas, formadas in vivo tras la administracin del radiofrmaco, son las que resultan atrapadas por clulas del sistema retculo endotelial, y su biodistribucin depende
del tamao de las partculas: las de 300 a 1.000 nm se acumulan
en hgado y bazo y suman casi el 80% de la dosis inyectada, las
de menos de 100 nm en la mdula sea roja, y las de 5 a 50 nm
en el sistema linftico. Esta biodistribucin se ve afectada por el
estado patolgico del hgado.
La preparacin de fitato marcado puede ser empleada como
radiofrmaco para la exploracin gammagrfica del hgado, tras la administracin endovenosa de una dosis de 37 a
100 MBq (1 a 2,7 mCi). La dosis peditrica puede ser calculada
en funcin del peso o de la superficie corporal del paciente.
Algunos medicamentos, tales como anestsicos generales, y
algunos otros medicamentos de marcada hepatotoxicidad, pueden alterar la biodistribucin del fitato tecneciado.
Las dosis de radiacin absorbida por el paciente adulto normal, para el caso de partculas de 100 a 300 nm, son:

118

MANUAL DE RADIOFARMACIA

rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Hgado

0,0074

Adrenes

0,01

Riones

0,009

Bazo

0,077

Ovarios

0,002

Testculos

0,0006

Mdula sea

0,011

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,014

5.2.5.2. Propanotetrafosfonato-99mTc (PTP-99mTc)


El radiofrmaco es la solucin inyectable de 1,1,3,3-propanotetrafosfonato (PTP) marcado con tecnecio [99mTc]. El marcaje con pertecneciato en presencia de ion estannoso es simple.
Tras el marcaje la pureza radioqumica puede controlarse por
micromtodos cromatogrficos generales, como la cromatografa ascendente en papel y acetona como fase mvil. La pureza radioqumica debe ser superior al 95%.
El PTP-99mTc puede utilizarse en la exploracin hepatosplnica en casos de metstasis hepticas, cirrosis, etc. Las dosis
recomendadas para un paciente adulto de 70 kg son de 74 a
111 MBq (2 a 3 mCi) por va endovenosa.
Al igual que en el caso del fitato, el PTP-99mTc forma partculas de tamao coloidal tras su administracin en presencia
de los iones Ca2+ circulantes, siendo esas partculas atrapadas
por las clulas del sistema retculo endoletelial, que retiene
ms del 95% de la actividad inyectada.

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

119

Las dosis de radiacin absorbidas por el paciente tras la administracin de PTP-99mTc, por MBq inyectado, son similares a
las indicadas anteriormente para el fitato-99mTc.

5.2.5.3. Suspensiones coloidales inorgnicas


Este grupo incluye varios radiofrmacos tecneciados basados en suspensiones de partculas de tamao coloidal derivadas
de compuestos inorgnicos: azufre coloidal-99mTc, sulfuro de
antimonio coloidal-99mTc, y sulfuro de renio coloidal-99mTc. Estn descritos en monografas especficas en la Farmacopea Europea, y tienen caractersticas comunes, adems del estao coloidal-99mTc.
Los radiofrmacos son dispersiones coloidales de azufre,
sulfuro de renio o sulfuro de antimonio cuyas micelas se marcan con 99mTc, y pueden contener algn agente estabilizante
de la dispersin, como gelatina.
El marcaje con pertecneciato eluido del generador no presenta complicaciones especiales, pero antes de la administracin se debe controlar la pureza radioqumica, que se puede determinar por cromatografa ascendente en papel con suero
salino como fase mvil en el caso del azufre y del sulfuro de renio coloidal, la pureza radioqumica debe ser superior al 92%;
el sulfuro de antimonio se controla por cromatografa en capa
fina de slicagel y suero salino, y debe tener una pureza mnima
del 95%. En estos sistemas el radiofrmaco permanece en el
origen. El pH debe estar comprendido entre 4,0 y 7,0 en todos
los casos.
La suspensin de azufre coloidal marcada con tecnecio est
indicada en estudios de linfoscintigrafa, tras la administracin
de 18,5 a 185 MBq (0,5 a 5 mCi) por va subcutnea.
La suspensin inyectable de sulfuro de renio coloidal y tecnecio tiene diferentes indicaciones diagnsticas en funcin del

120

MANUAL DE RADIOFARMACIA

tamao de las partculas; puede emplearse en linfografas en dosis de 18,5 a 185 MBq (0,5 a 5 mCi) por va subcutnea, en exploraciones del trnsito digestivo tras la administracin de
37 MBq (1 mCi) por va oral; en exploraciones hepatesplnicas tras administracin de dosis tpicas de 37 a 111 MBq (1 a
3 mCi), y en estudios gammagrficos de mdula sea con la inyeccin de 155 MBq (4 mCi). Las indicaciones clnicas de estas
preparaciones dependen del tamao de partcula de cada una de
ellas. En general, las partculas tiles para gammagrafa hepatoesplnica tienen entre 0,2 y 3 m de dimetro; las partculas
para linfografa tienen entre 0,05 y 0,1 m.
Otras suspensiones coloidales inorgnicas marcadas con
Tc, como la de sulfuro de antimonio y la de estao, tienen
caractersticas e indicaciones similares a las descritas.
99m

Como ejemplo, la dosimetra interna debida a la exploracin


con partculas de sulfuro de renio coloidal de 0,5 m de dimetro, en un paciente sano adulto, es la indicada a continuacin:
rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Hgado

0,007

Riones

0,0009

Bazo

0,007

Ovarios

0,003

Testculos

0,0006

Mdula sea

0,011

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,014

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

121

5.2.5.4. Suspensiones coloidales de partculas de albmina


humana
Son suspensiones de partculas de albmina semejantes a las
microesferas pero de tamao menor, de 100 nm a 3 m de dimetro. En funcin de este tamao se pueden diferenciar nanocoloides de albmina (< 100 nm), microcoloides de albmina (de 0,2
a 3 m) y milimicroesferas de albmina (de 0,5 a 2 m). Una vez
marcados con 99mTc los microcoloides estn indicados en exploraciones hepatoesplnicas; las milimicroesferas y nanocoloides
tambin pueden administrarse en forma de aerosoles en exploraciones de ventilacin pulmonar.
5.2.6. Derivados del cido iminodiactico (IDA)
Hay una familia de molculas derivadas de la estructura de
la acetanilida del cido iminodiactico (IDA) que se marcan
con 99mTc, con caractersticas muy similares entre s y que son
buenos agentes para exploraciones hepatobiliares. Los derivados ms empleados son:

Dietil-IDA (EHIDA) o etifenina.


Diisopropil-IDA (DISIDA).
Trimetil-IDA.
Trimetil bromo-IDA (BrIDA) o mebrofenina.

La Farmacopea Europea incluye una monografa de la solucin inyectable de tecnecio y etifenina.


El marcaje del equipo reactivo con pertecneciato eluido del
generador se realiza a temperatura ambiente, pero puede requerir incubaciones variables hasta completar el marcaje y alcanzar una buena pureza radioqumica. El necesario control de
este parmetro puede realizarse por cromatografa en capa fina
de slicagel y cloruro sdico al 20% como fase mvil; en este
sistema (ITLC/ClNa 20%) el radiofrmaco queda en el origen y

122

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 5.6. Estructura bsica del cido iminodiactico (IDA). Por sustituciones de R y R con diferentes radicales se obtienen los diversos compuestos derivados de IDA que se pueden emplear como radiofrmacos tras
su marcaje con tecnecio 99mTc.

el pertecneciato libre migra con el frente. La pureza radioqumica debe ser al menos del 95%. El pH de la solucin inyectable debe estar comprendido entre 4,0 y 6,0.
Los derivados de IDA se emplean en estudios de vas y
funcin hepatobiliar, administrando a un paciente adulto dosis
de 150 a 300 MBq (4 a 8 mCi) por va endovenosa tras un
ayuno de 6 horas. En nios la dosis puede ser ajustada como
una fraccin de la dosis tipo de adulto en funcin del peso del
paciente, siendo 20 MBq (0,5 mCi) la dosis mnima.
En la exploracin la vescula biliar puede ser estimulada
con colecistokinina o con alimentos grasos. La exploracin
gammagrfica de las vas biliares puede verse alterada en casos
de nutricin parenteral, ayuno prolongado, hepatitis e insuficiencia heptica, y tras una comida.
Numerosos medicamentos pueden interferir con los radiofrmacos hepatobiliares, entre los que destacan los analgsicos
opiceos y barbitricos, atropina y somatostatina, etc.
Tras su administracin, la etifenina y compuestos afines se
transportan unidos a protenas plasmticas hasta alcanzar el h-

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

123

gado, donde son rpidamente captados mediante un proceso


de transporte activo al interior de los hepatocitos, al igual que la
bilirrubina; una hora despus de la administracin solo queda
en sangre el 1% de la dosis. En individuos sanos el rbol biliar
se visualiza entre los 5 y 20 minutos despus de la inyeccin, y
la vescula biliar entre los 10 y 40 minutos. Finalmente la actividad se elimina por va fecal.
El factor de seguridad de la etifenina es de 500.
Las dosis absorbidas dependen de la edad del paciente, y del
estatus hepatobiliar. Las dosis estimadas para un paciente adulto
con eliminacin normal del radiofrmaco, en el caso de la etifenina, son las siguientes:

rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Hgado

0,015

Riones

0,006

Vescula biliar

0,11

Tejido hematopoytico

0,007

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,024

Las dosis absorbidas tras la administracin de los dems


derivados de IDA son semejantes a las de etifenina.
5.2.7. Pentetato de tecnecio (DTPA-99mTc)
El radiofrmaco se obtiene marcando con 99mTc la sal sdica, o la sal clcica trisdica, del cido dietilen-triamino pentaactico (DTPA-99mTc), descrito en monografa especfica de la
Farmacopea Europea. Resulta una solucin lmpida, con una

124

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 5.7. Estructura de la sal trisdica y monoclcica del cido dietilentriamino pentaactico (DTPA) utilizada como radiofrmaco tras su marcaje
con tecnecio (pentetato de tecnecio).

pureza radioqumica superior al 95% y caractersticas de inyectable. Puede contener aditivos antimicrobianos, antioxidantes, sustancias tamponantes, etc. El pH del radiofrmaco es de
4,0 a 7,5.
El marcaje con pertecneciato es fcil y rpido gracias al
poder quelante del pentetato. La pureza radioqumica debe ser
superior al 95% y puede ser controlada por cromatografa en
capa fina de slicagel y metil-etil-cetona como fase mvil
(ITLC-SG/MEK). En este sistema el radiofrmaco queda en el
origen (Rf = 0,1) mientras que el pertecneciato libre migra con
el frente (Rf = 0,9).
El pentetato de tecnecio puede ser empleado en la determinacin de la tasa de filtracin glomerular, en exploraciones de
funcin renal, y en exploraciones de perfusin cerebral. Tambin se puede administrar como aerosol en exploraciones de
ventilacin pulmonar, y por va oral en estudios de reflujo gstrico.
Las dosis a administrar son de 1,8 a 3,7 MBq (0,05 a
0,1 mCi) por va endovenosa en medidas de la tasa de filtracin
glomerular. Los estudios de funcin renal se realizan adquiriendo imgenes seriadas tras la inyeccin de 37 a 370 MBq
(1 a 10 mCi), y los estudios de perfusin cerebral se realizan
con dosis de 185 a 740 MBq (5 a 20 mCi). En caso de funcin
renal disminuida habr que considerar la dosis a administrar.
En estudios de ventilacin pulmonar se administran por inspiracin dosis de 500 a 1.000 MBq (13 a 27 mCi) en nebuliza-

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

125

dor; los estudios de reflujo gstrico se realizan con dosis de 10


a 20 MBq (0,27 a 0,5 mCi) por va oral.
Las dosis peditricas pueden ser ajustadas en funcin del
peso o de la superficie corporal del paciente.
Muchos medicamentos pueden interferir con la biodistribucin del radiofrmaco. La interaccin debida a captopril o a
furesimida puede aprovecharse en la realizacin de exploraciones de funcin renal con 99mTc-pentetato. En el caso de angiografas cerebrales pueden influir los medicamentos psicotropos.
Tras la administracin endovenosa, el medicamento se difunde en la sangre, unindose solo una fraccin muy pequea
de la dosis a protenas plasmticas y a clulas sanguneas. El
medicamento no cruza la barrera hematoenceflica, y es rpidamente eliminado por filtracin glomerular, de forma que se
elimina el 90% de la dosis inyectada en las primeras 24 horas;
el 99mTc-pentetato se elimina prcticamente sin modificarse,
como quelato.
La toxicidad del pentetato de tecnecio es reducida, por lo
que el factor de seguridad del medicamento es muy alto, superior a 1.000.
Las dosis de radiacin absorbidas por un paciente tras la
administracin endovenosa de este medicamento dependen de
la edad del paciente y de su funcin renal. Las dosis que se indican a continuacin son las estimadas para un paciente adulto
con funcin renal normal.

126

MANUAL DE RADIOFARMACIA

rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Vejiga

0,065

Riones

0,0044

Hgado

0,0013

Ovarios

0,0043

Testculos

0,0028

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,0063

5.2.8. Polioles de tecnecio (Gluconato-99mTc,


Gluceptato-99mTc)
Son dos radiofrmacos muy similares que, tras el marcaje
con 99mTc, pueden emplearse en exploraciones de morfologa y
funcin renal. El gluconato de tecnecio est descrito en una
monografa especfica de la Farmacopea Europea; el gluceptato de tecnecio tiene monografa en la USP 29.
El gluconato se marca fcilmente con tecnecio. La pureza
radioqumica se controla por cromatografa en capa fina de slicagel y metil-etil-cetona (ITLC-SG/MEK); el radiofrmaco
permanece en el origen. El pH del medicamento est comprendido entre 4 y 8.
Las actividades a administrar para la realizacin de exploraciones renales son de 74 a 370 MBq (2 a 10 mCi) por va endovenosa. Tambin, como indicacin secundaria, pueden emplearse estos radiofrmacos en exploraciones cerebrales
(imagen cerebral, angiografa cerebral) en dosis de 370 a 740
MBq (10 a 20 mCi). Las dosis peditricas se ajustan por el
peso o la superficie corporal.

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

127

Aunque de escasa frecuencia, hay descritos casos de reacciones adversas de tipo alrgico; las manifestaciones incluyen
disnea, enrojecimiento, urticaria, taquicardia e hipotensin, etc.
Tras la administracin endovenosa el 50% de la dosis inyectada se encuentra unida a protenas. La fraccin libre es
eliminada por filtracin glomerular, mientras que la fraccin
unida a protenas se elimina lentamente por secrecin tubular,
de forma que se produce un acmulo de actividad en el tbulo
distal proximal de las nefronas. No se conoce con certeza si la
actividad inyectada se elimina como radiofrmaco inalterado o
como metabolitos de este.
Las dosis de radiacin absorbidas por el paciente tras la administracin de estos radiofrmacos (gluconato o gluceptato tecneciados) en un paciente adulto son las indicadas a continuacin:
rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Vejiga

0,056

Riones

0,049

Hgado

0,0027

Ovarios

0,0045

Testculos

0,0029

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,009

5.2.9. Derivados del cido fosfrico


Los compuestos que contienen en su molcula grupos fosfato tienen capacidad para formar complejos con el 99mTc. Los
radiofrmacos ms utilizados son el pirofosfato y los derivados
del cido fosfnico.

128

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 5.8. Estructuras moleculares del pirofosfato (superior) y difosfonato (inferior), ambas derivadas del cido fosfrico. Por sustitucin de R y R
con distintos radicales en la estructura de difosfonato se obtienen los diversos compuestos utilizados como radiofrmacos tras su marcaje con 99mTc.

5.2.9.1. Derivados de difosfonato


Los derivados difosfonatos son compuestos derivados del
cido fosfrico que se marcan fcilmente con tecnecio y tienen
una gran afinidad por el hueso, depositndose sobre los cristales
de hidroxiapatita por un fenmeno de cambio inico.
Los derivados de difosfonato ms utilizados como radiofrmacos tecneciados son:
Medronato o metilen difosfonato (MDP).
Oxidronato o hidroxidifosfonato (HDP).
Propanodicarboxi difosfonato (DPD).
El medronato de tecnecio est descrito en la Farmacopea
Europea. El medicamento debe ser una solucin lmpida, con
un pH comprendido entre 3,5 y 7,5, y puede contener aditivos
(agentes antimicrobianos, antioxidantes, tampn, etc.).

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

129

El marcaje del medronato, y de los dems derivados difosfonatos, no ofrece dificultades especiales. Tras la reaccin de
marcaje hay que controlar la pureza radioqumica, que debe
ser superior al 95%. Este control puede realizarse por cromatografa en capa fina de slicagel y metil-etil-cetona como fase
mvil, como indica la Farmacopea. En este sistema el radiofrmaco tiene un Rf = 0.
El medronato de tecnecio, al igual que los dems derivados
de difosfonato, se emplea en exploraciones seas, para delimitar reas de osteognesis alterada.
La dosis tpica para un paciente adulto es de 500 MBq (13,5
mCi) por va intravenosa, pudiendo oscilar entre 300 y 700
MBq (8 a 19 mCi); la administracin de otras actividades debe
estar justificada. La dosis peditrica puede ajustarse en funcin del peso del paciente o de su superficie corporal.
Numerosos medicamentos pueden alterar la biodistribucin
de estos radiofrmacos. As se han detectado acumulaciones
extraseas en casos de administracin simultnea de compuestos
de hierro, difosfonatos, agentes citostticos e inmunosupresores,
anticidos derivados de aluminio, contrastes radiogrficos, antibiticos, antiinflamatorios, gluconato clcico inyectable, heparina, y cido -amino caproico.
Aunque la toxicidad del medronato y medicamentos afines
es reducida, se han descrito casos de reacciones adversas debidas a hipersensibilidad; tambin se conocen casos de hipotensin, nuseas, vmitos, vasodilatacin perifrica, etc.
Tras la administracin, el medicamento se distribuye y es
captado por el hueso, que llega a captar hasta el 50% de la dosis
inyectada una hora despus de la administracin, y permanece
casi constante hasta las 72 horas. La fraccin circulante del radiofrmaco se elimina principalmente por la orina, eliminndose ms del 40% de la dosis en las dos horas siguientes a la
administracin. Una va secundaria de eliminacin, que oca-

130

MANUAL DE RADIOFARMACIA

sionalmente puede resultar considerable y afectar a la calidad de


la exploracin gammagrfica, es el sudor.
Las dosis de radiacin resultantes de la exploracin con difosfonatos dependen de la edad del paciente, de la funcin renal, de la captacin sea, etc. La dosimetra estimada en la exploracin con medronato, en un paciente adulto con funcin
renal normal, es la siguiente:
rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Hueso

0,063

Vejiga

0,050

Riones

0,007

Ovarios

0,0035

Testculos

0,0024

Mdula sea

0,0096

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,008

Las dosis absorbidas tras la administracin de los dems


derivados de difosfonato son semejantes a las debidas a la administracin de medronato-99mTc.
5.2.9.2. Pirofosfato (PYP)
El pirofosfato se marca bien con pertecneciato [99mTc], con
Sn como agente reductor, con un rendimiento de marcaje superior al 95%. Tras la administracin endovenosa se localiza en
el tejido seo, acumulndose en funcin de la actividad metablica del hueso, aunque esta utilizacin ha sido totalmente
desplazada por los difosfonatos; tambin se deposita sobre el
2

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

131

miocardio en zonas infartadas, por lo que en ocasiones el pirofosfato de tecnecio se ha empleado en la deteccin y valoracin
del infarto de miocardio. El pirofosfato se elimina por la orina.
Actualmente el pirofosfato solo se emplea en el marcaje de
eritrocitos, tiles en la realizacin de estudios angiogammagrficos para la evaluacin de la fraccin de eyeccin, funcin ventricular, perfusin de diversos rganos, etc. Los eritrocitos marcados
tambin pueden emplearse en la determinacin del volumen sanguneo, o desnaturalizarse para realizar estudios esplnicos.
El marcaje de los eritrocitos puede realizarse por mtodos in
vivo, in vitro, o mixto, segn se indica ms adelante, al describir
los radiofrmacos basados en muestras autlogas.
Inyectando una dosis de 10 a 15 mg de PYP/Sn2 seguida
de una dosis endovenosa de pertecneciato se pueden marcar los
hemates in vivo. Este marcaje de los hemates permite utilizarlos como agentes para la exploracin cardiovascular.
Las dosis a inyectar, biodistribucin, propiedades farmacocinticas, y dosimetra interna, dependern de la indicacin clnica concreta y de la forma de administracin.

5.2.10. Otros radiofrmacos tecneciados


Se agrupan aqu algunos radiofrmacos tecneciados que se
preparan a partir de equipos reactivos no incluidos en los apartados anteriores. Se trata de productos incorporados recientemente, entre los que destacan sestamibi (Cardiolite), tiatida
(MAG-3), exametazima (Ceretec), y bicisato (Neurolite).
5.2.10.1. Sestamibi (Cardiolite)
Aunque se han empleado diversos derivados de la estructura del isonitrilo, actualmente el que se emplea y est autori-

132

MANUAL DE RADIOFARMACIA

zado es el tetrakis (2-metoxi isobutil isonitrilo) cobre (I) tetrafluoroborato, o sestamibi (Cardiolite), no descrito en la Farmacopea Europea pero que tiene una monografa especfica en
la USP 29.
El marcaje necesita una incubacin del equipo reactivo en
agua hirviendo durante 10 minutos tras la adicin de la actividad necesaria de eluido del generador, dejndose enfriar luego
hasta temperatura ambiente. Durante la incubacin en el bao
hirviente es importante tener en cuenta la posible sobrepresin
en el vial, que se evita extrayendo un volumen de aire del vial
tras la adicin del pertecneciato con la misma jeringa, nunca
mediante una aguja de ventilacin.
Tras el marcaje con 99mTc se forma un complejo, el 99mTc(MIBI)6 o 99mTc-sestamibi, complejo catinico sextavalente
que se acumula en el miocardio. Por su biodistribucin puede ser
empleado en exploraciones de diagnstico y localizacin de
infarto de miocardio, y en la evaluacin de la funcin ventricular global en primer paso, para determinar la fraccin de eyeccin; para el diagnstico de cardiopata isqumica puede combinarse con la prueba de esfuerzo.
Tambin se emplea en el diagnstico de cncer de mama, y
en el diagnstico de casos de hiperparatiroidismo.
Tras el marcaje es necesario verificar la pureza radioqumica del radiofrmaco. Este control se puede realizar por cromatografa en capa fina de xido de aluminio y etanol absoluto,
como indica el fabricante. Un mtodo alternativo es la cromatografa en capa fina de slicagel y tampn citrato 0,1 M de
pH  5,0; en este sistema el radiofrmaco queda en el origen.
La pureza radioqumica debe ser superior al 90%.
Las dosis de 99mTc-sestamibi recomendadas para un paciente
de 70 kg dependen de la exploracin a realizar. As, para el
diagnstico de infarto de miocardio y cardiopata isqumica,
las dosis son de 185 a 740 MBq (5 a 20 mCi); para la evaluacin
de la funcin ventricular global son 740 a 925 MBq (20 a

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

133

25 mCi) inyectados en bolo. Para diferenciar la isquemia del infarto se requieren dos inyecciones, una en esfuerzo y otra en reposo, administradas entre s con seis horas de diferencia como
mnimo; para el diagnstico de infarto basta una inyeccin en reposo.
Las dosis a administrar para la exploracin de mama son
de 740-925 MBq (20-25 mCi) inyectados en bolo; para la
exploracin de paratiroides se administran de 185-740 MBq
(5-20 mCi), tambin en bolo.
Conviene que el paciente est en ligero ayuno antes de la
exploracin, y que realice una comida tras la administracin del
medicamento para facilitar la eliminacin fecal.
Tras la administracin endovenosa el 99mTc-sestamibi se
acumula en el miocardio en forma anloga al 201Tl, en funcin
proporcional a la irrigacin regional. El corazn fija hacia el
1,5% de la dosis inyectada en esfuerzo y 1,2% en reposo. La
captacin no se bloquea al inhibir la bomba de sodio, pero se
modifica por la hipoxia. No se conocen interacciones con otros
medicamentos.
La eliminacin se realiza mayoritariamente por va hepatobiliar, aunque tambin son importantes la eliminacin urinaria
(hacia el 27% de la dosis inyectada en 24 horas), y la fecal
(33% en 48 horas).
Las dosis absorbidas por el paciente durante la exploracin
dependen del estado de esfuerzo o reposo. Las dosis estimadas
para un paciente adulto de 70 kg, en funcin de la actividad administrada y del rgimen esfuerzo/reposo, son las indicadas a
continuacin:

134

MANUAL DE RADIOFARMACIA

rgano

Dosis absorbidas (mGy/MBq)


Reposo

Esfuerzo

Vescula biliar

0,018

0,026

Intestino delgado

0,027

0,022

Intestino grueso superior

0,050

0,040

Intestino grueso inferior

0,036

0,029

Pared corazn

0,004

0,005

Riones

0,018

0,015

Ovarios

0,014

0,011

Testculos

0,003

0,003

Vejiga

0,018

0,014

Cuerpo entero

0,004

0,003

Dosis efectiva equivalente (mSv/MBq)

0,014

0,012

5.2.10.2. Tiatida (MAG-3)


El radiofrmaco se obtiene por marcaje con 99mTc del benzoil mercapto acetil triglicina (MAG-3), y se denomina tiatida
o mertiatida, descrito en la Farmacopea Europea.
El marcaje debe realizarse con una solucin de pertecneciato de alta concentracin radiactiva y alta actividad especfica.
La reaccin se realiza mediante incubacin en agua hirviendo
durante 10 minutos, tras la cual se enfra el vial en agua fra. La
posible sobrepresin se evita extrayendo un volumen de aire del
vial tras la adicin del pertecneciato, nunca mediante una aguja de ventilacin.
Antes de la administracin se realiza el control de la pureza
radioqumica, que debe ser superior al 90%. Se controla con un
cartucho Sep-Pak, y no debe haber ms del 10% de impurezas
lipoflicas e hidroflicas.

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

135

Tras la administracin la tiatida es rpidamente aclarada de


la sangre por va renal, por lo que se emplea como agente diagnstico en la evaluacin del flujo sanguneo renal, trnsito tubular y funcin renal de uno o ambos riones. Su comportamiento es similar al del cido o-yodohiprico. No est indicada
en el estudio del flujo plasmtico renal efectivo en casos de alteracin severa de la funcin renal.
No hay una eliminacin extrarrenal apreciable, aunque algunas impurezas radioqumicas pueden ser eliminadas por va
biliar, pudiendo interferir en el estudio de la funcin renal.
La dosis de tiatida a administrar en adultos puede variar de
37 a 185 MBq (1 a 5 mCi) por va endovenosa en funcin de la
exploracin que se pretenda realizar: flujo sanguneo renal y
transporte a travs de los urteres, transporte intrarrenal, renografa. En nios no est an establecida la posologa.
En cualquier caso, el paciente debe estar bien hidratado al
comenzar la exploracin, y tras ella conviene orinar frecuentemente para disminuir la exposicin a la radiacin.
Las dosis de radiacin absorbidas en la exploracin diagnstica con tiatida dependen del estado de hidratacin del paciente y de la funcin renal. Las dosis indicadas a continuacin
son las estimadas cuando se produce un vaciamiento de la vejiga en las dos horas tras la administracin del radiofrmaco.

136

MANUAL DE RADIOFARMACIA

rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Vejiga

0,057

Vescula biliar

0,043

Riones

0,017

Hgado

0,005

Ovarios

0,003

Testculos

0,002

Cuerpo entero

0,001

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,011

5.2.10.3. Exametazima (Ceretec)


El radiofrmaco es una solucin inyectable de exametiln-pamino oxima (HM-PAO), o exametazima, marcada con 99mTc.
El radiofrmaco, que tiene monografa en la USP 29, se prepara por el marcaje extemporneo de un vial de Ceretec. La preparacin del radiofrmaco no presenta problemas especiales,
excepto que el pertecneciato que se emplee, adems de cumplir
las especificaciones de la Farmacopea Europea, debe ser de
alta concentracin radiactiva, procedente de un generador eluido en las 24 horas anteriores, para tener la suficiente actividad
especfica, y tener menos de dos horas desde la elucin.
Con el marcaje se forma un complejo muy liposoluble
(complejo primario), responsable del comportamiento de este
medicamento, pero inestable, ya que va modificando su estructura de forma espontnea para originar otro complejo no liposoluble (complejo secundario); el radiofrmaco solo tiene un
periodo de validez de 30 minutos tras la preparacin. Para aumentar el periodo de validez del medicamento se ha desarrollado una modificacin de este, estabilizada con sales de co-

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

137

balto, que tiene un periodo de validez de 6 horas tras el marcaje.


En el radiofrmaco resulta indispensable la determinacin
de la pureza radioqumica, en la que cabe distinguir la presencia
de 99mTc en tres formas qumicas diferentes adems del radiofrmaco: complejo secundario de exametazima, pertecneciato
libre, y tecnecio reducido hidrolizado. La fraccin de actividad
como complejo primario, liposoluble, debe ser superior al 80%
de la radiactividad total.
La pureza radioqumica puede ser controlada por mtodos
cromatogrficos, extraccin con octanol, y filtracin por columna de afinidad.
El fabricante recomienda mtodos cromatogrficos, y son
necesarios dos sistemas distintos para diferenciar las distintas
especies qumicas. As, sera necesario realizar simultneamente dos cromatografas en capa fina de slicagel con metiletil-cetona y con suero salino isotnico como fase mvil. Por
comparacin de los dos mtodos se calcula la fraccin de radiactividad correspondiente a cada especie qumica.
Tambin se puede determinar la fraccin correspondiente al
complejo primario por extraccin con octanol de una muestra
del radiofrmaco a controlar, si se conoce el coeficiente de reparto de cada impureza.
Por ltimo, un mtodo muy prctico es la filtracin de una
alcuota de radiofrmaco a travs de una columna de afinidad
(Sep-Pak C18). Despus de depositar la alcuota de la preparacin a controlar, se lava la columna con suero salino fisiolgico,
que eluye la fraccin hidrosoluble, mientras que la fraccin liposoluble correspondiente al complejo primario del radiofrmaco queda retenida en la columna.
Debido al reducido peso molecular y la alta lipoafinidad
del complejo primario, el 99mTc-exametazima atraviesa la barrera hematoenceflica, por lo que este radiofrmaco est indicado en estudios gammagrficos cerebrales en diversas patolo-

138

MANUAL DE RADIOFARMACIA

gas, como epilepsia, accidentes cerebrovasculares, enfermedad


de Alzheimer, demencia, etc. Tambin, por su liposolubilidad,
se emplea en el marcaje de leucocitos in vitro; esta indicacin se
tratar en la seccin dedicada a los radiofrmacos tecneciados
basados en muestras autlogas.
Las dosis a administrar para la realizacin de exploraciones
cerebrales son de 350 a 500 MBq (9 a 13,5 mCi) de radiofrmaco de suficiente pureza radioqumica, por va endovenosa.
La exploracin puede comenzar inmediatamente.
Tras la administracin, el radiofrmaco es aclarado de la
sangre, acumulndose en el cerebro entre el 3,5 y el 7% de la dosis
total en el primer minuto. De esta actividad se lava una fraccin
pequea, pero la fraccin remanente en el cerebro, de 3 a 6% de
la actividad inyectada, permanece en prcticamente sin redistribucin. La retencin se debe a un cambio intracelular en la
configuracin del complejo, con prdida de lipoafinidad, posiblemente mediatizada por el glutation.
La fraccin no fijada en el cerebro se reparte en msculo y
tejidos blandos, y es eliminada por diversas vas: hepatobiliar,
orina, etc.
No se conocen interacciones con otros medicamentos, y las
reacciones adversas conocidas son reacciones de hipersensibilidad, con eritema y urticaria.
99m

Las dosis de radiacin absorbidas tras la administracin de


Tc-exametazima son las indicadas a continuacin:

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

rgano

139

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Pared vescula biliar

0,054

Rin

0,036

Tiroides

0,028

Pared intestino grueso

0,028

Ovarios

0,007

Testculos

0,002

Dosis efectiva equivalente


(mSv/500 MBq)

0,013

5.2.10.4. Bicisato (Neurolite)


El 99mTc-bicisato es un radiofrmaco que se prepara de forma extempornea por marcaje de un vial de Neurolite con
99m
Tc eluido de un generador; tiene monografa en la USP 29.
El marcaje necesita una incubacin prolongada, de 30 minutos
a 22 C de temperatura. El radiofrmaco preparado tiene un plazo de validez de ocho horas.
Tras el marcaje es necesario verificar la pureza radioqumica del medicamento. Este control puede realizarse por cromatografa en capa fina de slicagel y acetato de etilo como solvente (ITLC-SG/acetato etilo); en este sistema el 99mTc migra
con el frente. La pureza radioqumica debe ser superior al 90%.
El 99mTc-bicisato es un complejo neutro y lipoflico, capaz de
atravesar la barrera hematoenceflica, distribuirse en funcin
de la perfusin, y ser retenido en el cerebro. Se emplea en exploraciones gammagrficas de perfusin cerebral.
La dosis de 99mTc-bicisato recomendada para un paciente
adulto de 70 kg es de 740 MBq (20 mCi) administrada por va
endovenosa.

140

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Tras la administracin del medicamento el 99mTc-bicisato se


difunde por la sangre y alcanza el cerebro, donde se acumula en
pocos minutos una fraccin de 4,8 a 6,5% de la dosis inyectada;
el lavado posterior del radiofrmaco es muy lento. La retencin
cerebral se produce por la hidrlisis intracelular del complejo,
que da lugar a un metabolito cido incapaz de abandonar el cerebro.
El radiofrmaco remanente en la sangre es eliminado rpidamente y metabolizado, excretndose por orina hasta el 50%
de la actividad inyectada en las primeras 24 horas. La exposicin
a la radiacin puede ser disminuida favoreciendo la diuresis.
Las dosis de radiacin estimadas tras la administracin de
Tc-bicisato a un paciente adulto de 70 kg que orina en las
dos horas siguientes a la administracin del medicamento, son
las tabuladas a continuacin:
99m

rgano

Dosis absorbidas
(mGy/1.700 MBq)

Cerebro

0,005

Riones

0,007

Hgado

0,005

Ovarios

0,006

Testculos

0,002

Vejiga

0,030

Dosis equivalente
(mSv/1.700 MBq)

13,6

5.2.10.5. Tetrofosmin (Myoview)


El tetrofosmin, desde el punto de vista qumico, es un derivado de fosfinoetano, que cuenta con monografa especfica en la
USP 29.

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

141

Con el 99mTc el tetrofosmin forma un complejo catinico con


un comportamiento biolgico similar al del ion potasio. Su
biodistribucin permite su empleo en estudios gammagrficos
para la valoracin de regiones de miocardio isqumicas, y en el
diagnstico y evaluacin de zonas infartadas. La exploracin se
realiza en situaciones de esfuerzo y de reposo. Tambin se emplea en la deteccin del cncer de mama.
El marcaje se realiza por la adicin de la actividad necesaria
de pertecneciato al vial de tetrofosmin en las condiciones higinicas adecuadas y con las precauciones normales respecto a
la sobrepresin en el vial; la reaccin de marcaje necesita una
incubacin de 15 minutos a temperatura ambiente.
El control de calidad para verificar el rendimiento de la
reaccin de marcaje puede realizarse, como indica el fabricante,
por cromatografa en capa fina de slicagel, utilizando una mezcla de acetona y diclorometano (35:65) como fase mvil. En
este sistema el pertecneciato libre migra con el frente cromatogrfico, el radiofrmaco marcado queda en el centro de la tira, y
otras posibles impurezas (tecnecio hidrolizado, etc.) quedan en
el origen, por lo que es preciso utilizar una tira lo suficientemente larga y cortarla en tres trozos. La pureza radioqumica
debe ser superior al 90%.
Las dosis de 99mTc-tetrofosmin normales para un paciente
adulto son de 250 a 400 MBq (7 a 11 mCi) administrados por
va endovenosa en situacin de esfuerzo, seguida cuatro horas
despus, en reposo, de otra dosis de 600 a 800 MBq (16 a
22 mCi).
Tras la inyeccin endovenosa de 99mTc-tetrofosmin el radiofrmaco se aclara rpidamente de la sangre y se acumula en
el miocardio, alcanzando una proporcin del 1,2% de la dosis
administrada. La fraccin captada permanece estable, permitiendo la exploracin gammagrfica a partir de los cinco minutos tras la inyeccin.

142

MANUAL DE RADIOFARMACIA

El tetrofosmin se elimina bsicamente por va hepatobiliar y


urinaria, en proporciones similares; en 48 horas se elimina el
80% del radiofrmaco administrado.
La dosimetra interna depende de la situacin de esfuerzo o
reposo. Las dosis de radiacin calculadas para los diferentes rganos, para un paciente adulto, son las indicadas en la siguiente tabla:

rgano

Dosis absorbidas (mGy/MBq)


Reposo

Esfuerzo

Vescula biliar

0,048

0,033

Intestino grueso superior

0,030

0,020

Vejiga

0,019

0,015

Ovarios

0,009

0,008

Testculos

0,003

0,003

Dosis efectiva equivalente (mSv/MBq)

0,011

0,008

5.3. RADIOFRMACOS DE SELENIO [75Se]


El primer radiofrmaco derivado de selenio [75Se] que se utiliz fue la seleniometionina (75Se-Met), que estuvo descrito en
la Farmacopea Europea y se emple durante aos en exploraciones gammagrficas de pncreas. Sin embargo, debido a la
escasa calidad de las exploraciones y a las altas dosis de radiacin recibidas por el paciente, este radiofrmaco est prcticamente obsoleto y ha sido eliminado de la vigente edicin de la
Farmacopea.
Actualmente se emplean dos radiofrmacos marcados con
Se: el seleno [75Se] norcolesterol y el cido tauroselclico
75
[ Se], aunque su empleo es muy restringido.

75

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

143

402 keV
17 cm

136 keV

7 cm
265 keV

136 keV
265 keV
402 keV
0 cm

Figura 5.9. A la izquierda, espectro de 75Se obtenido con un detector de INa


(Tl) de pozo; se observan los dos picos caractersticos del radionclido
(136 y 265 KeV) y un pico anmalo de 402 KeV que acumula el 58 % de las
cuentas totales. A la derecha se muestra el espectro de la misma muestra de
75
Se obtenido con un detector de NaI (Tl) plano a tres distancias entre la
muestra y el detector: 0, 7 y 17 cm. Se observa que la intensidad del pico de
402 KeV es mucho menor y disminuye al aumentar la distancia al detector.
Se trata de un efecto de suma de picos.

El 75Se se obtiene por irradiacin de selenio estable con


neutrones. El istopo 75Se tiene un semiperiodo de 118 das, y
emite fotones caractersticos con 136 y 265 keV. No obstante
en el anlisis de la pureza radionucledica tambin puede observarse un pico ficticio a 402 keV debido al efecto de suma de
picos, de intensidad variable en funcin de la distancia de la
muestra al detector.

5.3.1. Selenio [75Se] norcolesterol


El radiofrmaco es una solucin inyectable de selenio [75Se]
norcolesterol, o selenocolesterol.
El selenocolesterol puede ser empleado en la exploracin
funcional del tejido adrenocortical, localizacin de tejido hi-

144

MANUAL DE RADIOFARMACIA

perfuncionante, y deteccin de tejido tumoral secretor de esteroides. Tambin es til en el diagnstico diferencial de alteraciones adrenales metastsicas o no, y en la deteccin de tejido
remanente tras adrenalectoma.
Las dosis a administrar por va intravenosa son del orden de
7,4 MBq (0,2 mCi); las imgenes gammagrficas se obtienen
entre los 2 y 20 das tras la administracin.
La biodistribucin del selenocolesterol puede ser alterada
por medicamentos activos sobre la corteza adrenal: contraceptivos orales, inhibidores de la biosntesis adrenocortical (ketoconazol, metirapona, etc.), esteroides adrenocorticales y anlogos
(dexametasona), diurticos activos a nivel adrenal (espironolactona). Tambin pueden influir los medicamentos inductores
de hipocolesterolemia.
Tras la administracin de selenocolesterol, el radiofrmaco
se une a las protenas plasmticas y se distribuye en el organismo. La fraccin de radiofrmaco concentrada en las glndulas
adrenales depende de las condiciones patolgicas del paciente;
la fraccin normal es de 0,15 a 0,3% de la dosis administrada.
Como reacciones adversas a este medicamento se han descrito reacciones de tipo anafilctico.
Las dosis de radiacin absorbidas por un paciente adulto tras
la administracin de selenocolesterol son las indicadas a continuacin:

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

rgano

145

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Adrenes

5,1

Hgado

2,0

Intestino delgado

1,8

Riones

1,6

Testculos

1,2

Ovarios

1,6

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

1,7

5.3.2. cido [75Se] tauroselclico (SeHCAT)


El radiofrmaco es un derivado de taurina y cido homo clico marcado con 75Se; se presenta en cpsulas gelatinosas.
El SeHCAT se emplea en exploraciones diagnsticas de
malabsorcin de cidos biliares y deteccin de prdidas de estos
cidos. Puede ser de inters en estudios de la funcin ileal, en
inflamacin intestinal y diarrea crnica, y en el estudio de la
circulacin entero-heptica.
Las dosis a administrar son de 37 o de 370 kBq (1 a 10 Ci)
por va oral, segn se disponga de un contador de cuerpo entero o de otros equipos de deteccin.
La administracin de este medicamento debe ser especialmente considerada en casos de disfuncin heptica grave o en
pacientes con obstruccin del tracto biliar, ya que en estos casos
la irradiacin del hgado se vera incrementada. No se conocen
interacciones con otros medicamentos.
El SeHCAT es un anlogo de los cidos biliares. Hacia el
95% del radiofrmaco es absorbido a nivel de ileon terminal

146

MANUAL DE RADIOFARMACIA

tras la administracin oral de la cpsula; normalmente solo se


detecta radiactividad en los conductos biliares, hgado e intestino. El radiofrmaco se elimina casi en su totalidad con una
vida media biolgica de 2,6 das.
Las dosis de radiacin absorbidas por el paciente adulto en
diferentes rganos tras la administracin de SeHCAT son las
indicadas a continuacin:
rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Vescula biliar

6,4

Hgado

0,59

Intestino delgado

2,7

Ovarios

1,0

Testculos

0,11

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

1,1

5.4. RADIOFRMACOS DE INDIO [111In]


En aos anteriores, adems del 111In, se emplearon radiofrmacos marcados con otro istopo de indio, el 113mIn, que emite
radiacin  de 391 keV y 100 minutos de semiperiodo, desarrollndose adems algunos equipos reactivos para ser marcados con este radionclido. Sin embargo, actualmente no existe
ningn radiofrmaco derivado del 113mIn autorizado en ningn
pas de la Unin Europea, ni estn descritos en las principales
Farmacopeas, por lo que cabe considerarlos como retirados.
Los radiofrmacos que se emplean en la actualidad son los
marcados con 111In, de los que hay radiofrmacos de preparacin industrial listos para su uso (pentetato de 111In), precursores

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

147

para el marcaje de protenas y anticuerpos monoclonales (cloruro de 111In), y precursores para el marcaje de leucocitos (111Inoxinato). Otros derivados de este mismo radionclido empleados anteriormente, como el tropolonato de indio, tambin
pueden considerarse como obsoletos y retirados.
El 111In se obtiene por irradiacin de cadmio con protones de
la energa adecuada. El radionclido tiene un periodo de semidesintegracin de 2,8 das, y se desintegra emitiendo radiacin
gamma y rayos X. Los fotones gamma ms caractersticos son
los de 171 y 245 keV, pero como en el caso del 75Se, tambin
puede detectarse un pico ficticio de 420 keV debido al efecto de
suma de picos.
El posible contaminante radiactivo ms frecuente, el 114mIn,
debe estar en cantidades inferiores al 0,2% de la actividad total.

5.4.1. Pentetato de indio [111In]


El radiofrmaco tambin se denomina 111In-pentetato y 111InDTPA, y se presenta como solucin inyectable, til para cisternografa en diversas patologas, y para la deteccin de prdidas de lquido cefalorraqudeo por conducto nasal (rinorrea) o
auditivo (otorrea).
La pureza radioqumica debe ser superior al 90%; se puede controlar por cromatografa ascendente (ITLC SG/amoniaco 0,1N; Rf 1). Los controles de esterilidad y apirogenicidad deben ser estrictos por la peligrosidad de la va de
administracin, la va intrarraqudea. El pH de la solucin es
de 7,0 a 8,0.
Las dosis a administrar son de 9,25 a 18,5 MBq (250 a
500 Ci) por inyeccin intratecal; las dosis peditricas deben
ser reducidas por peso corporal, siendo de 0,4 a 0,6 MBq/kg (10
a 15 Ci/kg). Tras la inyeccin, el radiofrmaco difunde por el
espacio del fluido cerebroespinal, pasando finalmente a la san-

148

MANUAL DE RADIOFARMACIA

gre y siendo eliminado por la orina. La adquisicin de imgenes


en la cisternografa se puede realizar a diferentes tiempos tras la
inyeccin; la deteccin de rinorrea u otorrea se realiza mediante la colocacin de torundas de algodn en las cavidades correspondientes, nariz u odos, para detectar la presencia de radiactividad en estos tapones.
Las dosis de radiacin absorbidas por unidad de actividad
administrada son las siguientes:
rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Mdula espinal

0,95

Vejiga

0,20

Cerebro

0,13

Riones

0,13

Ovarios

0,039

Testculos

0,011

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,14

5.4.2. Penteteotrida de indio [111In] (Octreoscan)


El radiofrmaco es la solucin inyectable de 111In-penteteotrida obtenido por el marcaje extemporneo de un vial de Octreoscan. El radiofrmaco consta de un vial con la penteteotrida liofilizada, y un vial con 1,1 ml de cloruro de indio [111In]
en medio clorhdrico, diferente al cloruro de indio [111In] utilizado como precursor en la preparacin de anticuerpos monoclonales marcados. Tiene monografa en la USP 29.
El marcaje se realiza por la adicin del radionclido al vial
de la penteteotrida liofilizada mediante una jeringuilla, tenien-

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

149

do en cuenta que algunas agujas pueden liberar impurezas debido al carcter cido de la solucin del radionclido; la actividad es de 111 MBq (3 mCi) en el momento de la calibracin.
Tras la adicin del radionclido se deja reposar 30 minutos a
temperatura ambiente. Finalmente el preparado puede ser diluido con 2 o 3 ml de solucin salina; el pH del preparado listo
para su uso es de 3,8 a 5,0.
La pureza radioqumica debe ser controlada. El control puede realizarse por cromatografa en capa fina de slicagel (ITLCSG), utilizando como fase mvil una solucin reciente de citrato de sodio 0,1 N, ajustndole el pH a 5 por la adicin de
HCl. El radiofrmaco queda en el origen (Rf  0), y la pureza
debe ser superior al 97%.
El 111In-penteteotrida acta como un anlogo estructural de
la somatostatina, unindose a sus receptores. En consecuencia, la mxima captacin de radiofrmaco se producir en tejidos con alta densidad de dichos receptores. El 111In-penteteotrida puede emplearse en el diagnstico gammagrfico de
tumores primarios o metastsicos en carcinomas endocrinos
gastro-entero-pancreticos. Tambin hay captacin de radiofrmaco en otras patologas tumorales de tejidos derivados de la
cresta neural embrionaria.
La dosis nica es la preparacin de 111In-penteteotrida completa,
111 MBq (3 mCi) de 111In con 10 g de penteotrida; puede
ajustarse una dosis peditrica en funcin del peso del paciente.
La administracin debe ser muy cuidadosa, para evitar la posible extravasacin. Como precauciones especiales es aconsejable
considerar el estado de hidratacin y funcin renal del paciente,
as como suspender la medicacin con octreotida (Sandostatin)
unos das antes de la exploracin gammagrfica.
Despus de la administracin endovenosa del radiofrmaco
el In-penteteotrida se reparte en diferentes rganos (hgado,
bazo), pero la fraccin mayoritaria, el 80%, es eliminada en 24
horas por va urinaria; solo un 2% se elimina por heces.
111

150

MANUAL DE RADIOFARMACIA

El Octreoscan expira a las 24 horas de la fecha y hora de


calibracin de la actividad, y 6 horas despus del marcaje extemporneo.
No se conocen interacciones con otros medicamentos, aunque debido a las caractersticas del 111In-penteteotrida, especialmente respecto a su pH, no debe mezclarse con ningn otro
preparado. Como efectos adversos se conocen casos de reacciones vasovagales, anafilcticas, etc. La suspensin preventiva
del tratamiento con octeotrida (Sandostatin) puede inducir
tambin efectos adversos.
Las dosis de radiacin estimadas para un paciente adulto
tras la administracin de 111In-penteteotrida son las indicadas a
continuacin:

rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Rin

0,675

Hgado

0,063

Bazo

0,342

Vejiga

0,420

Pared intestino delgado

0,066

Ovarios

0,041

Testculos

0,025

Dosis efectiva equivalente


(mSv/500 MBq)

0,115

5.4.3. Cloruro de indio [111In]


El 111In como cloruro es un precursor empleado en la preparacin extempornea de radiofrmacos de naturaleza pept-

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

151

dica, especialmente de anticuerpos monoclonales especficos,


que sern los medicamentos a administrar al paciente.
Existen diversas preparaciones de cloruro de indio con caractersticas distintas (pH, concentracin radiactiva, etc.) desarrolladas para el marcaje extemporneo de distintos sustratos.
La indicacin clnica, posologa, biodistribucin, efectos secundarios y dosimetra interna, correspondern al radiofrmaco
concreto, no al precursor.
En algunos casos el anticuerpo monoclonal marcado con
In sirve para realizar la estimacin dosimtrica previa a la administracin del mismo anticuerpo marcado con 90Y como inmunoradioterapia.
111

El marcaje de los anticuerpos monoclonales, o sus fracciones inmunoreactivas, se realiza por la adicin de la actividad
necesaria de la solucin de cloruro de 111In al vial que contiene
el sustrato a marcar; a veces es necesaria la presencia de un
tampn adecuado para dar el pH requerido. La unin del radionclido a la cadena peptdica del anticuerpo se realiza por medio de un agente quelante bifuncional unido a la cadena peptdica, tales como el DTPA, aunque es posible el empleo de
otros agentes que aumenten la estabilidad de los anticuerpos
marcados, tales como el ciclohexil EDTA y sus derivados.
Algunos anticuerpos marcados con indio [111In] que se utilizan, o se han utilizado, son el anticuerpo antimiosina, el capromab (ProstaScint), ibritumomab (Zevalin), etc.
5.4.4. Oxinato de indio (111In-oxina)
Se trata de otro precursor empleado en la preparacin extempornea de radiofrmacos basados en muestras autlogas,
en concreto de leucocitos, plaquetas o eritrocitos del propio
paciente. Otros precursores parecidos empleados anteriormente con el mismo fin, como el tropolonato de 111In, estn retirados actualmente.

152

MANUAL DE RADIOFARMACIA

La solucin de 111In-oxina es el complejo formado por el


8-hidroxiquinolina (oxina) con el radionclido, que adems
puede contener aditivos; el pH de la solucin es de 6,5 a 7,5.
Este medicamento no puede ser administrado directamente a
los pacientes, sino que debe ser empleado en la preparacin extempornea de clulas sanguneas (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) marcadas in vitro.
5.5. OTROS RADIOFRMACOS DE USO
DIAGNSTICO
5.5.1. Citrato de galio [67Ga]
El 67Ga se obtiene por irradiacin de 68Zn con protones de
energa adecuada, y puede contener hasta el 0,2% de 66Ga como
contaminante. El semiperiodo del 67Ga es de 3,26 das, y decae con
la emisin de radiacin gamma con fotones caractersticos de
93, 185 y 300 keV.
El citrato de galio [67Ga] es una solucin lmpida, incolora,
con caractersticas de inyectable; est descrito en una monografa
especfica de la Farmacopea Europea. La presencia de sales polares de galio contaminantes puede ser detectada por cromatografa en capa fina de slicagel y cloroformo-actico (9:1) como
fase mvil (ITLC-SG/cloroformo:actico); las impurezas migran
con el frente mientras que el radiofrmaco queda en el origen.
Este radiofrmaco es til en la deteccin gammagrfica de
lesiones inflamatorias y tumorales. Las dosis recomendadas en
pacientes adultos son de 74 a 185 MBq (2 a 5 mCi) por va intravenosa; las dosis peditricas deben ser establecidas en funcin del peso, a 1,85 MBq/kg (50 Ci/kg). La obtencin de
imgenes se realiza entre las 24 y 92 horas tras la administracin. En ocasiones puede ser necesario administrar al paciente
un enema para limpiar el intestino de radiofrmaco, que se elimina con las heces, para que no interfiera en la exploracin.

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

153

Numerosos medicamentos pueden interaccionar y afectar a


la biodistribucin del citrato de galio [67Ga]. As, agentes citotxicos pueden incrementar la captacin sea, los contrastes radiogrficos pueden aumentar la captacin inespecfica en pulmn, las sustancias que aumentan los niveles de prolactina
pueden incrementar la captacin en la glndula mamaria; la
administracin de compuestos de hierro puede alterar la farmacocintica del 67Ga. Adems, la posibilidad de resultados
falsos positivos siempre debe ser considerada.
El 67Ga3 se comporta como un anlogo del hierro, y tras la
inyeccin se une a las protenas transportadoras de hierro: transferrina, ferritina y lactoferrina. En los tejidos diana se une a protenas intracelulares, y a bacterias que poseen protenas con
afinidad por el hierro, que estn presentes normalmente en abscesos. Hasta el 25% de la dosis inyectada se elimina por orina,
y el resto de radiofrmaco es eliminado muy lentamente por va
intestinal. Los rganos que retienen 67Ga son el hueso, hgado,
bazo, riones, glndulas salivales y lacrimales, nasofaringe, y
tejido mamario.
Las dosis de radiacin debidas a la administracin de citrato de galio [67Ga] a un paciente adulto son:
rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Hueso

0,59

Mdula sea

0,19

Adrenes

0,14

Hgado

0,12

Bazo

0,15

Intestino grueso

0,2

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,12

154

MANUAL DE RADIOFARMACIA

5.5.2. Cloruro de talio [201Tl]


El 201Tl se obtiene por desintegracin del 201Pb, formado
previamente por irradiacin de 203Tl con protones de energa
adecuada; no puede contener ms del 2% de 202Tl como contaminante. El 201Tl tiene un periodo de semidesintegracin de
3,05 das, y decae con emisin de rayos X (69 a 83 keV) y de
radiacin gamma, siendo los fotones caractersticos de 135 y
167 keV. El cloruro de talio [201Tl] est descrito en las farmacopeas (Farmacopea Europea, USP 29).
El cloruro de 201Tl es una solucin lmpida, incolora, apta
para administracin parenteral; puede contener aditivos correctores, y agentes antimicrobianos, como alcohol benclico.
El cloruro de 201Tl es un radiofrmaco til en la evaluacin
gammagrfica de perfusin miocrdica y viabilidad celular
en diversas patologas cardacas. Otras indicaciones son los
estudios gammagrficos de perfusin muscular en alteraciones
perifricas, exploracin de las glndulas paratiroides, y deteccin de tumores y metstasis capaces de captar el radiofrmaco.
Las dosis a administrar son del orden de 50 a 80 MBq (1,3 a
2,1 mCi) por va endovenosa, pudiendo incrementarse en un
50% si el estudio se realiza por gammagrafa tomogrfica
(SPECT). Las dosis peditricas se ajustan por el peso del paciente. En estudios de perfusin miocrdica est recomendado
el ayuno en las cuatro horas previas a la administracin del radiofrmaco. El estudio puede realizarse en situacin de reposo
o con estimulacin cardaca.
Algunos medicamentos pueden interferir con la captacin
miocrdica de 201Tl, como los que pueden modificar el flujo
sanguneo coronario (adenosina, isoprenalina, dipiridamol), algunos de ellos empleados en las exploraciones intervencionistas, o los agentes capaces de modificar la captacin celular,
como los derivados digitlicos o la insulina.

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

155

Tras la administracin endovenosa el cloruro de 201Tl es rpidamente aclarado del torrente circulatorio. El miocardio fija
una fraccin que a los 20 minutos es del 4 a 5% de la dosis administrada; parece ser que la fijacin se realiza por la bomba de
sodio/potasio, actuando el talio inico como anlogo estructural
del ion K. La captacin en el msculo esqueltico depende del
trabajo que realice, y en situacin de esfuerzo la captacin aumenta hasta tres veces respecto al reposo.
Las dosis de radiacin estimadas para un paciente adulto
tras la administracin del radiofrmaco son las tabuladas a continuacin:
rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Estmago

0,12

Intestino delgado

0,16

Intestino grueso

0,36

Corazn

0,23

Riones

0,54

Hgado

0,18

Testculos

0,56

Ovarios

0,12

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,23

La excrecin del 201Tl se realiza por heces en un 80%, y por


orina en un 20%, siendo la vida media efectiva de 60 horas.
A pesar de la alta toxicidad del talio, el factor de seguridad
del radiofrmaco es elevado porque las cantidades de talio presentes en una dosis de radiofrmaco son diez mil veces menores
que las dosis txicas.

156

MANUAL DE RADIOFARMACIA

5.5.3. Cpsulas de cianocobalamina [58Co/57Co-jugo


gstrico]
Aunque los radiofrmacos de cianocobalamina marcada con
istopos de cobalto existen tambin en forma de solucin de administracin oral, los ms empleados posiblemente sean los
que se presentan como cpsulas gelatinosas de administracin
oral. Tanto la Farmacopea Europea como la USP 29 incluyen
monografas especficas de cianocobalamina [57Co] y [58Co]
en solucin y en cpsulas.
Los dos radionclidos empleados, 57Co y 58Co, tienen caractersticas fsicas diferentes: el 58Co decae por emisin gamma, con una energa principal de 0,811 MeV, y un semiperiodo de 70,8 das; el 57Co emite radiacin gamma de 0,122 y
0,136 MeV y el periodo de semidesintegracin es de 270,9
das.
La cianocobalamina marcada se obtiene por biosntesis, cultivando Streptomyces griseus en medios de cultivo enriquecidos
en el radionclido que se desea incorporar a la cianocobalamina como ion cobaltoso. El radiofrmaco debe tener una pureza
radioqumica superior al 90%. La preparacin de cianocobalamina [57Co] puede llevar aadidas sustancias auxiliares, como
jugo gstrico.
La cianocobalamina [57Co] o [58Co] son los radiofrmacos
de eleccin en la prueba diagnstica de absorcin de vitamina
B12 (test de Schilling), que permiten diferenciar si la malabsorcin se debe a una secrecin defectuosa de factor intrnseco, o a
un defecto de absorcin intestinal.
Las dosis habituales son de 18,5 a 37 kBq (0,5 a 1 Ci) administradas por va oral. Tras la administracin del radiofrmaco se administra una dosis de vitamina B12 no marcada por
va parenteral para evitar la utilizacin metablica del radiofrmaco. As, el radiofrmaco absorbido a nivel digestivo no se
incorporar al metabolismo celular y ser eliminado por orina.

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

157

La cuantificacin del ensayo se realiza detectando y contando la


fraccin de cada radionclido en orina.
Las dosis de radiacin absorbidas en el test de Schilling, estimadas para un paciente adulto, administrando simultneamente la dosis de cianocobalamina no marcada, son las siguientes:

rgano

Dosis absorbida 57Co - 58Co


(mGy/MBq)

Adrenes

2,5 - 6,7

Estmago

1,4 - 3,3

Intestino grueso

1,8 - 4,4

Riones

2,3 - 5,3

Hgado

24,0 - 36,0

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

2,7 - 5,1

5.5.4. Radiofrmacos derivados de cromo [51Cr]


El 51Cr es un radionclido que se puede obtener por irradiacin a partir de 50Cr; se desintegra con un periodo de semidesintegracin de 28 das emitiendo radiacin gamma, con una
energa principal de 320 keV.
Se han utilizado varios radiofrmacos derivados de este radionclido, pero en la actualidad son dos los que continan
emplendose: edetato de 51Cr (radiofrmaco), y cromato [51Cr]
sdico (radionclido precursor), descritos ambos en la Farmacopea Europea.

158

MANUAL DE RADIOFARMACIA

5.5.4.1. Edetato de 51Cr (51Cr-EDTA)


El radiofrmaco es una solucin inyectable de 51Cr-EDTA,
estando indicado para la determinacin de la tasa de filtracin
glomerular en la evaluacin de la funcin renal.
Las dosis en adultos son de 1,1 a 6,0 MBq (30 a 160 Ci)
administradas por va endovenosa. Posteriormente se toman al
paciente muestras de sangre a diferentes tiempos (2, 3, 4 y 24
horas) para determinar la actividad plasmtica en estas muestras y compararla con la de una alcuota de la dosis administrada, para calcular el aclaramiento plasmtico del radiofrmaco.
Tras la inyeccin endovenosa el 51Cr-EDTA es excretado intacto y casi exclusivamente por filtracin glomerular. La tasa de
filtracin glomerular normal, en adultos, es de 130 ml/min en
hombres y 120 ml/min en mujeres.
Las dosis de radiacin sufridas por el paciente con la administracin de 51Cr-EDTA dependen de la edad del paciente,
y del estado de la funcin renal. Para un paciente adulto, con
una funcin renal normal, las dosis estimadas son las siguientes:
rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Vejiga

0,023

Riones

0,0018

Hgado

0,00068

Ovarios

0,0016

Testculos

0,0012

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

0,0023

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

159

5.5.4.2. Cromato [51Cr] de sodio


La solucin de cromato [51Cr] de sodio no est indicada
para su administracin a los pacientes, sino para el marcaje de
clulas sanguneas, tanto in vivo como in vitro; debe tener caractersticas de solucin inyectable.
Debido a las caractersticas fsicas del radionclido y a su
periodo de semidesintegracin relativamente largo, el radiofrmaco es til en el marcaje de eritrocitos para realizar pruebas
de larga duracin, como son la funcin esplnica o la determinacin de la vida media eritrocitaria, adems de la determinacin de volumen y masa eritrocitaria, cuantificacin de prdida
crnica intestinal de sangre, etc.
El comportamiento tras la administracin, as como la dosimetra interna, depende del tipo de clulas sanguneas marcadas.

5.5.5. Gases radiactivos


Los gases radiactivos inertes se han empleado, y an se
emplean, en diferentes exploraciones gammagrficas, entre las
que se encuentran las de ventilacin pulmonar. Aunque debido
a los problemas que supone su manejo, frecuentemente se recurre a otras alternativas con indicaciones semejantes, tales como
radiofrmacos tecneciados en forma de aerosol, o la solucin de
pertecneciato adsorbida sobre micropartculas de carbn.
Los gases inertes radiactivos an reconocidos como radiofrmacos son 133Xe y 81mKr.
5.5.5.1. Xenon [133Xe] (solucin inyectable, gas)
El 133Xe es un radionclido que decae con un semiperiodo
de 5,3 das, y emite radiacin gamma de 80 y 347 keV de
energa.

160

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Este radiofrmaco se puede presentar en dos formas farmacuticas diferentes, como solucin inyectable disuelto en
una solucin salina, o como gas contenido en una ampolla,
descritas en sendas monografas de la Farmacopea Europea
y de la USP 29.
La solucin inyectable puede ser empleada en la investigacin de la perfusin sangunea de diferentes rganos. Las dosis
a administrar, as como la va a utilizar, dependen de la exploracin a realizar: 185 MBq (5 mCi) para la perfusin cerebral;
370 MBq (10 mCi) para la perfusin miocrdica y la heptica;
de 2 a 20 MBq (0,05 a 0,5 mCi) para la perfusin muscular.
Tras la administracin de la solucin inyectable el 133Xe se
distribuye en el torrente sanguneo y es eliminado fundamentalmente por exhalacin.
El 133Xe en forma gaseosa puede ser empleado en exploraciones de ventilacin pulmonar tras ser inspirado por el paciente.
Las dosis son de 370 a 1100 MBq (10 a 30 mCi), que se administran por inhalacin con la ayuda de un equipo adecuado,
como un espirmetro de circuito cerrado, con el paciente situado frente al detector de la gammacmara.
Las dosis de radiacin absorbidas dependen de la va de
administracin del radiofrmaco.
5.5.5.2. Kripton [81mKr]
El 81mKr es un emisor gamma, de 190 keV, que se desintegra
con un periodo de semidesintegracin de 13,3 segundos, por lo
que su empleo presenta problemas de orden operativo.
Se obtiene como gas por elucin gaseosa del generador de
Rb/ 81mKr, y puede ser empleado en exploraciones de ventilacin pulmonar.
81

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

161

5.5.6. Anticuerpos monoclonales


Ya se ha indicado la utilizacin de equipos reactivos basados
en anticuerpos monoclonales, o en sus fragmentos inmunorreactivos, para la preparacin extempornea de radiofrmacos; se trata de anticuerpos obtenidos en ratn a partir de hibridomas.
Actualmente hay equipos basados en anticuerpos monoclonales para ser marcados con 99mTc y con 111In, y han sido
retirados los marcados con 131I. Estos radiofrmacos tendern a unirse a su antgeno especfico, normalmente protenas
expresadas por las clulas tumorales (CEA) o protenas constituyentes normales en algunos tejidos (mioglobina). Como caracterstica comn cabe sealar la alta captacin heptica inespecfica que se observa con todos estos radiofrmacos, y la
relativamente alta incidencia de induccin de anticuerpos antimurinos (HAMA), que en algunos casos pueden suponer una limitacin al empleo de anticuerpos monoclonales.
Los equipos para ser marcados con 99mTc contienen el agente reductor necesario para la reaccin de marcaje. La pureza radioqumica se puede determinar por cromatografa en papel
segn los mtodos generales.
La preparacin de anticuerpos monoclonales marcados con
In se ha tratado al desarrollar las indicaciones del cloruro de
indio [111In].

111

La administracin es endovenosa, y las caractersticas concretas de cada radiofrmaco (forma de administracin, indicaciones, posologa, farmacocintica, dosimetra, etc.) dependen
de cada anticuerpo concreto.

5.5.7. Clulas sanguneas marcadas


Las clulas sanguneas pueden ser marcadas con diversos radionclidos para ser utilizadas como radiofrmacos basados

162

MANUAL DE RADIOFARMACIA

en muestras autlogas. Con este fin se marcan leucocitos, eritrocitos y plaquetas.


En la preparacin de radiofrmacos basados en elementos
celulares hay que trabajar siempre en condiciones estrictas de
higiene y esterilidad. Adems de otros aspectos comunes a los
dems radiofrmacos, tales como la pureza radioqumica y las
caractersticas de la forma farmacutica, en estos radiofrmacos
es necesario considerar, y respetar, la integridad celular.
En la prctica se marcan los tres tipos de clulas sanguneas
(eritrocitos, leucocitos y plaquetas); los radionclidos empleados actualmente son 99mTc, 111In y 51Cr en funcin de la prueba
concreta que se desee realizar.
5.5.7.1. Preparacin de eritrocitos marcados
Las clulas rojas sanguneas pueden ser marcadas con los
tres radionclidos referidos: 99mTc, 111In y 51Cr.
a) Marcaje con 51Cr
El marcaje se realiza con cromato [51Cr] sdico partiendo de
10 a 15 ml de sangre del paciente. Se separan los eritrocitos por
centrifugacin, y se incuban con el radiofrmaco; el ion 51Cr6
se une firmemente a la cadena beta de la hemoglobina, y de este
modo quedan marcadas las clulas. El exceso de radionclido
no unido se elimina tras su reduccin con cido ascrbico por
lavados sucesivos de las clulas sanguneas, resuspendiendo
finalmente las clulas en el volumen adecuado de suero salino
fisiolgico para su reinyeccin.
Las dosis de clulas sanguneas marcadas a reinyectar por
va endovenosa en el paciente dependen de la indicacin clnica concreta. Para un paciente adulto de 70 kg estas dosis seran
de 260 a 520 kBq (7 a 15 Ci) para la determinacin del volu-

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

163

men eritrocitario; 740 a 1.300 kBq (20 a 35 Ci) en la estimacin de la vida media eritrocitaria; hacia 4 MBq (108 Ci)
para estimar el secuestro esplnico, y de 0,74 a 4 MBq (20 a
108 Ci) en la deteccin de hemorragia gastrointestinal.
b) Marcaje con 99mTc
El marcaje de hemates con tecnecio puede realizarse in vitro o in vivo, partiendo de un equipo reactivo especfico para el
marcaje celular. Estos equipos, de composicin diversa, aportan
el ion estannoso como agente reductor; la cantidad ptima es de
0,05 a 0,25 g de ion estannoso por ml de sangre.
El marcaje in vivo se realiza inyectando al paciente el equipo reactivo reconstituido con suero salino fisiolgico, para administrar la actividad necesaria de pertecneciato eluido del generador entre 20 y 40 minutos ms tarde.
El marcaje in vitro se realiza incubando una muestra de
sangre del paciente, o de los eritrocitos separados de esta por
centrifugacin, con el equipo reactivo previamente reconstituido con solucin salina; a continuacin se aade la actividad
necesaria de pertecneciato, y se incuba. Las clulas pueden ser
lavadas con suero salino para eliminar formas radiactivas no
unidas a eritrocitos. Los eritrocitos, una vez marcados, pueden
ser desnaturalizados por calor (49 a 50 C durante 10-15 minutos) para utilizarlos en exploraciones de funcin esplnica.
El mtodo in vivo/in vitro consiste en inyectar al paciente la
solucin del equipo reactivo reconstituido. Posteriormente se
extrae una muestra de sangre, que ya contiene el agente reductor necesario, y se le adiciona la actividad requerida de pertecneciato.
El marcaje de los eritrocitos puede ser interferido por diferentes medicamentos, entre los que estn la heparina, el exceso
de estao, el aluminio, agentes -bloqueantes y bloqueantes de
los canales del calcio, contrastes yodados, etc.

164

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Los eritrocitos marcados con 99mTc pueden ser empleados


como marcador sanguneo en exploraciones angiocardiogrficas, perfusin de diferentes rganos y deteccin de hemorragias
gastrointestinales, en dosis de 300 a 1.000 MBq (8 a 27 mCi);
determinacin del volumen sanguneo tras marcaje in vitro, en
dosis de 1 a 5 MBq (0,027 a 0,13 mCi). Tambin se pueden
realizar exploraciones esplnicas inyectando de 20 a 70 MBq
(0,5 a 1,9 mCi) de eritrocitos desnaturalizados.
c) Marcaje con 111In
Los hemates aislados se incuban con oxinato de indio
[111In], complejo liposoluble capaz de atravesar fcilmente la
membrana celular y ser retenido por los componentes del citoplasma.
Las indicaciones de estas clulas son las mismas que las de
los eritrocitos marcados con 99mTc, administrados por va endovenosa en dosis de 3,7 a 18,5 MBq (0,1 a 0,5 mCi).

5.5.7.2. Preparacin de leucocitos marcados


Los leucocitos pueden ser marcados con complejos liposolubles de 111In o de 99mTc. Los leucocitos marcados son tiles en
la deteccin gammagrfica de infecciones focales, en el estudio
de fiebre de origen desconocido, y en la evaluacin de procesos
inflamatorios.
a) Marcaje con 99mTc
El marcaje de los leucocitos con 99mTc se realiza incubando
las clulas aisladas de la sangre del paciente con 99mTc-exametazima, que en este caso acta como un precursor radiactivo.

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

165

El marcaje se realiza por la penetracin del complejo precursor en las clulas gracias a su liposolubilidad, y posteriormente cambia su configuracin en el interior de la clula con
prdida de la liposolubilidad, con lo que se impide su salida. El
complejo debe estar cuidadosamente controlado para garantizar
su adecuada pureza radioqumica; las dosis habituales para este
marcaje son de 200 MBq (5,4 mCi).
b) Marcaje con 111In
Se emplea la preparacin de 111In-oxina por su liposolubilidad, empleando actividades de 7,4 a 30 MBq (0,2 a 0,8 mCi).
5.5.7.3. Preparacin de plaquetas marcadas
Las plaquetas aisladas de una muestra de sangre del paciente pueden ser marcadas con 111In-oxina. Estn indicadas
en estudios de supervivencia y biodistribucin de plaquetas,
especialmente para determinar la captacin heptica y esplnica en casos de trombocitopenia, trombosis, etc.
Las dosis son de 1,85 a 3,7 MBq (50 a 100 Ci) en estudios
de supervivencia plaquetaria, y de 3,7 a 18,5 MBq (0,1 a
0,5 mCi) en estudios de biodistribucin.

5.5.8. Radiofrmacos emisores de positrones


Se trata de radiofrmacos marcados con radionclidos emisores de positrones, partculas semejantes a los electrones pero
con carga positiva. Cuando un nclido emite un positrn, esta
partcula interacciona con la materia que lo rodea chocando
con un electrn, producindose una reaccin de aniquilacin en
la que se aniquila la materia de las partculas, emitindose dos

166

MANUAL DE RADIOFARMACIA

rayos gamma iguales, de 511 keV cada uno, y dirigidos en


sentidos opuestos.
Los emisores de positrones de inters en Radiofarmacia
son los que tienen un semiperiodo ultra corto, de minutos.
Aunque existen diversos generadores que permiten la obtencin de algunos emisores de positrones, los ms empleados
por ahora son los obtenidos por medio de un ciclotrn. Debido
a su corto semiperiodo la unidad del ciclotrn debe estar instalada en el mismo hospital donde se van a aplicar, o en sus
proximidades.
Los emisores de positrones de ms inters son 11C, 13N, 15O
y F.
18

Radionclido
11

13

15

18

Emisin

2
2

Energa
511 keV

Semiperiodo
20,4 min

511 keV

9,96 min

511 keV

2,03 min

511 keV

110 min

Los radiofrmacos que se preparan con estos radionclidos


son, fundamentalmente, compuestos fisiolgicos o metabolitos,
o sus anlogos, tales como cidos grasos, azcares, protenas, y
aminocidos. La Farmacopea Europea incluye la monografa de la
preparacin inyectable de fludesoxiglucosa [18F] y las de metionina [11C], oxgeno [15O] y monxido de carbono [15O]; la
USP 29 incluye otras ms, tales como agua [15O] y amoniaco
[13N]. De todos ellos el nico que est autorizado en los pases
europeos como medicamento de fabricacin industrial, y comercializado, es la fludesoxiglucosa [18F] o FDG.
Dado el semiperiodo extraordinariamente corto de estos radionclidos emisores de positrones su proceso de produccin, la
preparacin del radiofrmaco, y su control, necesitan tcnicas

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

167

especficas en cada caso para poder preparar y asegurar un medicamento con la calidad farmacutica requerida.
El uso clnico de estos radiofrmacos necesita el empleo
de una gammacmara especfica para la visualizacin de las
imgenes. Esta cmara de positrones dispone de una serie de
pares de detectores opuestos, estando el paciente entre ambos,
para captar simultneamente los dos rayos gamma emitidos en
la reaccin de aniquilacin del positrn. La adquisicin y el
posterior procesamiento de la informacin permite exploraciones tomogrficas: la Tomografa por Emisin de Positrones
(PET).
Las dosis de radiacin debidas a la administracin de radiofrmacos emisores de positrones son reducidas, debido a la
corta vida media efectiva de los radiofrmacos, derivada del semiperiodo.
5.5.8.1. Fludesoxiglucosa [18F] o FDG
La FDG, descrita en monografas especficas tanto en la
Farmacopea Europea como en la USP 29, es el nico radiofrmaco autorizado y comercializado actualmente en Europa como
medicamento de fabricacin industrial.
El radiofrmaco es la disolucin inyectable de la 2-[18F]
fluoro-2-desoxi-D-glucosa, un anlogo estructural de la glucosa. Su fabricacin se realiza en pequeas plantas farmacuticas asociadas a un ciclotrn que produce el radionclido 18F por
bombardeo de agua enriquecida en oxgeno [18O], istopo no
radiactivo presente en el oxgeno natural, con protones de energa adecuada.
La sntesis de la FDG se realiza en mdulos de sntesis automatizados, dirigidos por un ordenador, que reciben directamente del ciclotrn el 18F recin obtenido, incuban el istopo
con un precursor (triflato de manosa) al que se une el radionclido, y por un proceso de hidrlisis cida o alcalina se libera la

168

MANUAL DE RADIOFARMACIA

FDG formada. El paso de la mezcla por una serie de filtros y


cartuchos de resinas de cambio inico retiene las diversas impurezas y permite, al final, la obtencin de una disolucin acuosa concentrada de FDG, lista para diluir con suero salino hasta
obtener la concentracin radiactiva deseada.
El periodo de validez del medicamento es de 8 a 10 horas
tras la sntesis, lo que limita su distribucin posterior.
Tras la sntesis es necesario hacer una serie de anlisis para
verificar que la preparacin satisface las especificaciones de
Farmacopea (pH, pureza radioqumica, pureza radionucledica,
posibles contaminantes qumicos, etc.) antes de autorizar su
dispensacin. El medicamento se puede liberar antes de tener el
resultado del control de esterilidad y de ausencia de endotoxinas bacterianas, que se tendr ms tarde.
La FDG acta por analoga con la glucosa: penetra en las
clulas por un proceso de difusin, y al igual que la glucosa sufre una fosforilacin; la cantidad de FGD que penetre en las clulas estar en funcin directa de la tasa metablica de cada tejido: las clulas con mayor consumo de glucosa captarn
tambin ms FDG. Los medicamentos capaces de modificar la
glucemia pueden interferir sobre la biodistribucin de la FDG.
Las dosis tpicas para un paciente adulto son de 185 a 370
MBq (5 a 10 mCi) de FDG por va endovenosa. La eliminacin
se produce fundamentalmente por la orina.
El medicamento est indicado en Oncologa para el diagnstico, caracterizacin y estadiaje de diversos tipos de cncer
(cncer de cabeza y cuello, pulmn, linfoma, melanoma, colorrectal, mama, tiroides, pncreas, etc.), Neurologa (deteccin
de focos epileptgenos) y Cardiologa (valoracin de miocardio
viable tras episodio isqumico).
Las dosis de radiacin que recibe un paciente adulto en los
principales rganos tras la administracin de una dosis de FDG
son las que se indican en la siguiente tabla:

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

rgano

169

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Corazn

0,062

Riones

0,021

Msculos

0,011

Vejiga

0,160

Testculos

0,012

Ovarios

0,015

Dosis efectiva (mSv/MBq)

0,019

5.6. RADIOFRMACOS DE USO TERAPUTICO


5.6.1. Fosfato [32P] de sodio
El radiofrmaco es una solucin inyectable de fosfato [32P]
de sodio que est indicado en el tratamiento paliativo de la policitemia proliferativa (policitemia rubra vera), as como en el
tratamiento paliativo de dolor en metstasis seas.
Las dosis a administrar son de 74 a 185 MBq (2 a 5 mCi)
por va endovenosa, en el tratamiento de la policitemia vera, pudiendo repetir la administracin sin sobrepasar los 740 MBq
(20 mCi) de dosis acumulativa anual. En el tratamiento paliativo del dolor las dosis son de 370 a 555 MBq (10 a 15 mCi).
El 32P decae con un semiperiodo de 14,2 das emitiendo radiacin de 1,71 MeV. Al actuar como anlogo del fosfato,
tras su administracin ser captado selectivamente por el tejido
hematopoytico, irradiando continuamente las clulas proliferativas. La eliminacin se produce por la orina, y una pequea
fraccin por heces; la vida media biolgica es superior a 40
das.

170

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Las dosis de radiacin absorbidas por la administracin de


fosfato [32P] sdico, en el caso de un paciente adulto de 70 kg,
son las siguientes:
rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Riones

0,74

Hgado

0,74

Vejiga

0,74

Testculos

0,74

Ovarios

0,74

Hueso

11

Mdula sea

11

Dosis efectiva equivalente


(mSV/MBq)

2,2

5.6.2. Radiofrmacos analgsicos


5.6.2.1. Samario [159Sm] lexidronam (Quadramet)
El radiofrmaco es un difosfonato, el lexidronam pentasdico o EDTMP, marcado con un tomo de samario [159Sm],
indicado para el tratamiento paliativo del dolor en metstasis
seas que captan difosfonatos marcados con tecnecio [99mTc],
independientemente de su origen. Tiene monografa descriptiva
especfica en la USP 29.
El radionclido, samario [159Sm], decae a europio [153Eu]
con un semiperiodo de 46,3 horas emitiendo partculas de
640, 710 y 810 KeV, y un fotn de 103 KeV que permite la
obtencin de imgenes gammagrficas para comprobar la biodistribucin real del radiofrmaco. Para disminuir la degrada-

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

171

cin del producto por autorradiolisis se conserva congelado


hasta su utilizacin.
Se administra por inyeccin endovenosa lenta en dosis de
37 MBq (1 mCi) por kg de peso del paciente. Su mecanismo
de accin es el mismo de los dems difosfonatos: se deposita
sobre el hidroxiapatito en funcin del metabolismo seo, con lo
que las zonas gammagrficas hipercaptantes, como son las metstasis seas, captarn una mayor fraccin del radiofrmaco
que las zonas de metabolismo ms lento, irradindose localmente. La fraccin no fijada sobre el hueso es eliminada por
orina.
Los medicamentos capaces de interferir en la biodistribucin
de los difosfonatos tecneciados pueden influir igualmente en el
comportamiento del 159Sm-lexidronam.
Las dosis de radiacin absorbidas por un paciente adulto en
los principales rganos tras la administracin de 159Sm-lexidronam se indican en la siguiente tabla:
rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Riones

0,018

Hgado

0,005

Mdula roja

1,54

Superficies seas

6,76

Vejiga

0,973

Testculos

0,005

Ovarios

0,008

Dosis efectiva (mSv/MBq)

0,307

172

MANUAL DE RADIOFARMACIA

5.6.2.2. Cloruro de estroncio [89Sr] (Metastron)


El medicamento es una solucin inyectable de cloruro de estroncio [89Sr], que est descrito en la USP 29. Est indicado en
el tratamiento paliativo del dolor en las metstasis seas secundarias al cncer de prstata, en los casos en los que el paciente no presenta una respuesta adecuada a los tratamientos
convencionales.
El medicamento acta por comportarse el estroncio inico
como un anlogo estructural del ion Ca2, capaz de fijarse en el
tejido seo, siendo mayor su captacin en la metstasis por ser
su metabolismo mucho ms activo que el del hueso normal. El
radionclido 89Sr es un emisor muy energtico.
Las dosis normales son de 150 MBq (4 mCi) administradas
por va endovenosa. Como efectos colaterales pueden presentarse alteraciones hematolgicas a consecuencia de la irradiacin de la mdula sea, que pueden ser consideradas como
complicaciones menores si se tiene en cuenta el tipo de paciente oncolgico y la mejora en la calidad de vida de este.
Debido a las caractersticas del radionclido (semiperiodo
de 50,5 das, emisin de 1,4 MeV) ser necesario extremar
precauciones de proteccin radiolgica tanto en el manejo del
paciente como de sus excretas.
Las dosis de radiacin absorbidas por el paciente pueden
verse modificadas en funcin de una hipercaptacin muy alta
debida a las metstasis seas. Las estimadas en un paciente
con captacin normal son las indicadas en la siguiente tabla:

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

rgano

173

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Superficie sea

17,0

Mdula sea

11,0

Vejiga

1,3

Testculos

0,78

Dosis efectiva equivalente


(mSv/MBq)

3,0

5.6.3. Radiofrmacos de tratamiento articular


5.6.3.1. Sales de itrio [90Y] coloidal
El itrio [90Y] es un emisor , de una energa mxima de
2,25 MeV, que decae con un periodo de semidesintegracin
de 64 horas. La penetracin media de la radiacin en tejidos
blandos es de 3,6 mm, y de 2,8 mm en cartlago.
El radiofrmaco es una suspensin coloidal de sales de 90Y,
con partculas de un dimetro medio de 4 m, que se administra
por inyeccin intraarticular o intracavitaria. Es til en el tratamiento de la hipertrofia sinovial de rodilla, y en casos de reumatismo inflamatorio crnico. Tambin est indicada la suspensin coloidal de silicato de 90Y en el tratamiento de efusiones
malignas recurrentes por inyeccin intrapleural o intraperitoneal
en pacientes que no responden a tratamientos convencionales.
Las dosis a administrar son de 111 a 222 MBq (3 a 6 mCi)
por articulacin. La dosis de silicato de 90Y para administracin
intracavitaria puede oscilar entre 400 y 3.000 MBq (10,8 a
81,0 mCi), en funcin del criterio clnico.
Tras la administracin se han descrito efectos secundarios
como estado febril transitorio, as como reacciones de tipo alrgico.

174

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Las partculas del radiofrmaco son fagocitadas tras la administracin intraarticular por las clulas sinoviales superficiales, irradindose y sufriendo necrosis. El mecanismo de accin en el caso de administracin intracavitaria no es bien
conocido. La eliminacin del radiofrmaco es muy lenta, por lo
que en caso de sobredosis no se puede reducir la dosis absorbida.
Las dosis de radiacin absorbidas dependen de la administracin del radiofrmaco. En caso de administracin intraarticular en rodilla, las dosis estimadas son:
rgano

Dosis absorbidas
(mGy/MBq)

Tejido sinovial (2,5 mm)

225

Ganglios linfticos inguinales

Hgado

0,27

Gnadas

0,001

En caso de administracin intraperitoneal la dosis absorbida


en superficie pleural es de 14,7 mGy/MBq.
5.6.3.2. Otros radiofrmacos articulares
Similares a las sales coloidales de itrio [90Y] tambin se
emplean otros radiofrmacos particulados, emisores de radiacin , para tratamientos locales de articulaciones. Se trata de
las suspensiones coloidales de erbio [169Er], que decae con un
semiperiodo de 9,5 das y una emisin de 340 keV, y de renio
[186Re], de 3,7 das de semiperiodo y emite una radiacin de
980 keV.

MONOGRAFAS DE ALGUNOS RADIOFRMACOS

175

5.6.4. Radiofrmacos para inmunorradioterapia


La inmunorradioterapia es la utilizacin de radiofrmacos
teraputicos basados en anticuerpos monoclonales. Para ello
es necesario que el anticuerpo monoclonal vaya marcado con
un radionclido emisor .
Actualmente, el anticuerpo que est autorizado para inmunorradioterapia es el ibritumomab marcado con itrio [90Y] (Zevalin), descrito en la USP 29. El radionclido se une al anticuerpo mediante un agente quelante, el tiuxetan.
El ibritumomab-90Y est indicado en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma no Hodgkin, que presenten un cuadro clnico que permita el tratamiento con este medicamento.
Las dosis a administrar por infusin endovenosa son de 11 a
15 MBq por kg de peso corporal, en funcin del cuadro clnico
del paciente, con un mximo de 1.200 MBq.
El anticuerpo se marca de forma extempornea con una solucin de cloruro de itrio [90Y] con unas caractersticas fsicoqumicas muy especficas, y antes de la administracin es indispensable verificar la pureza radioqumica de la preparacin
mediante cromatografa en capa fina de slicagel y suero salino
al 0,9% como fase mvil (ITLC-SG/ClNa 0,9%); el radiofrmaco queda retenido en el origen. La pureza radioqumica debe
ser superior al 95%.

176

MANUAL DE RADIOFARMACIA

BIBLIOGRAFA
1. Saha, GB: Fundamentals of nuclear pharmacy, 5.a ed. New
York, Springer-Verlag, 2004.
2. Hladik, WB; Saha, GB, y Study, KT (ed.s): Essentials of nuclear medicine science. Baltimore, Williams & Wilkins, 1987,
3. Handbook of radiopharmaceutical quality control. Montevideo,
ALASBIMN, 1989.
4. Ficha Tcnica aprobada de los radiofrmacos.
5. European Pharmacopoeia, 5.a ed., 2006.
6. The United States pharmacopoeia, 29.a revisin, 2006.
7. Radiopharmaceuticals. Core Summaries of Products Characteristics. Bruselas, EEC Committee for Proprietary Medicinal Products, 1994.
8. Sampson, CB: Textbook of radiopharmacy. Theory and practice,
2.a ed. London, Gordon and Breach Science Publishers, 1994.
9. Mallol, J: Medicamentos radiactivos: radiofrmacos y productos
radiofarmacuticos. Madrid, Ed. Daz de Santos, 1995.
10. Guas de procedimientos radiofarmacuticos. Real Farmacopea
Espaola. Madrid, 1998-2004.
11. Zolle, I: Technetium-99m Pharmaceuticals: Preparation and
quality control in nuclear medicine. Berlin, Springer-Verlag,
2007.

6
Utilizacin clnica
de los radiofrmacos

6.1. EXPLORACIONES GAMMAGRFICAS


6.1.1. Exploraciones gammagrficas: generalidades
Para realizar la exploracin gammagrfica de un determinado rgano es preciso administrar al paciente una dosis de
un radiofrmaco adecuado. Este, actuando por los diferentes
mecanismos ya indicados en el Captulo 1, tiende a acumularse
en el rgano diana, y captando desde el exterior la radiacin
emitida por el radiofrmaco con el instrumental adecuado, se
puede transformar esa radiacin emitida en imgenes con informacin morfolgica y funcional del rgano en cuestin. Las
exploraciones gammagrficas constituyen la parte ms caracterstica de la Medicina Nuclear.
De algunos rganos pueden explorarse distintas funciones,
para lo que se necesitarn diferentes radiofrmacos que acten
sobre la funcin concreta que se pretende explorar; sera el
caso, por ejemplo, del hgado, del que se puede realizar una exploracin hepatoesplnica o hepatobiliar; del corazn se puede
explorar el miocardio o el funcionamiento de las cavidades
cardacas, etc.
177

178

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Las exploraciones gammagrficas pueden ser estticas y


dinmicas. En las exploraciones estticas, tras la administracin
del trazador radiactivo se deja transcurrir un determinado tiempo para permitir que el radiofrmaco alcance su rgano diana y
se acumule en l, y a continuacin se realiza la adquisicin de
las imgenes con el gammgrafo o la gammacmara, que revelarn la distribucin del radiofrmaco, ya en equilibrio, en el rgano diana; es algo similar a una fotografa tomada en un momento determinado. En las exploraciones dinmicas se
adquieren imgenes secuenciales con la gammacmara, a intervalos de tiempo definidos y cortos, con lo que se obtendr informacin sobre la funcin del rgano en esos tiempos; algo as
como los fotogramas de una pelcula con los que se puede formar una secuencia.
La adquisicin de imgenes en las exploraciones gammagrficas, tanto estticas como dinmicas, puede realizarse en diferentes proyecciones (anterior, posterior, laterales, oblicuas,
etc.) para captar el rgano en posiciones idneas.
Tambin es posible realizar la adquisicin de imgenes imprimiendo un desplazamiento coordinado del detector, o una
rotacin para disponer de una informacin ms completa; esta
es la tomografa por emisin de fotn nico, conocida por las
siglas SPECT.
6.1.2. Instrumentacin en las exploraciones
gammagrficas
Los instrumentos empleados en las exploraciones gammagrficas en Medicina Nuclear son los que posibilitan la transformacin de la radiacin emitida por el radiofrmaco acumulado en el rgano diana en imgenes. Estos instrumentos son el
gammgrafo lineal o de barrido, la gammacmara o cmara de
Anger, la tomocmara y la cmara de positrones.

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

179

6.1.2.1. Gammgrafo lineal o de barrido


Bsicamente el gammgrafo lineal consta de un sistema
mecnico que desplaza un detector de radiactividad de centelleo
slido con movimientos constantes en zigzag, programables,
sobre la zona que se quiere explorar, por ejemplo sobre la regin lumbar, tiroidea, heptica, etc. Est provisto de un equipo
que permite codificar la radiactividad que el detector encuentra
en cada punto y registrarla sobre un papel mediante puntos de
diferente intensidad o color, en funcin de la actividad registrada en la exploracin. El detector posee un colimador para
disminuir el efecto la radiacin dispersa y seleccionar la procedente del rgano estudiado.
El gammgrafo posee un analizador monocanal que permite seleccionar la energa de la emisin del radionclido del trazador para disminuir la radiacin de fondo.
La utilizacin del gammgrafo tiene el inconveniente de
que solo permite exploraciones gammagrficas estticas y planares, y adems invierte en cada adquisicin mucho ms tiempo que otros equipos ms evolucionados.

6.1.2.2. Gammacmara o cmara de Anger


La gammacmara posee un detector de radiactividad complejo, compuesto de un gran cristal de centelleo, de dimetro
variable segn los modelos, acoplado a numerosos fotomultiplicadores, con lo que el detector permite la exploracin simultnea de una zona amplia. Un ordenador acoplado permite
codificar la radiactividad registrada por el detector en cada
punto para confeccionar la imagen gammagrfica y registrarla
sobre una pelcula fotogrfica, en un registro de ordenador,
etc. Al detector se le acoplan diferentes colimadores para seleccionar la radiacin captada y ampliar o disminuir el tamao
de la imagen.

180

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Gracias al tiempo de adquisicin tan reducido la gammacmara permite la obtencin de imgenes secuenciales en tiempos
muy cortos, base de las exploraciones dinmicas.
La posibilidad de dotar de un movimiento coordinado de rotacin al detector de la gammacmara describiendo un giro alrededor del cuerpo del paciente que se est estudiando es la
base de la tomocmara, que permite la realizacin de estudios
muy complejos de algunos rganos, y que sustituye con ventaja la realizacin de numerosas proyecciones planares.
Existen tambin cmaras de dos o de tres detectores, muy
especficas para la adquisicin de imgenes tomogrficas en
gammagrafa cerebral.

6.1.2.3. Cmara de positrones


Hay una serie de radinclidos de vida ultracorta obtenidos en ciclotrn, emisores de positrones, que se emplean en la
preparacin de radiofrmacos, como ya se expuso en el Captulo 5. Algunos de estos radinclidos (18F, 11C, 13N y 15O) son
tomos constituyentes bsicos de los compuestos orgnicos, y
con ellos se pueden marcar molculas tales como cidos grasos, azcares, etc., que se pueden utilizar en estudios gammagrficos.
Los positrones emitidos por estos radinclidos interaccionan con los electrones de la corteza de los tomos de la materia
circundante, y al colisionar con un electrn se aniquilan, emitiendo dos fotones  de 0,511 MeV y en sentidos opuestos. La
cmara de positrones es un conjunto de parejas de cristales detectores y fotomultiplicadores opuestos entre s, montados en un
anillo, para poder captar los dos fotones emitidos en la reaccin
de aniquilacin del positrn, y que establece adems el punto
desde el que se emitieron ambos fotones, lo que permite la
captacin de imgenes tridimensionales.

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

181

Existen cmaras de positrones combinadas con TAC para


realizar de forma simultnea las exploraciones funcionales y
morfolgicas de un determinado rgano.

6.1.3. Exploraciones de hgado y bazo


El hgado es el rgano ms pesado y voluminoso del cuerpo,
con un peso de 1.500 a 1.700 g, situado en la cavidad abdominal. Las clulas activas del hgado son de dos tipos. Los hepatocitos o clulas poligonales suman el 70% del rgano, y son
las que desarrollan la misin metablica del hgado, mientras
que las clulas reticuloendoteliales o clulas de Kupffer, que
suponen el 30% restante, eliminan de la circulacin partculas
extraas por fagocitosis.
Las funciones del hgado incluyen la sntesis y almacenamiento de glucgeno heptico, fibringeno, albmina, heparina,
etc.; desarrolla los mecanismos de desintoxicacin por metilacin y conjugacin (sulfoconjugacin, glucuronoconjugacin).
El hgado, adems, sintetiza la bilis, que se excreta por el conducto heptico a la vescula biliar y es descargada finalmente en
el duodeno. Numerosos procesos patolgicos pueden afectar al
hgado alterando tanto su morfologa como su funcin.
Por su parte, el bazo es un rgano linfoide localizado tambin en la cavidad abdominal. Posee clulas reticuloendoteliales
que retiran partculas extraas de la circulacin por fagocitosis;
elimina eritrocitos deteriorados y produce linfocitos y anticuerpos.
Algunos estados patolgicos tales como leucemia, linfoma,
etc., inducen un aumento en el tamao del bazo (esplenomegalia);
adems el bazo resulta fcilmente rompible por traumatismo.
Las exploraciones de hgado y bazo, segn la funcin que se
investigue, pueden ser exploraciones hepatobiliares, esplnicas, y hepatoesplnicas.

182

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 6.1. Exploracin hepatobiliar dinmica realizada con un derivado de


etifenina marcado con tecnecio [99mTc]. En las imgenes seriadas, tomadas a
diferentes tiempos tras la administracin del radiofrmaco, se observa la rpida captacin por el hgado (1a imagen, superior izquierda), en el que se visualizan posteriormente las vas biliares (2a, 3a y 4a imgenes) a la vez que se
van aclarando los bordes hepticos, para finalmente (5.a y 6.a imgenes) aparecer el trazador muy concentrado en la vescula biliar y en intestino.

6.1.3.1. Exploraciones hepatobiliares


El radiofrmaco administrado en las exploraciones hepatobiliares acta por su comportamiento bioqumico, ya que es
aclarado por el hgado y eliminado por va biliar.
Pueden realizarse exploraciones dinmicas, tiles para valorar la funcin heptica y biliar, las vas biliares, la deteccin
de anastomosis biliodigestivas, etc. La exploracin puede realizarse con estimulacin farmacolgica, con colecistokinina, o
sin ella.
Los radiofrmacos empleados en estas exploraciones son
los derivados del cido iminodiactico (IDA) marcados con
99m
Tc: etifenina, mebrofenina, disida, trimetil-IDA.
6.1.3.2. Exploraciones hepatoesplnicas
Los radiofrmacos empleados en las exploraciones gammagrficas hepatoesplnicas son partculas de tamao coloi-

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

183

dal que tras su administracin son fagocitadas por las clulas reticuloendoteliales del hgado y bazo.
Las exploraciones hepatoesplnicas permiten realizar la evaluacin del tamao del hgado y bazo, deteccin de lesiones focales (tumores, quistes, abscesos) y lesiones difusas (cirrosis,
hepatitis).
Los radiofrmacos utilizados son fitato, suspensiones coloidales inorgnicas (azufre coloidal, sulfuro de renio o de antimonio coloidal), o microcoloides de albmina marcados con 99mTc.
6.1.3.3. Exploraciones esplnicas
Las exploraciones esplnicas permiten la evaluacin morfolgica y funcional del bazo.

Figura 6.2. Exploracin esplnica realizada con hemates marcados con


tecnecio [99mTc] y desnaturalizados. Destaca el bazo, mientras que el hgado
muestra una captacin muy dbil, y una fraccin permanece en el torrente
circulatorio.

184

MANUAL DE RADIOFARMACIA

El radiofrmaco selectivo para las exploraciones esplnicas es la suspensin de hemates marcados con 99mTc y desnaturalizados por calor (50 C/15 min). El bazo secuestrar los
eritrocitos desnaturalizados como funcin fisiolgica propia,
con lo que se podr evaluar simultneamente la morfologa y la
funcin esplnica.

6.1.4. Exploraciones del sistema urinario


El sistema urinario est formado por los riones, urteres,
vejiga urinaria y uretra. La orina se forma en los riones por filtracin plasmtica, es almacenada en la vejiga pasando por los
urteres, y se elimina por la uretra.
Los riones ocupan la parte posterior de la cavidad abdominal, estando situados a ambos lados de la columna vertebral. Cada rin consta de una corteza, una mdula, y una pelvis renal.
La unidad funcional del rin es la nefrona, formada por el
glomrulo y el tbulo renal, dividido este en tres segmentos: tbulo proximal, asa de Henle, y tbulo distal, que termina en los
conductos colectores. La filtracin del plasma en la nefrona se
produce en el glomrulo, y en el tbulo se da una absorcin selectiva de algunos compuestos y se filtran otros a la orina.
Las exploraciones gammagrficas renales permiten obtener
informacin sobre la anatoma y el estado funcional de los riones y de los conductos urinarios, pudiendo explorar el tamao, forma y posicin de los riones, capacidad de filtracin,
obstrucciones, necrosis, tumores, quistes, etc. En el trasplante
de rin permiten el seguimiento de la implantacin del rgano
y de su funcin.
Los radiofrmacos que se emplean en las exploraciones
gammagrficas del sistema urinario son agentes que se eliminan
por filtracin glomerular (pentetato-99mTc), por secrecin tu-

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

185

Figura 6.3. Exploracin dinmica de un rin trasplantado realizada con


pentetato de tecnecio [99mTc]. En las imgenes seriadas se aprecia la llegada
del trazador al rgano, que lo capta y finalmente pasa a la vejiga por la orina. El rgano trasplantado est implantado en la cavidad abdominal del
paciente, junto a la ramificacin de las ilacas.

bular (ortoyodohipurato-131I, tiatida-99mTc) o agentes captados


por los tbulos renales (succmero-99mTc, gluconato o gluceptato-99mTc).

186

MANUAL DE RADIOFARMACIA

6.1.5. Exploraciones del sistema cardiovascular


El estudio gammagrfico de los diferentes aspectos del sistema cardiovascular constituye la Cardiologa Nuclear, una de
las facetas de la Medicina Nuclear ms interesantes y con un
horizonte ms amplio.
El sistema cardiovascular consta de corazn, venas, arterias
y capilares, y es el encargado de la circulacin sangunea en el
organismo, aportando a los tejidos oxgeno y nutrientes y retirando metabolitos para su eliminacin.
El corazn est dividido en cuatro cavidades interiores,
dos aurculas y dos ventrculos, que admiten e impulsan la
sangre hacia la circulacin menor (a los pulmones), y a la circulacin mayor (a los tejidos perifricos). El propio msculo
cardaco tiene una irrigacin importante, ya que hacia el 5% de
la sangre se destina a irrigar el miocardio por la circulacin coronaria.
Las exploraciones gammagrficas permiten el estudio de
aspectos muy diferentes del sistema cardiovascular. Se realizan
estudios con el trazador en equilibrio y en primer paso, estticos
y dinmicos, en reposo y en ejercicio fsico.
6.1.5.1. Estudios de perfusin miocrdica
Permiten explorar la irrigacin del msculo cardaco, descubriendo zonas isqumicas, necrosis, etc. Los radiofrmacos
empleados en estas pruebas son el cloruro de talio [201Tl], que
acta por su comportamiento bioqumico como anlogo del
ion K, o los derivados del isonitrilo (sestamibi-99mTc). Tambin con iobenguano-123I se puede visualizar el msculo cardaco
debido a su inervacin simptica.

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

187

6.1.5.2. Funcin ventricular


La exploracin gammagrfica de la funcin ventricular da
informacin sobre el comportamiento de la sangre en el corazn
durante el ciclo cardaco, pudiendo calcularse la fraccin de
eyeccin en la sstole, ndice de regurgitacin, etc.
Los radiofrmacos empleados son los hemates marcados
con pirofosfato (PYP) y 99mTc in vivo, albmina tecneciada,
etc., que actan como marcadores del pool vascular. El estudio
puede realizarse en equilibrio o con primer paso del trazador
por el corazn, para lo que hay que administrarlo por va endovenosa en bolo ante el detector de la gammacmara.

6.1.5.3. Deteccin de cortocircuitos (shunt)


El shunt sera la comunicacin intracardaca de cavidades
mediante un cortocicuito sanguneo que altera la hemodinmica normal, con lo que el rendimiento cardaco disminuye notablemente. Como radiofrmaco se emplea normalmente algn
agente tecneciado (pertecneciato, albmina srica tecneciada)
administrado en bolo, para captar el primer paso del trazador
por el corazn y observar su distribucin.
6.1.5.4. Angiogammagrafa
La irrigacin de una zona o un rgano concreto puede visualizarse por administracin de un radiofrmaco adecuado,
inyectado en bolo, con el paciente colocado ante el detector de
la gammacmara.
Salvo indicacin expresa de un radiofrmaco especfico
para la exploracin de la perfusin de un rgano concreto,
como sucede con la perfusin cerebral, estas exploraciones se
realizan con radiofrmacos que acten como marcadores del es-

188

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 6.4. Venoscintigrafa de extremidades inferiores en proyeccin anterior. La pierna izquierda muestra un retorno venoso normal, mientras que
la derecha presenta alteraciones circulatorias causadas por un trombo.

pacio vascular, tanto en primer paso como en situacin esttica.


Entre los radiofrmacos que incluyen esta indicacin se encuentran la albmina-99mTc, partculas de albmina (MAA99m
Tc y MEA-99mTc), o eritrocitos marcados con 99mTc.
6.1.6. Exploraciones pulmonares
Los pulmones, alojados en la caja torcica, son los rganos
especializados en el intercambio gaseoso. El aire les llega por
las vas respiratorias altas, que en el interior de los pulmones se
dividen en bronquios, bronquiolos y alvolos pulmonares, de
los que hay unos 700 millones con una superficie de 80 m2
aproximadamente.
Los pulmones reciben el aporte de sangre venosa procedente del corazn por la arteria pulmonar, que se ramifica en arterias, arteriolas (25 a 35 m de dimetro), y capilares, con un
dimetro de unos 8 m.

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

189

Las exploraciones gammagrficas van a permitir estudiar


los dos aspectos fundamentales de la funcin pulmonar: de un
lado las pruebas de ventilacin pulmonar, y de otro la perfusin.
6.1.6.1. Ventilacin pulmonar
En determinadas ocasiones est indicada la realizacin de
pruebas de ventilacin para detectar posibles obstrucciones en
las vas respiratorias.
Los radiofrmacos empleados en las pruebas de ventilacin
son los gases inertes radiactivos, 133Xe y 81mKr, que se administran al paciente por inhalacin, por medio de un espirmetro,
ante el detector de la gammacmara. No obstante, por la dificultad que entraa el manejo de sustancias gaseosas radiactivas,
tambin se emplean aerosoles de compuestos tecneciados,
como el pentetato de tecnecio (DTPA-99mTc).
Otra posibilidad es la administracin de pertecneciato adsorbido sobre micropartculas de carbono, de menos de 20 nm
de dimetro, producidas por el paso de una corriente elctrica a
travs de una pieza de grafito que contiene una pequea alcuota de la solucin de pertecneciato, de unos 100 l de volumen. El paciente aspira una corriente de aire que arrastra las
partculas formadas. Existen equipos que permiten la formacin
de las partculas y su administracin, como el Technegas.
6.1.6.2. Perfusin pulmonar
Los estudios gammagrficos de perfusin pulmonar permiten conocer la vascularizacin y el aporte sanguneo a los pulmones, con informacin valiossima en la valoracin de embolias pulmonares, procesos inflamatatorios etc., que pueden
afectar a la necesaria irrigacin de los pulmones.

190

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 6.5. Exploracin normal de perfusin pulmonar realizada con macroagregados de albmina marcados con tecnecio [99mTc]; se observa la captacin tiroidea de pertecneciato liberado por el radiofrmaco.

Los radiofrmacos empleados en estas pruebas son partculas de albmina de tamao adecuado (microesferas o macroagregados de albmina) marcadas con 99mTc, que actan por
oclusin capilar.

Figura 6.6. Exploracin de perfusin pulmonar realizada con microesferas


de albmina marcadas con tecnecio [99mTc] en proyeccin anterior y posterior.
En la proyeccin anterior se observa claramente un defecto de perfusin.

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

191

Las imgenes se adquieren en diversas proyecciones (anterior, posterior, laterales, etc.). Las zonas pulmonares con perfusin
disminuida o anulada se detectan como zonas hipocaptantes.
6.1.7. Exploraciones tiroideas
El tiroides es una glndula de secrecin endocrina situada en
el cuello, sobre el cartlago tiroides. La glndula est dividida
en dos lbulos unidos entre s por un istmo, y las clulas tiroideas se disponen organizadas en folculos con un coloide
central.
La clula tiroidea posee una bomba de yoduro en la membrana que le permite captar al ion yoduro para utilizarlo en la
sntesis de las hormonas tiroideas.
Las exploraciones gammagrficas se realizan para estudiar
la anatoma tiroidea (forma, tamao, posicin de la glndula) o
para iniciar la exploracin de su funcin (lesiones hipocaptantes
o fras, hipercaptantes o calientes).
Los radiofrmacos empleados son el 99mTc como pertecneciato inyectable, y el radioyodo como yoduro [131I, 123I] en cualquiera de las posibles formas farmacuticas: cpsulas gelatinosas, solucin oral o inyectable.
El pertecneciato permite la obtencin de imgenes tiroideas
por ser captado por las clulas tiroideas al comportarse como un
anlogo estructural del ion yoduro, pero no es organificado,
es decir, no se incorpora a la tiroglobulina, que es la protena
matriz de dichas hormonas. El yoduro radiactivo permite la
realizacin de estudios gammagrficos y pruebas de captacin
y descarga tiroidea, descritas ms extensamente como tests
in vivo.

192

MANUAL DE RADIOFARMACIA

6.1.8. Exploraciones seas y de mdula sea


El tejido seo es el que forma la parte estructural del hueso.
Este consta de una matriz proteica sobre la que se depositan sales minerales, entre las que predomina el fosfato clcico, pero
lejos de ser una estructura inerte el hueso posee un metabolismo
activo. El esqueleto acta con una funcin de soporte mecnico,
y a la vez tiene importancia como reserva de algunas sustancias
importantes para el organismo, como calcio y fsforo.
En el interior de algunos huesos (huesos largos, esternn,
costillas, vrtebras) se encuentra la mdula sea, formada por
una trama de tejido conectivo y numerosos tipos de clulas
muy especializadas.
La mdula sea roja realiza la formacin de clulas sanguneas rojas (eritropoyesis) y algunas especies de clulas blancas;
la mdula amarilla colabora en la formacin de clulas sanguneas si la mdula roja pierde actividad. La mdula sea tambin
posee clulas del sistema retculo endotelial.

6.1.8.1. Exploraciones seas


Las exploraciones del tejido seo son muy frecuentes en
Medicina Nuclear por los procesos patolgicos tan diversos
que pueden afectar al hueso.
Como radiofrmacos se han empleado diversos compuestos
radiactivos, pero actualmente solo se emplean derivados de difosfonatos marcados con 99mTc, tales como el medronato o el
oxidronato.
La adquisicin de las imgenes puede comenzar inmediatamente tras la inyeccin del medicamento (imagen sea en tres fases), pero las imgenes estticas se obtienen entre las dos y tres
horas tras la administracin del radiofrmaco, para que ste se
haya fijado en el tejido seo. En la fijacin del trazador influye la

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

193

Figura 6.7. Exploracin sea realizada con un derivado de difosfonato


marcado con tecnecio [99mTc]. Los puntos hipercaptantes que se observan en
costillas y columna vertebral corresponden a metstasis seas.

vascularizacin y la actividad celular del hueso; la captacin depende de la actividad metablica, y las lesiones se identifican
como zonas de diferente intensidad de captacin. En nios se visualizan como zonas activas las correspondientes a zonas de crecimiento seo.
Los derivados difosfonatos son los agentes indicados en
exploraciones seas. Se eliminan rpidamente por la orina, por

194

MANUAL DE RADIOFARMACIA

lo que normalmente en la exploracin son visibles los riones y


la vejiga urinaria. No obstante, en casos patolgicos muy concretos, con abundantes zonas hipercaptantes, se puede obtener
el llamado superscan, en el que el radiofrmaco est muy retenido por las lesiones y no llegan a visualizarse riones ni vejiga urinaria; la eliminacin del radiofrmaco se retrasa y no se
ajusta al patrn normal de eliminacin.
La exploracin gammagrfica de hueso es de utilidad en el
seguimiento de la cicatrizacin sea tras intervenciones quirrgicas, implantacin de prtesis seas o traumatismos; en la deteccin de microfracturas no detectadas por otros mtodos diagnsticos, en la deteccin de metstasis, la enfermedad de Paget
(ostetis deformante), la valoracin de necrosis seas de diferente etiologa, etc.
6.1.8.2. Exploraciones de medula sea
En las exploraciones de mdula sea se han empleado sales de
hierro radiactivo (52Fe como citrato); tambin cloruro de 111In
por comportarse como anlogo de las sales de hierro, que es captado para emplearlo en la eritropoyesis. Actualmente, los radiofrmacos indicados para la exploracin gammagrfica de la mdula sea son las partculas coloidales marcadas con 99mTc
(sulfuro coloidal, milimicroesferas de albmina) que son secuestradas por las clulas del sistema retculo endotelial con menos
irradiacin para el paciente.
Las exploraciones gammagrficas de la medula sea permiten la localizacin y valoracin de mdula activa y de diversas
patologas medulares, como enfermedades microproliferativas,
deteccin de lesiones ocupantes de espacio, etc.

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

195

6.1.9. Exploraciones de procesos inflamatorios


y tumorales
La deteccin de procesos inflamatorios y de masas tumorales se realiza mediante exploraciones gammagrficas. Para ello
se emplean diferentes tipos de radiofrmacos que actan por
mecanismos muy diferentes: citrato de 67Ga, leucocitos marcados con 99mTc o con 111In, y anticuerpos monoclonales especficos.
El 67Ga, como citrato de galio, acta por su apetencia por las
protenas frricas, y permite la deteccin de forma inespecfica
tanto de inflamaciones como de abscesos y procesos tumorales,
que se detectan como zonas hipercaptantes en imgenes poco
definidas.
Los leucocitos marcados con 99mTc o con 111In permitirn la
deteccin de focos infecciosos de diferente etiologa: abscesos, infecciones de prtesis, etc.
Los anticuerpos monoclonales especficos de determinados
antgenos de las clulas tumorales, marcados con un radionclido apropiado (111In, 99mTc) se fijarn selectivamente en las clulas que expresen los antgenos especficos del anticuerpo. En
general, estos anticuerpos solo deben emplearse en la confirmacin de un diagnstico previo o firmemente sospechado, y
no deben administrarse ms de una nica vez.
6.1.10. Exploraciones del aparato digestivo
Mediante exploraciones gammagrficas se puede estudiar el
aparato digestivo a distintos niveles investigando diferentes
funciones. As, se estudian las glndulas salivales, esfago, estmago, deteccin de mucosa gstrica ectpica, etc.

196

MANUAL DE RADIOFARMACIA

6.1.10.1. Glndulas salivales


Las glndulas salivales son capaces de captar al ion yoduro,
al igual que el tiroides, y tambin pueden visualizarse con pertecneciato [99mTc], administrando al paciente zumo de limn
para estimular la secrecin salivar.
Con la exploracin gammagrfica se puede realizar el estudio anatmico de las glndulas salivales, y detectar afecciones
tumorales, inflamaciones, etc.
Tambin con MIBG-123I pueden visualizarse las glndulas
salivales por la inervacin simptica de estas glndulas.
6.1.10.2. Esfago
Del esfago se puede valorar el trnsito y el posible reflujo
gstrico.
El trnsito esofgico se estudia con la administracin de
alimento slido o bebida con un radiofrmaco incorporado
(pentetato de tecnecio, nanocoloide de sulfuro de renio marcado con 99mTc). Se pueden detectar posibles alteraciones en el
movimiento peristltico esofgico.
Tambin se puede valorar el posible reflujo gastroesofgico
con la administracin de alimento o bebida radiactiva. Esta
prueba es relativamente frecuente en lactantes para valorar la
existencia de reflujo de carcter patolgico.
6.1.10.3. Estmago
Con la administracin de alimento radiactivo se puede realizar la evaluacin funcional del estmago en casos de alteraciones en la motilidad gstrica, tras intervenciones quirrgicas, etc. Esta exploracin se realizara con el radiofrmaco
incorporado a alimento, como en la prueba anterior.

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

197

6.1.10.4. Mucosa gstrica ectpica (divertculo de Meckel)


Se trata de un divertculo digestivo con mucosa gstrica ectpica en el que son frecuentes los procesos hemorrgicos. Se
detecta con la administracin de pertecneciato, que es captado
tambin por la mucosa gstrica, tras inhibir esta con cimetidina.
La presencia de mucosa gstrica ectpica se detecta como una
zona hipercaptante.
6.1.11. Glndulas adrenales
En el hombre, las glndulas adrenales se sitan sobre ambos
riones, y al corte presentan una corteza, productora de corticoides y controlada por la hipfisis por medio de la ACTH, y
una mdula adrenal secretora de adrenalina y noradrenalina.
La exploracin gammagrfica es til en el diagnstico de estados hipofuncionantes de la corteza adrenal (enfermedad de
Addison), en estados de hiperfuncin debida a hipersecrecin
de ACTH hipofisaria (sndrome de Cushing), en la localizacin
y evaluacin de tejido adrenal, etc.
Como radiofrmacos se pueden emplear noryodocolesterol
[131I], iobenguano (MIBG-131I, MIBG-123I), o seleno [75Se] colesterol. Estos radiofrmacos actan por su integracin en el
metabolismo adrenal: los derivados del colesterol son captados
como anlogos del colesterol, aunque no se emplean en la hormonosntesis; el iobenguano tiene afinidad por el tejido cromafn de la mdula adrenal.
Las exploraciones pueden realizarse tras supresin de la funcin adrenal con dexametasona, o tras su estimulacin con ACTH.
6.1.12. Exploraciones cerebrales
El estudio del cerebro ha sido difcil porque la barrera hematoenceflica no permite el paso de numerosos compuestos, y

198

MANUAL DE RADIOFARMACIA

entre ellos los radiofrmacos poco liposolubles. Sin embargo, los


radiofrmacos basados en compuestos marcados de alta liposolubilidad pueden atravesar la barrera hematoenceflica y permiten el estudio cerebral. Adems, las alteraciones de la integridad
de la barrera hematoenceflica posibilitan la penetracin de los
radiofrmacos no liposolubles en el cerebro, por lo que las imgenes con zonas interiores hipercaptantes sern indicadoras de lesiones cerebrales.
Por gammagrafa se estudian tumores primarios o metastsicos, alteraciones cerebrovasculares, traumatismos, procesos
inflamatorios y abscesos, etc. Tambin se estudia la perfusin
cerebral en diversas situaciones patolgicas: epilepsia, enfermedad de Alzheimer, estados demenciales, entre otros.
Como radiofrmaco se puede emplear pertecneciato [99mTc],
que por ser captado por los plexos coroideos deben ser bloqueados previamente con perclorato. El empleo de otros radiofrmacos, como pentetato de tecnecio (DTPA-99mTc) o polioles
(gluconato-99mTc, gluceptato-99mTc) no necesita el bloqueo de
los plexos coroideos.
Sin embargo, los radiofrmacos especficamente indicados
en la exploracin cerebral son los complejos de bajo peso molecular y alta liposolubilidad, capaces de atravesar la barrera hematoenceflica: 99mTc-exametazima y 99mTc-bicisato.
La fludesoxiglucosa-18F (FDG) tambin est indicada para la
localizacin de focos epileptgenos por su distinto metabolismo
de glucosa.
6.1.13. Otras exploraciones
6.1.13.1. Sistema linftico
El sistema linftico puede ser explorado mediante imgenes
gammagrficas. Los radiofrmacos de eleccin son las suspen-

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

199

siones de partculas coloidales (nanocoloides) de sulfuro de renio o de azufre, marcadas con 99mTc. La administracin se realiza por inyeccin subcutnea (intersticial), inyectndose en sitio
nico o mltiple en funcin de la anatoma y la cadena linftica
a explorar.
6.1.13.2. Exploracin lacrimal
La administracin de pertecneciato [99mTc] mediante la instilacin ocular como gotas permite la exploracin gammagrfica de los ductos lacrimales.
6.1.13.3. Cisternografa
La administracin intratecal de pentetato de indio [111In]
permitir la exploracin gammagrfica del espacio cerebroespinal, valorando la anatoma del espacio y detectando posibles
prdidas patolgicas de fluido por rinorrea u otorrea.
6.2. EXPLORACIONES NO GAMMAGRFICAS
CON RADIOFRMACOS
6.2.1. Introduccin
Las exploraciones diagnsticas no gammagrficas realizadas
con radiofrmacos, o tests in vivo, son exploraciones que se
realizan con fines diagnsticos sin obtener imgenes, utilizando
los radiofrmacos solo como trazadores radiactivos para descubrir o cuantificar su presencia en un determinado compartimento
biolgico, una va de absorcin, o una ruta de eliminacin.
Los radiofrmacos que se emplean en estas exploraciones
deben cumplir los mismos requisitos que los utilizados en las

200

MANUAL DE RADIOFARMACIA

exploraciones gammagrficas para que su uso suponga la obtencin de un beneficio frente al riesgo que pueden suponer.

6.2.2. Captacin y descarga tiroidea


La captacin tiroidea de radioyodo es una prueba clsica
que permite explorar la funcin tiroidea con respecto a la hormonognesis, localizando a qu nivel de la sntesis hormonal se
produce la alteracin en casos de dishormonognesis.
Las clulas tiroideas poseen en su membrana una protena
que permite la captacin del ion yoduro, introducindolo al interior de la clula contra gradiente qumico y elctrico, con
gasto de ATP; esa protena es la bomba de yoduro. Una vez
captado el yoduro es rpidamente oxidado en el interior de la
clula, incorporndolo a la tiroglobulina en los anillos de tirosina para iniciar la sntesis de las hormonas tiroideas (organificacin). Un fallo en alguno de estos pasos conducir a procesos
patolgicos por dishormonognesis.
El radiofrmaco de eleccin para la exploracin de la captacin tiroidea es el yoduro radiactivo [ 131I o 123I]. En estas exploraciones se emplean actividades mucho menores que las
necesarias para la exploracin gammagrfica, del orden de 1,85
a 3,7 MBq (50 a 100 Ci) por va oral. Tras la administracin
del radioyodo se determina la tasa de contaje del tiroides con una
sonda de centelleo slido, y conociendo el contaje de la dosis administrada, se refiere a esta la fraccin acumulada por el tiroides;
como fondo se descuenta la actividad determinada en el muslo
que representa la actividad circulante, no captada de forma especfica. Estos contajes se realizan a diferentes tiempos tras la
administracin del trazador, a las 2, 4, 24 y 48 horas.
Para comprobar si el tiroides organifica normalmente el yoduro captado, o existe un fallo enzimtico que impida su incorporacin a la tiroglobulina despus de su captacin, se admi-

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

201

nistra al paciente una dosis de medio gramo de perclorato aproximadamente. El ion ClO4 bloquea al tiroides por entrar en
competencia con el yoduro en la bomba de yodo, e impide la
organificacin del yodo captado y an no incorporado a la tiroglobulina por inhibir las enzimas necesarias. De esta forma, el
radioyodo captado y no organificado saldr del tiroides por difusin, y disminuir la fraccin de radiactividad captada por el
tiroides; si el yodo est organificado no disminuir la fraccin
de radiactividad atrapada por el tiroides.

6.2.3. Absorcin de vitamina B12 (Test de Schilling)


El test de Schilling es una prueba diagnstica que permite
determinar la absorcin intestinal de la vitamina B12 empleando
como radiofrmaco una dosis de cianocobalamina marcada con
istopos del cobalto, 57Co y 58Co.
Una de las presentaciones de estos radiofrmacos es como
equipo completo para la realizacin del test de Schilling (Dicopac), que consta de una cpsula gelatinosa con cianocobalamina [58Co], otra cpsula con cianocobalamina [57Co] unida a
jugo gstrico, y una ampolla de cianocobalamina inyectable.
Tambin dispone de dos viales con una solucin de cada uno de
los dos radionclidos para la preparacin de un patrn de referencia. Este equipo permite la realizacin del test en un solo
da. La administracin de la cianocobalamina intramuscular
tiene por objeto saturar el organismo para evitar la utilizacin
metablica de la cianocobalamina marcada.
Tambin es posible realizar el test de Schilling con cpsulas
de cianocobalamina marcada con un solo istopo, 57Co o 58Co.
Entonces es necesario realizar la prueba en dos das. El primero se administra una cpsula, y la inyeccin de cianocobalamina no marcada, y si el paciente excreta por orina en 24 horas
menos del 10% de la actividad administrada, tres das ms tar-

202

MANUAL DE RADIOFARMACIA

de hay que repetir el test igual que el primer da pero con la adicin de factor intrnseco.
El test de Schilling permite descartar o confirmar una malabsorcin de vitamina B12 y diferenciar si se debe a una secrecin defectuosa de factor intrnseco, o a un defecto de absorcin
intestinal.
La realizacin del test empleando la cianocobalamina marcada con dos radionclidos, una unida a jugo gstrico y otra no,
permite realizar la prueba de absorcin en las mismas condiciones, eliminando la influencia de otros factores que pueden
afectar, tales como la dieta, el estado transitorio del paciente,
errores en la recogida de orina de 24 horas, etc.
6.2.4. Rinorrea y otorrea
La prueba sirve para detectar o confirmar la existencia de
posibles fstulas de origen traumtico que motivan prdidas
de lquido cefalorraqudeo por conductos nasales y auditivos,
con el consiguiente peligro de infeccin por estas vas en estructuras del sistema nervioso central.
Como radiofrmaco se emplea el pentetato de indio
111
( In-DTPA) administrado por va intratecal. Se colocan sendas
torundas de algodn en los cornetes nasales y en los odos del
paciente, cambindolas peridicamente, cada dos o tres horas.
Al cabo de 24 horas se cuenta la actividad de las torundas retiradas en un contador de radiactividad para detectar la presencia
de radiofrmaco e identificar la va patolgica de fuga del lquido cefalorraqudeo.
El radiofrmaco que se emplee en la deteccin de prdidas
patolgicas de lquido cefalorraqudeo debe ir rigurosamente
controlado tanto en sus aspectos biolgicos como fsico-qumicos
por su especial va de administracin.

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

203

6.2.5. Renograma
El renograma es un test de funcin renal clsico que ha
sido prcticamente sustituido por las exploraciones gammagrficas, ya que estas permiten simultneamente la visualizacin del rgano y la obtencin de las curvas de funcin de
cada rin, pero que en determinados casos an puede realizarse.
La prueba consiste en la administracin de una dosis traza
de un radiofrmaco de eliminacin renal, como el 131I-ortoyodohipurato, situando al paciente con dos sondas de centelleo slido acopladas, una sobre cada rin. Tras la administracin del
radiofrmaco se cuenta la actividad del trazador en cada rin,
obtenindose as las correspondientes curvas actividad/tiempo
de cada rin, y por comparacin entre s se calcular la funcin de cada rgano.

6.2.6. Hematologa nuclear


En este apartado se incluye una serie de pruebas diagnsticas realizadas con radiofrmacos, de gran inters en Hematologa.
6.2.6.1. Volumen plasmtico
El volumen total de plasma puede determinarse fcilmente
con una protena plasmtica marcada con un radionclido adecuado. Para ello se emplea albmina srica humana purificada y
marcada con radioyodo (SARI-125I o SARI-131I).
El test se basa en que la albmina, por sus caractersticas, no
sufre extravasacin apreciable a tiempos cortos ni ningn tipo de
secuestro en ningn rgano, sino que permanece en el torrente
circulatorio donde se difunde y diluye hasta alcanzar el equilibrio.

204

MANUAL DE RADIOFARMACIA

La prueba se realiza inyectando una dosis traza, de 185 a


925 KBq (5 a 25 Ci) por va endovenosa y cuidando que no se
produzca ninguna extravasacin accidental durante la inyeccin; se conserva un patrn de referencia de la dosis inyectada.
Tras un periodo de 15 minutos para que el trazador se difunda
totalmente y alcance el equilibrio, se extrae una muestra de
sangre del paciente. Contando una alcuota de sangre completa
o de suero, por relacin directa con el patrn de referencia, se
calcula el volumen sanguneo o plasmtico respectivamente, y
una vez conocido el valor del hematocrito del paciente se podr
calcular tambin el valor de la masa eritrocitaria.
El empleo de albmina marcada en la determinacin del
volumen sanguneo y plasmtico exige una alta calidad radioqumica, ya que la fraccin de radionclido libre sufrir una rpida extravasacin y captacin tiroidea, y si esta fraccin es alta
puede falsear los resultados que se obtengan. Estos datos resultarn tambin seriamente alterados por la extravasacin accidental del radiofrmaco durante la administracin.
6.2.6.2. Masa eritrocitaria
Es una prueba que permite la determinacin del volumen o
masa eritrocitaria empleando para ello eritrocitos marcados
con cromo [51Cr].
Para realizar el test se extrae una muestra de sangre del paciente y se separan los eritrocitos por centrifugacin. Las clulas rojas se incuban en presencia de 51Cr como cromato; el
51
Cr6+ entra en las clulas unindose fuertemente a la hemoglobina, y el exceso de radionclido que no penetra en las clulas
se elimina tras su reduccin con cido ascrbico por lavados de
las clulas con suero salino.
Las clulas marcadas y resuspendidas en solucin salina se
reinyectan en el paciente, conservando una alcuota como patrn de referencia. A los 15 minutos se extrae una muestra para

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

205

contar su actividad, y por relacin directa con el patrn de referencia, al conocer el valor del hematocrito, se calcula la masa
eritrocitaria.
La determinacin de la masa eritrocitaria es de inters en el
diagnstico de la policitemia vera, y en el seguimiento de su
evolucin tras el tratamiento con fosfato [32P] sdico.
6.2.6.3. Vida media eritrocitaria
Los eritrocitos se forman en la mdula sea y pasan a la circulacin como clulas anucleadas. Tras permanecer en el torrente circulatorio un periodo de 120 a 140 das por trmino
medio, los eritrocitos envejecen y se desnaturalizan y son retirados de la circulacin por el bazo, aunque tambin intervienen
hgado y mdula sea.
La determinacin de la vida media eritrocitaria es til para saber si la vida de los eritrocitos se ajusta al patrn normal, o est
alterada por causas patolgicas. Como se ha indicado, la vida de
un eritrocito es de unos 130 das, pero en una muestra casual hay
eritrocitos de edades muy distintas, desde clulas recin formadas
a clulas muy deterioradas y prximas a ser retiradas de la circulacin, por lo que hay que considerar la vida media de los
eritrocitos presentes en la muestra.
Para realizar el test se marcan los eritrocitos de una muestra
del paciente con cromato [51Cr] sdico, segn el procedimiento
ya descrito, y se reinyectan en el paciente. A las 24 horas se extrae
una muestra de sangre del paciente y su actividad se tomar
como patrn de referencia. Posteriormente se toman muestras
sucesivas de sangre cada 48 horas durante un mes aproximadamente, para que haya una disminucin significativa de la actividad, y al final se cuentan todas las muestras a la vez para evitar el tener que corregir el efecto de la desintegracin radiactiva.
La vida media se calcula representando las medidas de actividad frente al tiempo tras el marcaje de los eritrocitos, tomando

206

MANUAL DE RADIOFARMACIA

el contaje de la muestra inicial como 100%. La vida media


ser la interseccin de la prolongacin de la representacin
con el 50%.
El valor medio normal de la vida eritrocitaria es de 28 das,
mientras que en pacientes con anemia hemoltica este valor es
significativamente ms bajo.
6.2.7. Ferrocintica
La determinacin de la ferrocintica mide el aclaramiento
del hierro del plasma empleando 59Fe para calcularlo, aunque no
es una prueba frecuente.
Para la determinacin de la ferrocintica se inyectan al paciente de 111 a 370 KBq (3 a 10 Ci) de citrato de hierro
[59Fe] por va endovenosa, bien administrado directamente o
previamente incubado con plasma del propio paciente, y se extraen muestras seriadas de sangre durante las dos horas siguientes a la inyeccin. Las muestras se centrifugan para separar el plasma y contar la actividad de la muestra.
La velocidad de aclaramiento del 59Fe se ve aumentada en
casos de policitemia vera, anemia hemoltica, ferropenia, etc.
Tambin se puede realizar el estudio de absorcin de hierro,
administrando una dosis de 37 a 185 kBq (1-5 Ci) por va
oral, junto con 15 mg de sulfato de hierro y 20 mg de cido ascrbico. Tras la administracin se determina la actividad presente en heces diariamente durante 5-7 das.
6.2.8. Absorcin intestinal de calcio
En algunos casos en los que el aporte de calcio con la dieta
debe ser estrictamente controlado, la determinacin de la absorcin intestinal de calcio tiene un especial inters.

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

207

El radiofrmaco de eleccin es cloruro clcico [47Ca], administrado en dosis de 400 a 800 kBq (10 a 20 Ci) por va
oral en situacin de ayuno. La absorcin de calcio se puede
cuantificar midiendo la fraccin de radiofrmaco presente en
plasma entre dos y siete das despus de la administracin del
radiofrmaco, o determinando la radiactividad en heces.
6.3. RADIOTERAPIA METABLICA
POR RADIOFRMACOS
6.3.1. Generalidades
La Radioterapia es la aplicacin de las radiaciones ionizantes
con fines teraputicos. Es bien sabido que las radiaciones pueden
interactuar con la materia induciendo fenmenos de dos tipos,
excitacin e ionizacin, en funcin de la energa que portan.
Las radiaciones ionizantes, al interaccionar con las molculas del
solvente de una disolucin, pueden romper las molculas directamente, o bien inducir en el solvente la formacin de radicales
libres, muy reactivos, que pueden actuar sobre el soluto alterndolo profundamente.
Cuando las radiaciones inciden sobre organismos vivos, rganos o clulas aisladas, inducen fenmenos de ionizacin que
pueden provocar cambios moleculares capaces de alterar la
constitucin y la funcin de los componentes celulares; de esta
forma se puede actuar sobre estructuras vitales de la clula.
En una clula normal el ADN nuclear es muy sensible al efecto
de las radiaciones, y esta sensibilidad es mxima cuando la clula se encuentra en estado de divisin.
La Radioterapia se emplea para destruir clulas patolgicas,
normalmente tumorales, irradindolas selectivamente para no
daar clulas sanas, aprovechando la especial sensibilidad de
las clulas cancerosas frente a las radiaciones ionizantes. Esta
sensibilidad se debe a que las clulas cancerosas son muy pro-

208

MANUAL DE RADIOFARMACIA

liferativas, por lo que el nmero de clulas en divisin es mayor


que en el tejido sano, tienen el ADN ms expuesto por estar en
duplicacin, y tienen menor capacidad de reparacin. El tumor frecuentemente est menos vascularizado que el tejido
sano, y la membrana de las clulas tumorales tiene alterada la
permeabilidad. Sin embargo, tambin se emplea esta tcnica
para irradiar y destruir tejidos y clulas no tumorales, como en
el caso de patologas tiroideas.
La Radioterapia convencional consiste en irradiar el tejido a
tratar desde el exterior, como en la cobaltoterapia, o desde el interior, implantando fuentes radiactivas encapsuladas en el tejido, como las agujas de iridio de implantacin tisular. Por el
contrario, en la Radiotarapia metablica por radiofrmacos se
aprovecha la capacidad de estos trazadores de acumularse en un
rgano diana tras su administracin para irradiarlo de forma selectiva.
Los radionclidos que se emplean en la preparacin de radiofrmacos de indicacin teraputica son fundamentalmente
emisores  por ser ms ionizantes que los emisores , ms activos por tanto. Entre los radionclidos utilizados actualmente
en terapia destacan el yodo [131I], fsforo [32P], itrio [90Y], samario [153Sm], estroncio [89Sr], etc.
Los radiofrmacos que se emplean en radioterapia metablica debern tener una gran especificidad en su localizacin
para irradiar lo ms selectivamente posible el rgano diana y
afectar lo menos posible a las clulas sanas. Para incrementar el
efecto del tratamiento se puede aumentar la vida media efectiva
del radiofrmaco, disminuyendo la eliminacin para que el radiofrmaco permanezca ms tiempo. Tambin se puede potenciar el efecto de la irradiacin por diferentes mtodos: quimioterapia, hipertermia local, etc.
La dosis de radiacin local que se puede lograr con un radiofrmaco emisor , expresada en grays (Gy) puede calcularse por la expresin:

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

209

Dosis absorbida (Gy)  E C t 1/2 27,30


siendo:
E  energa de la emisin  en MeV.
C  concentracin radiactiva del radiofrmaco en la lesin a tratar, en kBq por gramo de tejido.
1
t /2  vida media efectiva del radiofrmaco, en das.
27,30 es un factor de conversin.

6.3.2. Tratamiento de patologas tiroideas


6.3.2.1. Hipertiroidismo
En ocasiones, y por causas patolgicas de diferente etiologa, el tiroides sintetiza y segrega una cantidad excesiva de
hormonas tiroideas. En tales casos la enfermedad cursa con
nerviosismo, adelgazamiento, alteraciones emocionales, taquicardia, etc. La situacin no siempre es controlable por tratamiento con agentes antitiroideos, sino que en determinados casos se indica el tratamiento con radioyodo.
Para el tratamiento se aprovecha la capacidad del tiroides
para captar yodo y organificarlo, es decir, incorporarlo a los restos tirosilos de la tiroglobulina. El tiroides, que se encuentra en
un estado de hiperfuncin, captar una fraccin alta de yoduro
radiactivo, irradindose con destruccin parcial del tejido tiroideo y disminuyendo la funcin de la glndula.
Como radionclido de eleccin se emplea el yoduro [131I],
emisor  y . La dosis de radiofrmaco a administrar se determina conociendo la masa del tiroides, la captacin de la glndula, y la vida media efectiva del 131I; actualmente se postula la
sustitucin de la dosis nica por dosis fraccionadas repetidas.
La dosis a administrar necesaria para un tratamiento puede
calcularse de forma emprica mediante la expresin:

210

MANUAL DE RADIOFARMACIA

131

3,7 MBq/g peso del tiroides (gramos)


I (MBq)  
captacin 24 horas (%)

Una dosis de 2,96 a 3,70 MBq (80 a 100 Ci) de yoduro


[131I] por gramo de tiroides dar una dosis de radiacin de 100
grays aproximadamente, y la actividad total necesaria se calcula
estimando el peso del tiroides por palpacin de la glndula y
la captacin de yoduro en 24 horas; es una proporcin inversa.
Las dosis usuales son del orden de 185 a 370 MBq (5 a 10 mCi).
Tras el tratamiento con radioyodo es necesario controlar
peridicamente la funcin tiroidea mediante la valoracin hormonal, ya que no es infrecuente que se produzca un estado
transitorio de hiperfuncin para evolucionar posteriormente a
un estado de hipofuncin que ser preciso tratar y controlar.
6.3.2.2. Cncer tiroideo
El tratamiento con yoduro [131I] tiene por objeto eliminar las
clulas tiroideas remanentes tras la tiroidectoma quirrgica.
La accin es similar al caso de hipertiroidismo, pero las
dosis de radioyodo administradas son mayores, del orden
de 1,85 a 3,70 GBq (50 a 100 mCi) normalmente. Debido a
estas actividades tan elevadas, por motivos de radioproteccin, es necesario hospitalizar y aislar al paciente en una
habitacin acondicionada para ello hasta que elimine la actividad administrada y pueda considerarse como un paciente
ambulatorio, sin peligro de irradiacin para las personas que
lo rodean.
En las primeras 24 horas tras la administracin del radioyodo se elimina por orina hacia el 80% de la dosis, por lo que hay
que recogerla y tratarla como residuo radiactivo. Conviene aadirle un agente reductor a la orina, como metabisulfito, para estabilizar qumicamente al radioyodo excretado como yoduro y

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

211

evitar la volatilizacin del radionclido. La adicin de agentes


oxidantes para la conservacin de la orina, tales como hipoclorito, provocarn la volatilizacin del 131I y la contaminacin
atmosfrica.
6.3.3. Tratamiento de policitemia vera y leucemia
La policitemia vera es una enfermedad caracterizada por
un incremento patolgico del nmero de eritrocitos, frecuentemente asociado a una hiperfuncin de la mdula sea.
La policitemia vera se diagnostica determinando la masa
eritrocitaria. El radiofrmaco de eleccin para el tratamiento de
la enfermedad es el fosfato sdico [32P], siendo las dosis habituales de 74 a 185 MBq (2 a 5 mCi).
El 32P es un emisor  de 1,7 MeV de energa, y tiene un periodo de semidesintegracin de 14 das. Acta por su comportamiento bioqumico, acumulndose en hueso y mdula sea e
irradiando el tejido eritropoytico. Parece ser que la administracin combinada de calcio favorece la fijacin del 32P en el
hueso.
Tres meses despus del tratamiento radiofarmacolgico se
determina la masa eritrocitaria para controlar la evolucin de la
enfermedad, pudiendo repetirse el tratamiento con 32P si fuese
necesario.
6.3.4. Tratamiento intraarticular e intracavitario
Con radiofrmacos adecuados, en forma de suspensin de
partculas coloidales, se puede realizar una terapia radiofarmacolgica de articulaciones y efusiones intracavitarias.
Aunque se ha intentado el empleo de diferentes radionclidos, los radiofrmacos actualmente aceptados son los derivados
coloidales de sales de itrio [90Y], renio [186Re] y erbio [169Er].

212

MANUAL DE RADIOFARMACIA

El tratamiento de diversas patologas articulares se realiza


directamente por inyeccin intraarticular del radiofrmaco; la
invasin de las cavidades pleural y peritoneal por clulas neoplsicas puede tratarse por irradiacin local con sales de itrio
[90Y] coloidal.
Para realizar el tratamiento se drena el fluido de la cavidad a
tratar, infundiendo a continuacin dosis de 400 a 3.000 MBq
(10,8 a 81 mCi). El mecanismo de accin del radiofrmaco no
es bien conocido, pero se cree que los macrfagos engloban las
partculas coloidales radiactivas, quedando en la pared de la cavidad, irradiando las clulas malignas.
6.3.5. Tratamiento paliativo del dolor en metstasis seas
El dolor debido a las metstasis en tejido seo puede ser tratado con radiofrmacos. Este tratamiento no consigue la remisin de la enfermedad, sino el alivio del dolor del paciente en
aquellos casos en los que los tratamientos farmacolgicos convencionales han fracasado.
Actualmente hay varios radiofrmacos con esta indicacin
teraputica: el fosfato [32P] sdico, el cloruro de estroncio [89Sr],
y el samario [153Sm] lexidronam.
El 32P como tratamiento del dolor se administra en dosis de
370 a 555 MBq (10 a 15 mCi), que se fija en tejido seo por su
integracin en el metabolismo del hueso.
El 89Sr se administra en dosis de 150 MBq (4 mCi), que se
acumulan en el hueso por ser un anlogo del ion Ca2; est autorizado en el tratamiento del dolor en las metstasis derivadas
de un cncer de prstata.
El tratamiento con 153Sm-lexidronam puede administrarse
cuando las metstasis seas a tratar captan los difosfonatos de
tecnecio, independientemente del tipo de cncer primario, y se
administra en dosis de 37 MBq (1 mCi) por kg de peso corporal
del paciente.

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

213

El tratamiento paliativo del dolor con radiofrmacos solamente est indicado en los casos en las metstasis presenten una
hipercaptacin suficiente. La dosis de radiacin recibida por las
clulas metatsicas es suficiente para inhibir la proliferacin celular y el dolor derivado de ella. El efecto del tratamiento puede tardar en manifestarse algunos das tras la administracin del
tratamiento.
Los pacientes no necesitan hospitalizacin para recibir estos
tratamientos, sino que pueden permanecer en sus casas siguiendo unas normas esenciales de proteccin radiolgica para
evitar la exposicin innecesaria de otras personas.
6.3.6. Tratamiento de tumores adrenrgicos
El iobenguano o meta-yodobencilguanidina (MIBG) marcado con radioyodo [131I] es un radiofrmaco que se acumular
en tumores de clulas embriolgicamente derivadas de la cresta neural: feocromocitomas, neuroblastomas, carcinoides y cncer medular de tiroides.
La indicacin del tratamiento radiofarmacolgico depende
de una captacin suficiente, que debe ser evaluada antes del tratamiento. La medicacin del paciente que pueda interferir negativamente con el tratamiento debe ser suspendida antes de la
administracin del radiofrmaco.
La estimacin de la captacin en el tumor a irradiar, y la estimacin dosimtrica, se establece con la administracin de dosis de 20 a 40 MBq (0,5 a 1 mCi) antes de la dosis teraputica;
la dosis teraputica debe ser establecida en cada caso concreto
en funcin de la captacin y la dosimetra requerida, pero las dosis suelen ser de 3,7 a 7,4 GBq (100 a 200 mCi), como ya se ha
indicado. Feocromocitomas y neuroblastomas resultan sensibles en el 90% de los pacientes tratados; los carcinoides son sensibles en el 70% de los casos, y el cncer medular de tiroides
solo en el 35%.

214

MANUAL DE RADIOFARMACIA

En caso necesario, el tratamiento puede ser repetido a los 6-8


meses del anterior.

6.3.7. Tratamiento del hepatocarcinoma


El lipiodol es un derivado yodado de los steres de los cidos grasos del aceite ultrafluido de semillas de amapolas, que se
utiliza como contraste radiolgico por ser opaco a los rayos X.
La misma molcula pero marcada con radioyodo [131I] se emplea como radiofrmaco.
El lipiodol-131I est indicado para el tratamiento de hepatocarcinomas con trombosis de la vena porta, cuando no son resecables ni se puede realizar un trasplante de hgado.
Se administra por va intraarterial directamente en el hgado mediante inyeccin, a travs de un catter introducido por
va femoral; la dosis es de 2.220 MBq (60 mCi). Tras la administracin, la mayor parte del radiofrmaco se acumula en
el hgado, y una fraccin de 10 a 25% en el pulmn. La eliminacin es principalmente urinaria, con una vida media efectiva de 5,5 das.
6.3.8. Inmunorradioterapia
La inmunorradioterapia es la radioterapia administrada por
radiofrmacos basados en anticuerpos monoclonales especficos
que portan un radionclido adecuado hasta las clulas o el rgano a tratar.
A pesar de las dificultades tcnicas que plantea este tipo de
actuacin clnica, actualmente se utiliza el ibritumomab marcado con itrio [90Y] para el tratamiento de determinados casos
de linfoma no Hodgkin, y es de suponer que en el futuro se desarrollarn ms anticuerpos monoclonales susceptibles de ser marcados con emisores  para el tratamiento de otras patologas.

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

215

BIBLIOGRAFA
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Springer-Verlag, 2004.
2. Modern trends in radiopharmaceuticals for diagnosis and therapy. Viena, International Atomic Energy Agency, 1998.
3. Hladik, WB; Saha, GB, y Study, KT: Essentials of nuclear medicine science. Baltimore, Williams & Wilkins, 1987.
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Williams and Wilkins, 2004.
5. Caride, VJ: Manual de procedimientos en medicina nuclear, 2.a
ed. Barcelona, Salvat, 1990.
6. Mollin, DL; Path FC; Waters AH, y Path MC: The study of vitamin B12 absortion using labelled cobalamins. Medical Monograph
6. Amersham (Gran Bretaa), The Radiochemicals Centre, 1980.
7. Lazarus, C; Sampson, C, y Morgan G: Fundamentals of radiopharmacy. Huntingdon, Medgenix Diagnostics, 1989.

7
Tcnicas analticas
radioinmunolgicas

7.1. RADIOINMUNOENSAYO (RIA): DEFINICIN


Y CONCEPTO
El radioinmunoensayo, o RIA (Radio Immuno Assay), es
una tcnica competitiva en la que la molcula antignica que se
quiere determinar compite por unirse a un anticuerpo especfico con un trazador radiactivo.
El RIA se basa en la reaccin antgeno-anticuerpo, en la
que un antgeno se une a su anticuerpo especfico sin establecer
enlaces qumicos, sino que se unen por fuerzas dbiles tales
como atracciones electrostticas, fuerzas hidrofbicas, etc., de
forma que al cabo de un tiempo se alcanza un equilibrio entre el
complejo antgeno-anticuerpo que se forma y el que se disocia.
Ag  Ab
[Ag-Ab]
Si en este sistema antgeno-anticuerpo en equilibrio se introduce una molcula de estructura similar a la del antgeno
(Ag) pero marcada con un radionclido (Ag*), el anticuerpo
(Ab) no la puede distinguir y reacciona con ella igual que con el
antgeno inicial, hasta que finalmente se alcanza un nuevo equi217

218

MANUAL DE RADIOFARMACIA

librio, formndose los dos complejos antgeno-anticuerpo, el


radiactivo y el no radiactivo o fro:
Ag  Ab  Ag*
[Ag-Ab]  [Ag-Ab]*
Si se mantienen constantes las cantidades de trazador y de anticuerpo en este sistema en equilibrio, en una serie de tubos de
ensayo, el que se forme mayor o menor proporcin del complejo
antgeno-anticuerpo fro o radiactivo depender nicamente de
la cantidad de antgeno fro. De esta forma, con cantidades conocidas de antgeno se podr preparar una curva patrn al aadir
cantidades conocidas y crecientes de antgeno en la anterior serie
de tubos, y con esa curva patrn se podrn comparar las muestras
problema con cantidades de antgeno desconocidas.
El RIA es una tcnica analtica competitiva por estar basada
en el comportamiento competitivo del antgeno fro y el trazador por unirse con el mismo anticuerpo, de forma que en
ausencia de antgeno todo el complejo que se forma es radiactivo, y al aumentar la cantidad de antgeno este va desplazando
al trazador del complejo, formndose una menor proporcin del
complejo radiactivo.
7.2. ELEMENTOS DEL RIA
Los elementos principales que intervienen en el RIA son,
por tanto, el antgeno fro, el trazador radiactivo, el anticuerpo, y el medio de separacin que se aplique para separar los dos
trminos de la ecuacin, los complejos antgeno-anticuerpo
formados y las formas disociadas.
7.2.1. Antgeno fro
El antgeno fro es la molcula que se va a determinar por
RIA compitiendo con el trazador radiactivo por unirse al anti-

TCNICAS ANALTICAS RADIOINMUNOLGICAS

219

cuerpo. El antgeno interviene en el RIA en tres acciones diferentes: como antgeno en la obtencin del anticuerpo, como
sustancia pura en la preparacin de la curva patrn, y frecuentemente tambin como sustrato en la reaccin de marcaje para
la sntesis del trazador radiactivo.
En la preparacin de la curva patrn se necesita que el antgeno est altamente purificado, tanto en isomera, si posee ismeros pticos o de posicin, como en estructura molecular en el
caso de que tenga estructura muy compleja, etc.
Las soluciones para realizar la curva patrn, con cantidades
conocidas de antgeno, se pueden preparar en diferentes solventes segn la naturaleza de las muestras que se vayan a analizar (tampn adecuado, suero o plasma sanguneo, sangre completa, orina, etc.) para que la curva patrn y los problemas sean
semejantes y la reaccin del RIA se produzca en las mismas
condiciones en ambos casos.
Las soluciones controladas para la curva patrn se preparan
a partir de una solucin madre concentrada, por diluciones sucesivas, en un solvente apropiado, preparando cada una a partir
de la anterior, o mejor an por diluciones directas crecientes,
evitando de esta forma que los posibles errores cometidos en la
preparacin de la solucin patrn ms concentrada se transmitan a las dems diluciones, con lo que el error del mtodo aumentara.
La pureza qumica y estructural del antgeno es necesaria
para evitar las reacciones cruzadas con el anticuerpo que pueden inducir las molculas de estructura muy semejante a la del
antgeno.
7.2.2. Anticuerpo
El anticuerpo se obtiene especficamente contra el antgeno
que se quiere determinar. El antgeno, por sus caractersticas,
puede ser un antgeno verdadero, capaz de inducir la formacin

220

MANUAL DE RADIOFARMACIA

de anticuerpos especficos y reaccionar con ellos, o tener solo


capacidad haptnica, es decir, que reacciona con el anticuerpo
pero no tiene tamao suficiente para inducir su formacin, sino
que hay que ligarlo a una molcula de mayor tamao para que
el hapteno adquiera capacidad antignica.
Los antgenos verdaderos son las macromolculas de peso
molecular superior a 10.000, que inducen fcilmente la respuesta inmune cuando se inyectan en una especie animal diferente a la de procedencia.
Por su parte, los haptenos son molculas que no tienen
tamao suficiente para inducir la respuesta inmune, aunque
pueden reaccionar con el anticuerpo ya formado. En este caso,
para obtener anticuerpos, hay que unir el hapteno a una molcula portadora que aumente el tamao de este y pueda desencadenar la respuesta inmune. Como molculas portadoras
pueden emplearse diversas macromolculas (protenas, lipopolisacridos), partculas (slice, liposomas), etc. La respuesta inmune se exalta mediante el empleo de agentes coadyuvantes.
Cuando se estima una adecuada produccin de anticuerpos
se sangra al animal productor, se separa el suero, y se titula el
antisuero obtenido.
En numerosas ocasiones la produccin de un anticuerpo en
un animal provoca un aumento en la concentracin del hapteno.
Un ejemplo es la produccin de anticuerpos anti-hormonas tiroideas, que tienen la misma estructura en las diferentes especies animales y se regulan por un circuito feed-back. El conjunto hormona-molcula portadora induce la produccin de
anticuerpos, de forma que el anticuerpo formado se unir a la
hormona del animal inactivndola y estimulando su produccin. Las molculas de anticuerpo, por tanto, irn unidas a molculas de hapteno, por lo que en estos casos es imprescindible
la purificacin del antisuero para eliminar las molculas de
hapteno y poder utilizarlo en el RIA con buen rendimiento.

TCNICAS ANALTICAS RADIOINMUNOLGICAS

221

El anticuerpo tambin puede obtenerse como monoclonal.


El antisuero policlonal contiene molculas de anticuerpos dirigidas contra los diferentes determinantes antignicos del antgeno o del hapteno-transportador, mientras que el antisuero
monoclonal solo tendr anticuerpos contra un determinante antignico, con lo que habr menos reacciones cruzadas, mayor
especificidad y menor variabilidad entre diferentes lotes de
produccin.
La especificidad indica la capacidad del anticuerpo para diferenciar a su antgeno especfico de otras molculas de estructura parecida. La especificidad del anticuerpo influye notablemente en el resultado de las determinaciones por RIA por las
reacciones cruzadas que pueda sufrir.
Modificando la concentracin de anticuerpo en el RIA se
puede modificar el rango de trabajo de la curva patrn. Es decir,
que si un RIA est diseado para hacer determinaciones de un
antgeno con un determinado rango de concentracin y se quiere adaptar a muestras en las que ese antgeno est mucho ms
concentrado o diluido sin tener que realizar diluciones previas
de las muestras, aumentando o disminuyendo convenientemente la concentracin de anticuerpo en el RIA se pueden modificar las concentraciones de trabajo de la curva patrn y llevarla al rango que se requiere.
7.2.3. Trazador radiactivo
El trazador es la molcula radiactiva que deber competir
con el antgeno por unirse al anticuerpo. Su papel en el RIA,
por tanto, es esencial.
Para que el trazador pueda competir eficazmente con el antgeno es necesario que el trazador tenga una estructura, tamao
molecular y disposicin espacial similar a la del antgeno fro.
De esta forma ser igual la inmunorreactividad de los dos antgenos, el marcado y el fro, y reaccionarn con el anticuerpo

222

MANUAL DE RADIOFARMACIA

con idntica afinidad. La pureza radioqumica del trazador, as


como su actividad especfica, tienen una enorme importancia en
el trazador del RIA para poder conseguir una alta sensibilidad
del mtodo.
La condicin ideal de que haya total identidad estructural
entre trazador y antgeno no se cumple normalmente en su totalidad, ya que al marcar con un radionclido al trazador la
molcula normalmente sufre algunas modificaciones, y lo que
hay que procurar es que estas modificaciones sean mnimas.
Para no distorsionar la estructura de la molcula lo ideal es
emplear como radionclido un istopo adecuado de algn componente de la molcula a marcar.
El radionclido que se emplee para marcar al trazador debe
emitir una radiacin lo suficientemente energtica para poder
ser detectada fcilmente, pero sin que induzca una radiolisis demasiado intensa, para que la vida media del trazador sea lo suficientemente larga como para permitir el marcaje, distribucin y utilizacin del trazador sin que este presente una prdida
de actividad tan grande que impida su uso en el RIA.
Los radionclidos empleados en los trazadores de uso in
vitro pueden ser emisores  o . Emisores  son el 3H y el 14C,
istopos de hidrgeno y de carbono, constituyentes de todas las
molculas orgnicas, lo que los convertira en idneos para
marcar trazadores de RIA. Sin embargo, estos radionclidos
son emisores  y su contaje por centelleo lquido es engorroso,
difcil para muchos laboratorios, y poco idneos para muchas
determinaciones clnicas, por lo que han ido cediendo terreno
frente a emisores , mucho ms fciles de cuantificar.
De los radionclidos  empleados en el marcaje del trazador
de RIA, salvo en casos muy excepcionales que emplean 57Co, el
radionclido de eleccin es el 125I.

TCNICAS ANALTICAS RADIOINMUNOLGICAS

223

7.2.4. Mtodos de separacin


En el RIA la precipitacin de los complejos antgeno-anticuerpo formados no se produce espontneamente debido a que
la reaccin se realiza a concentraciones extremadamente bajas,
y adems esta se desarrolla en defecto por ser una tcnica competitiva, en la que no hay suficientes molculas de anticuerpo
para reaccionar con todas las de antgeno y trazador. Por ello
hay que recurrir a diversos mtodos que permitan separar los
complejos antgeno-anticuerpo formados de los elementos que
no han reaccionado, es decir, separar la radiactividad libre de la
ligada por el anticuerpo.
Como mtodos de separacin se han empleado mtodos
clsicos de separacin tales como electroforesis, cromatografa,
resina de cambio inico, filtracin por geles, etc., aunque actualmente el ms empleado es polietilenglicol (PEG).
La tcnica del doble anticuerpo (2 Ab) consiste en utilizar
el complejo antgeno-anticuerpo que se quiere separar como antgeno para obtener su anticuerpo especfico, el 2 Ab, en una
especie animal diferente a la productora del primer anticuerpo.
Al aadir el 2 Ab a los tubos de RIA este reaccionar con los
complejos antgeno-anticuerpo formando unos complejos de
mayor tamao, fciles de separar. Es frecuente la asociacin de
PEG con el 2 Ab para conseguir separaciones ms fciles y rpidas.
En algunos mtodos de RIA de molculas peptdicas da
buenos resultados el empleo de Staphylococcus aureus como
agente inmunoadsorbente. Esta bacteria tiene capacidad de
unirse a las inmunoglobulinas por una protena ligadora, la
protena A, que se encuentra en la pared de la clula. Gracias a
ella la bacteria se rodea de complejos antgeno-anticuerpo y la
separacin se consigue fcilmente debido al tamao relativamente grande de la bacteria. El S. aureus se aade a los tubos
de RIA como una suspensin de bacterias enteras inactivadas
por calor y formol.

224

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Con estos agentes citados la separacin final se logra por


centrifugacin, con lo que se precipita una de las fracciones, generalmente la unida al anticuerpo, quedando en solucin en el
lquido sobrenadante la fraccin libre. Esta se puede eliminar
por decantacin, o mejor an por aspiracin. La decantacin es
ms rpida pero aumenta el error del mtodo por aumentar la
variabilidad de la radiactividad retenida por el tubo de ensayo y
por poder sufrir prdidas del precipitado, adems de aumentar
el peligro de contaminacin del contador por las posibles gotitas que pueden salpicar al tubo por fuera. La aspiracin del
sobrenadante con una pipeta Pasteur conectada a una bomba o
una trompa de vaco reduce notablemente estos peligros, aunque esta operacin debe ser muy cuidadosa para aspirar todo el
sobrenadante sin arrastrar el precipitado.
Un nuevo mtodo desarrollado comercialmente para algunos mtodos de RIA emplea el anticuerpo adsorbido sobre partculas muy pequeas con ncleo frrico, que tras la incubacin
con el antgeno y el trazador se pueden separar aplicando a la
gradilla un campo magntico con un imn apropiado. As precipitarn por fuerza magntica las partculas de hierro arrastrando a los complejos antgeno-anticuerpo formados.
Intentando simplificar las tcnicas de RIA para hacerlas
ms asequibles a las determinaciones rutinarias, ahorrando
pasos de pipeteo, incubaciones, centrifugacin, etc., se desarrollaron las tcnicas del anticuerpo en fase slida. Para ello se
unen las molculas de anticuerpo a un soporte slido e inerte,
como una esferita de vidrio o la misma pared del tubo de ensayo en que se va a incubar la mezcla del RIA. Una vez alcanzado el equilibrio tras la incubacin se aspira la fase lquida con los elementos que no han reaccionado, quedando en la
pared del tubo la fraccin de radiactividad ligada por el anticuerpo.

TCNICAS ANALTICAS RADIOINMUNOLGICAS

225

7.3. ANLISIS INMUNORRADIOMTRICO (IRMA)


Basndose en los anticuerpos en fase slida unidos al tubo
de ensayo se ha desarrollado una tcnica analtica como alternativa al radioinmunoensayo, el anlisis inmunorradiomtrico
(IRMA).
El IRMA es una tcnica analtica basada en el empleo de un
trazador radiactivo, pero es no competitiva. La muestra, o la solucin calibrada, se incuba en un tubo de ensayo que posee el
anticuerpo unido a la pared del tubo, y a continuacin se aade
un segundo anticuerpo marcado con un radionclido, normalmente 125I. As se forma un sandwich en el que la cantidad de
trazador retenida aumenta con la presencia de antgeno. Por
ello la tcnica es no competitiva.
40

TSH IRMA

% B/TC

30

20

10

0,15

0,5 1,5

15

50 150 U/ml

Figura 7.1. Representacin de la curva patrn de tres mtodos inmunorradiomtricos (IRMA) para la determinacin de la hormona tirotropa (TSH).
Al ser el IRMA un ensayo no competitivo la fraccin de trazador radiactivo
aumenta al aumentar la cantidad de antgeno.

226

MANUAL DE RADIOFARMACIA

En el IRMA los reactivos que se aaden a la muestra estn


en exceso, de forma que la cantidad de radiactividad empleada
en cada tubo es notablemente mayor que en el RIA. Por ello
tras la incubacin es necesario lavar varias veces el tubo para
eliminar el exceso de radiactividad que no ha reaccionado, ya
que al tener esa radiactividad por tubo, una cantidad pequea
retenida puede representar un error significativo.
Al ser una tcnica no competitiva la curva de calibracin del
IRMA es inversa a la del RIA, ya que la fraccin de radiactividad ligada aumenta con la cantidad de antgeno presente en la
muestra.
En el orden prctico el IRMA no ha significado una mejora
sustancial respecto a los logros del RIA.

7.4. REALIZACIN DEL RADIOINMUNOENSAYO


La realizacin del radioinmunoensayo (RIA) incluye la preparacin de la curva de calibracin, proceso de las muestras
problema, y clculo de los resultados.
En los tubos de ensayo en los que se va a realizar el RIA
se pipetearn los diferentes componentes del ensayo: alcuota
de la muestra problema o de la solucin patrn, volumen
constante de la solucin del trazador y del anticuerpo, tampn
del ensayo si fuese necesario, etc. Tras el pipeteo de las distintas sustancias se asegura la mezcla completa de los diferentes componentes por agitacin de los tubos. Despus de la
incubacin necesaria se aade el medio de separacin y se
procede a la separacin efectiva de la fraccin de la actividad
ligada por el anticuerpo.
Adems de los tubos de las soluciones patrones y de las
muestras problema hay que aadir tubos para determinar tres
parmetros del RIA que son el cero, la precipitacin inespecfica y la actividad total.

TCNICAS ANALTICAS RADIOINMUNOLGICAS

227

30 C

% B/T

60

50
22 C
40

90

105 120

135

150 min

Figura 7.2. Representacin de la fraccin de trazador radiactivo unido al


anticuerpo a diferentes tiempos de incubacin y a dos temperaturas distintas.
Se aprecia la importancia de tratar a todos los tubos igual para que puedan
ser comparados entre s, ya que diferencias en las condiciones de incubacin
(tiempo, temperatura), al igual que en los volmenes de reactivos pipeteados, introducirn errores significativos.

El cero (maximal binding o MB) se prepara pipeteando


un par de tubos con un volumen de solvente igual a la de las soluciones patrn, sea suero o plasma, sangre total, orina, tampn,
etc., pero libre de la presencia del antgeno. Ser uno de los parmetros de control del RIA.
Cuando se aade el medio de separacin en el RIA y se
produce la precipitacin y la separacin final, no toda la radiactividad que queda retenida en el tubo corresponde a la ligada por el anticuerpo, sino que una fraccin se debe a actividad contaminante del tubo de ensayo y a trazador precipitado
de forma inespecfica por fenmenos de adsorcin, de unin a
otros compuestos diferentes del anticuerpo, etc. Para determinar
la cantidad de precipitacin inespecfica (NSB) se disponen
unos tubos en la curva de RIA en los que se pipetean todos los
componentes del ensayo salvo el anticuerpo, que se sustituye
por un volumen equivalente del solvente en el que est disuelto

228

MANUAL DE RADIOFARMACIA

el anticuerpo o de un medio similar carente de anticuerpo. La


radiactividad que precipite en la separacin en estos tubos no
ser debida a accin del anticuerpo.
La fraccin de NSB se determina normalmente en la solucin cero, aunque puede determinarse en cualquiera de los
puntos de la curva, y en ocasiones hay que determinarla para
cada una de las muestras analizadas.
La importancia que el NSB puede representar en el resultado
del RIA si no se calcula y se resta de la actividad precipitada depende del valor de esa fraccin NSB y de la concentracin de antgeno en la muestra analizada. As, en una muestra con poco
antgeno en la que la actividad ligada es alta, el NSB influye relativamente poco, pero si la fraccin de radiactividad no es muy
alta el NSB adquiere una importancia proporcionalmente mayor.
De la radiactividad que se aade a los tubos de ensayo para
realizar el RIA solo quedar una fraccin tras la separacin final. Para conocer la radiactividad inicial que se incub en los
tubos se preparan unos tubos de ensayo en los que solo se pipetea la alcuota de trazador, sin aadir anticuerpo ni antgeno y
sin separarlos finalmente. Su misin solo es servir de referencia
de la actividad pipeteada a cada tubo.
Cada parmetro, punto de la curva y muestra problema debe
pipetearse al menos por duplicado, aumentando en algunos casos concretos a la realizacin por triplicado o cuadruplicado.
Esto se debe a la necesidad de escoger finalmente un punto
medio representativo para disminuir los errores de pipeteo y del
mtodo, desechando los duplicados muy diferentes entre s
como indicativos de error superior al aceptable. A efectos prcticos se maneja la media aritmtica del resultado de los diferentes duplicados o triplicados si son coincidentes.
Los diferentes pasos en la realizacin del RIA deben realizarse sucesivamente y sin interrupciones, por la misma persona, y se
debe emplear el mismo material para disminuir el error todo lo posible.

TCNICAS ANALTICAS RADIOINMUNOLGICAS

229

Tabla 7.1. Esquema de un radioinmunoensayo. Protocolo tpico de un radioinmunoensayo en el que la curva patrn incluye tubos de actividad total
y se determina la precipitacin inespecfica. Todas las soluciones patrn y las
muestras problema estn por duplicado.
Tubos
(pares)

Funcin

Patrn o
Tampn Trazador Anticuerpo
muestra

1, 2

referencia (TC)

100 l

3, 4

cero (MB)

25 l

100 l

100 l

5, 6

NSB

25 l

100 l

100 l

7, 817, 18

patrones

25 l

100 l

100 l

19, 20

muestras

25 l

100 l

100 l

Aunque el orden de adicin de los diferentes reactivos en


principio puede ser cualquiera, normalmente es preferible pipetear en primer lugar el antgeno fro (solucin patrn o
muestra problema) y el trazador, y a continuacin el anticuerpo,
para que la formacin de complejos antgeno-anticuerpo se inicie simultneamente con el antgeno y con el trazador y se alcance antes el equilibrio. El tiempo y las condiciones de incubacin sern las que necesite el anticuerpo para reaccionar y
alcanzar el equilibrio.
Dado que los volmenes de las alcuotas que normalmente
se pipetean en el RIA son muy pequeos, de microlitros, se requiere la utilizacin de material muy preciso y convenientemente calibrado.
El requisito esencial en la correcta realizacin del RIA es
que las condiciones de reaccin sean idnticas en todos los tubos para que los tubos de las muestras a analizar sean realmente comparables con la curva patrn, para lo que se necesita
que las soluciones de los diferentes reactivos que se van a pipetear tengan exactamente la misma composicin en todos los

230

MANUAL DE RADIOFARMACIA

tubos del RIA. Para ello, si hay que utilizar un reactivo de diferentes viales o lotes se puede conseguir su homogeneidad
mezclndolos previamente, con lo que el reactivo tendr la
misma composicin y concentracin en todos los tubos.
7.5. CONTAJE DE LA RADIACTIVIDAD
Para proceder al clculo del RIA para determinar la concentracin de antgeno en las muestras problema se cuenta la
radiactividad retenida en cada tubo. El contaje de la radiactividad se realiza en contadores apropiados segn el tipo de emisin del radionclido,  o .
Los contadores de radiactividad ms comunes son los de
centelleo, que constan fundamentalmente de un detector de la
radiacin de que se trate acoplado a un preamplificador, amplificador, un discriminador de impulsos, un sistema de registro, etc.
El detector de centelleo, parte fundamental del contador,
est compuesto por una sustancia fluorescente y un tubo fotomultiplicador asociado. La sustancia fluorescente o centelleador
es una sustancia apropiada con la que interacciona la radiacin emitiendo un destello luminoso, es decir, transforma la radiacin absorbida en impulsos luminosos. El fotomultiplicador asociado posee un fotoctodo que libera electrones por la
accin de la luz emitida por el centelleador, y un sistema de dnodos que ampla la respuesta electrnica hasta un rango adecuado.
Como centelleadores se emplean cristales de NaI activado
con Tl en la deteccin de radiacin  (centelleo slido), y para
la radiacin  se emplean lquidos orgnicos fluorescentes
como terfenilo, antraceno o xileno, en los que se disuelve la
muestra a contar (centelleo lquido).
Para aumentar el rendimiento de contaje del contador de
centelleo slido, su eficiencia, el detector generalmente no es

TCNICAS ANALTICAS RADIOINMUNOLGICAS

231

plano, sino que posee un orificio en el que se introduce el tubo


a contar y as poder detectar la radiactividad emitida en casi todas las direcciones del espacio; este sera el contador de pozo.
El detector va incluido en un sistema electrnico complejo,
normalmente acoplado a un sistema informtico que permite
contar las muestras y realizar clculos con el resultado del
contaje.
Existen tambin contadores especficos para la lectura de
muestras de RIA, que disponen de una serie de detectores independientes capaces de leer muchos tubos simultneamente
dispuestos en gradillas de plstico especiales. El contador, previamente programado, reconoce la funcin de cada tubo por la
posicin que ocupa para establecer la curva patrn y dar el resultado de las muestras directamente.
7.6. CLCULO Y REPRESENTACIN DEL RIA
Como se ha indicado anteriormente, la cuantificacin del
RIA se realiza normalmente en base a la fraccin de trazador
que queda retenida por el anticuerpo en forma de complejo an-

%B

logit B

%B

Ag

log Ag

log Ag

Figura 7.3. Diversas formas de representar la curva patrn del radioinmunoensayo (RIA): representacin decimal (A), semilogartmica (B) y transformacin logit (C). Al ser un mtodo competitivo, la fraccin de trazador
radiactivo unido al anticuerpo disminuye al aumentar la cantidad de antgeno presente en el tubo.

232

MANUAL DE RADIOFARMACIA

tgeno-anticuerpo radiactivo. La cantidad de antgeno presente


en las muestras problema se determinar por comparacin con
la fraccin de radiactividad ligada por el anticuerpo en las soluciones patrn. La comparacin de las muestras desconocidas
con la curva patrn debe hacerse siempre por interpolacin
entre concentraciones calibradas conocidas, nunca por extrapolacin, ya que no se puede predecir el comportamiento de la
reaccin fuera de los puntos conocidos.
La representacin y cuantificacin del RIA necesita relacionar la fraccin de radiactividad ligada al anticuerpo con la
concentracin de antgeno. Esta relacin se puede establecer de
varias formas: relacin lineal, escala logartmica o semilogartmica, transformacin logit, etc.
7.7. PRUEBAS DE VALIDACIN DEL RIA
Al desarrollar, adaptar o modificar un mtodo de RIA es necesario realizar una serie de pruebas de validacin para comprobar que los resultados obtenidos con ese mtodo son correctos.
Estas pruebas son, al menos, las de paralelismo, recuperacin, y
correlacin con otros mtodos.
7.7.1. Paralelismo
La reaccin del anticuerpo con el antgeno y el trazador
debe producirse en las mismas condiciones y con idnticas
caractersticas en las soluciones patrn y en las muestras problema para que sean comparables. Esto quiere decir que con
diluciones crecientes en un medio inerte a partir de una muestra problema con una alta concentracin del antgeno que se va
a determinar, se obtendrn una serie de fracciones de radiactividad ligada, que al ser representados formarn una curva similar a la obtenida con las soluciones patrn, es decir, habr
paralelismo.

TCNICAS ANALTICAS RADIOINMUNOLGICAS

233

1.250
30
ng CyA/ml

1.000
750
500
250

20
B/T %

50 l

100 l

RIA CyA
30 C/90 min

10

50

120

300

800

2.000 ng CyA/ml

Figura 7.4. Prueba de paralelismo en la validacin de un mtodo de radioinmunoensayo de ciclosporina A (CyA). Se observa que la representacin
del desplazamiento de las muestras analizadas a diferentes diluciones es paralelo a la curva patrn, por lo que la cantidad de CyA es directamente
proporcional al volumen de la alcuota analizada.

En la prctica lo que se hace es analizar una serie de muestras a dos o tres diluciones, y al representar la fraccin de actividad ligada por cada una de las diluciones debe obtenerse una
curva similar a la curva patrn, paralela al tramo al que se enfrente.
El paralelismo indica que la reaccin antgeno-anticuerpo se
desarrolla con la misma cintica en la curva patrn y en las
muestras problema, sin que se detecten interferencias analticas.
En este caso la cantidad de antgeno detectado en una muestra
ser proporcional al volumen de la alcuota analizada, y la
concentracin que se determine ser independiente del volumen de la alcuota que se analice, mientras que en caso de no

234

MANUAL DE RADIOFARMACIA

haber paralelismo la cantidad de antgeno que se determine depender del volumen de la alcuota analizada, y la concentracin que se determine estar tambin influenciada por la cantidad de muestra que se analice.
La falta de paralelismo es causa suficiente para invalidar un
mtodo analtico.
7.7.2. Recuperacin
La prueba de recuperacin consiste en enriquecer algunas
muestras con el antgeno que se est determinando, aadido
en cantidades conocidas. Analizando simultneamente las
muestras originales y las mismas muestras tras enriquecerlas en
el antgeno se comprobar si el incremento en la concentracin
de antgeno detectada coincide con el valor esperado, determinndose la fraccin del antgeno detectado respecto al aadido.
Las fracciones recuperadas deben tener un valor prximo al
100%. Desviaciones altas respecto a este valor, tanto por exceso como por defecto, indican interferencias analticas significativas. En algunos mtodos analticos con interferencias analticas se han encontrado recuperaciones superiores al 300%.
7.7.3. Correlacin
Consiste en valorar en una serie de muestras el antgeno
que se quiere determinar por dos mtodos diferentes simultneamente, el mtodo que se quiere validar y otro mtodo analtico fiable que se toma como referencia. Con los valores obtenidos por los mtodos empleados se obtendr una recta de
regresin.
Una correlacin alta indicar coincidencia entre los valores
obtenidos por ambos mtodos; una mala correlacin revelar

TCNICAS ANALTICAS RADIOINMUNOLGICAS

235

una disparidad entre los dos mtodos, que ser necesario esclarecer.
Las pruebas de validacin, como se ha indicado, hay que realizarlas en un mtodo de RIA cuando se desarrolla inicialmente, y siempre que se introduzca algn cambio en un mtodo
ya validado (condiciones de incubacin, concentraciones de
reactivos, naturaleza de las muestras a analizar), ya que cualquier cambio en las condiciones comprobadas o en la naturaleza de las muestras analizadas puede inducir una reaccin secundaria, no manifestada previamente, que suponga una
interferencia analtica capaz de invalidar los resultados obtenidos.
7.8. PARMETROS DE CONTROL DE CALIDAD
EN EL RIA
Una vez validado un mtodo de RIA para su empleo rutinario en determinaciones analticas es necesario desarrollar un
protocolo de control que permita detectar alteraciones en la
tcnica que puedan conducir a resultados errneos. Este dispositivo de control de calidad incluye parmetros de control sobre
el RIA como mtodo (mxima ligazn, precipitacin inespecfica, sensibilidad real del ensayo, etc.) y parmetros de control
sobre los resultados obtenidos, igual que en cualquier otro mtodo analtico (fiabilidad, precisin, exactitud, reproducibilidad, etc.).
En la prctica el control de calidad se realiza incluyendo en
todos los ensayos una alcuota de un par de muestras ya analizadas, de concentracin ya conocida, para verificar el resultado
obtenido.
Existen programas de control de calidad multicntricos.
Consisten en el envo peridico de una serie de muestras conocidas desde el laboratorio de referencia a los diferentes laboratorios adheridos al programa para que las analicen y remitan sus

236

MANUAL DE RADIOFARMACIA

resultados al centro de referencia. Este evala los datos recibidos y establece los parmetros de calidad de cada laboratorio.
De esta forma se pueden detectar los posibles fallos cometidos
en la aplicacin de las tcnicas analticas para corregirlos en
caso necesario.
BIBLIOGRAFA
1. Moss, AJ; Dalrymple, GV, y Boyd, CM: Practical radioimmunoassay. St.Louis, Mosby, 1976.
2. Tanarro, A: Radiaciones ionizantes. Instalaciones radiactivas y de
rayos X. Madrid, Ediciones J.E.N., 1986.
3. Sokolowski, G: Quality control in medical laboratories. An introduction. Frankfurt, Byk-Mallinckrodt, 1978.
4. Mallol, J: Radiofarmacia. Trazadores radiactivos de uso clnico.
Madrid, Interamericana/MacGraw-Hill, 1989.

8
Aspectos legales
de los radiofrmacos

8.1. EVOLUCIN HISTRICA DE LOS


RADIOFRMACOS
Tras la Segunda Guerra Mundial, como una consecuencia
ms del Proyecto Manhattan que posibilit la fabricacin de
la primera bomba atmica, se inici la produccin artificial
de istopos radiactivos en los pases occidentales. Tras su produccin, la aplicacin a seres humanos de la radiacin emitida
por algunos de ellos, con fines clnicos, fue cuestin de poco
tiempo.
La utilizacin de tales istopos se inici de forma casi simultnea en los pases occidentales a finales de la dcada de los
cincuenta, primero tmidamente, de manera totalmente experimental, y luego cada vez ms como procedimientos clnicos
consolidados.
En las mismas fechas, y debido a la potencial peligrosidad
de las sustancias radiactivas, aparecieron las legislaciones nacionales tendentes a su control. Estas regulaciones nacionales
fueron muy similares en los diferentes pases, sin duda debido a
las directrices y recomendaciones de organismos internacio237

238

MANUAL DE RADIOFARMACIA

nales tales como la Agencia Internacional de Energa Atmica


(AIEA), Euratom, etc.
Sin embargo, frente a esa coincidencia en el aspecto radiolgico y de proteccin radiolgica, el tratamiento sanitario otorgado a las sustancias radiactivas administradas con fines clnicos fue muy diferente en los distintos pases occidentales. As,
en algunos pases comenzaron a adquirir consideracin de sustancias medicinales a principios de los aos sesenta, siendo
Blgica el primer pas que estableci, en 1963, su registro sanitario como medicamentos como requisito para su comercializacin y empleo. Requisitos similares fueron asumidos por
Gran Bretaa (1968), Dinamarca (1978), Francia y Alemania
(1978), Suiza (1980) y Suecia (1987). Sin embargo, en otros
pases de la regin no se exigi registro sanitario al no reconocerlos como medicamentos (Grecia, Irlanda, Italia, Luxemburgo, Espaa, Portugal) o bien se consideraron como productos
medicinales sin registro (Holanda).
Al establecer la CEE las primeras medidas tendentes a la
unificacin legislativa sobre el registro de medicamentos (Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE; 75/319/CEE) los trazadores
radiactivos quedaron exentos de la obligatoriedad de registro ya
que, como reconoca la citada Directiva, tales requisitos eran
apropiados aunque no adecuados para los radiofrmacos. Este
hecho posibilit que la normativa sanitaria aplicada a los trazadores radiactivos administrados con fines clnicos, los radiofrmacos, evolucionase de forma totalmente diferente en los
distintos pases.
La Directiva 87/22/CEE estableci el registro por procedimiento de concertacin para los nuevos medicamentos obtenidos por mtodos de alta tecnologa, y en particular por los de
biotecnologa, incluyendo en el mbito de aplicacin de esta Directiva los medicamentos nuevos a base de radioistopos y a los
derivados de anticuerpos monoclonales, por lo que ya haba
algunos medicamentos radiofarmacuticos sometidos a la obligatoriedad del registro sanitario.

ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFRMACOS

239

Finalmente, ante la ampliacin de los pases miembros de la


CEE a doce con la integracin de Espaa y Portugal en 1986, y
la adopcin del Acta nica Europea, resultaba imprescindible
el lograr la mxima aproximacin conceptual y legislativa en
los campos an no sometidos a la legislacin comunitaria. Por
tal motivo la Comisin de la CEE aprob una serie de Directivas tendentes a extender la legislacin farmacutica a algunos
productos an no sometidos y con diferentes consideraciones y
requisitos en los distintos pases, como los medicamentos homeopticos, hemoderivados, alergenos y vacunas, derivados
de plantas medicinales, y radiofrmacos, como ya estaba previsto en la Directiva 87/22.

8.2. LOS RADIOFRMACOS COMO


MEDICAMENTOS
El concepto de medicamento ha ido evolucionando paulatinamente, desde la idea inicial de que medicamento era la sustancia con actividad farmacolgica y poder curativo, para englobar a otras sustancias de elevado inters clnico no incluidas
en el concepto inicial. As, actualmente se considera medicamento a toda sustancia que se administra para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades, o para afectar a
funciones corporales o mentales.
Una de las Directivas adoptadas por la CEE para someter a
una serie de productos a la legislacin farmacutica, denominadas Directivas de extensin, fue la Directiva 89/343/CEE.
Esta Directiva se limitaba a definir exactamente cules son los
productos incluidos en esta consideracin de productos radiofarmacuticos y someterlos a la legislacin farmacutica comunitaria respecto a su registro, fabricacin y utilizacin como
medicamentos, indicando que esta legislacin no exime de ninguno de los requisitos establecidos en la normativa sobre proteccin radiolgica.

240

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Debido a la especial naturaleza de los medicamentos radiofarmacuticos, a que gran parte de los radiofrmacos son preparados de forma extempornea a partir de productos intermedios de fabricacin industrial, radiactivos y no radiactivos,
todos estos productos fueron incluidos en la consideracin de
medicamentos y sometidos a registro sanitario. Estos productos
radiofarmacuticos, considerados plenamente como medicamentos, son los siguientes:
a) Radiofrmacos: medicamentos radiactivos listos para su
uso; son los que se administrarn al paciente.
b) Generadores: dispositivos que contienen un radionclido
de semiperiodo suficientemente largo que se transforma generando otro radionclido, de semiperiodo corto,
que es el que se va a emplear en la preparacin extempornea de radiofrmacos.
c) Equipos reactivos o kits: juego de sustratos no radiactivos
y reactivos necesarios para ser marcados con un radionclido y obtener un radiofrmaco listo para su uso.
d) Radionclidos precursores: radionclidos de fabricacin
industrial empleados para marcar otras sustancias y obtener un radiofrmaco.
Tanto las fuentes radiactivas encapsuladas empleadas en
Radioterapia, como los reactivos radiactivos empleados en tcnicas analticas in vitro, quedan excluidas de esta consideracin
de medicamento.
A pesar de que algunos de estos productos no se ajustan a la
definicin de medicamento de fabricacin industrial, tal como
estn definidas en la legislacin farmacutica comunitaria (Directiva 2001/83/CE) o nacional (Ley de garantas y uso racional
de los medicamentos y productos sanitarios), sino que realmente son productos intermedios para la preparacin del autntico
medicamento listo para ser administrado, el radiofrmaco, todos
ellos tienen la misma consideracin de medicamento de fabricacin industrial y como tal necesitan registro sanitario.

ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFRMACOS

241

8.3. REGISTRO DE MEDICAMENTOS


RADIOFARMACUTICOS
El medicamento de fabricacin industrial es el medicamento dotado de una forma farmacutica, dosificacin concreta,
presentado para su uso inmediato, y considerado y autorizado
como tal por las Autoridades Sanitarias.
Para solicitar la autorizacin sanitaria de un medicamento es
necesario presentar a las Autoridades Sanitarias una serie de documentacin, que constituye el expediente de registro, organizado en diversas partes segn el formato del Documento Tcnico
Comn (Common Technical Document) o formato CTD:
Mdulo 1: Informacin Administrativa, que incluye los datos
del medicamento y del fabricante, y los documentos de identificacin e informacin del medicamento, Resumen de las Caractersticas del Producto (RCP, SPC en sus siglas en ingls),
Prospecto y etiquetado.
Mdulo 2: Incluye la visin general o Informes de Expertos
sobre aspectos qumico-farmacuticos, estudios preclnicos y
estudios clnicos.
Mdulo 3: Calidad. Documentacin qumica, farmacutica y
biolgica, que contiene la descripcin de las materias primas,
desarrollo farmacutico, proceso de fabricacin, caractersticas del medicamento final, pruebas de estabilidad, material de
acondicionamiento, etc.
Mdulo 4: Estudios preclnicos o de seguridad. Incluye la
documentacin toxicolgica y farmacolgica; es la documentacin sobre los ensayos preclnicos en animales de experimentacin sobre pruebas toxicolgicas, farmacocinticas, y
farmacodinmicas del medicamento.
Mdulo 5: Estudios clnicos (eficacia). Documentacin clnica, basada en los ensayos clnicos en humanos realizados con el
medicamento en cuestin, reacciones adversas observadas, etc.

242

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Para algunos tipos de medicamentos los organismos de la


Agencia Europea de Evaluacin de Medicamentos (EMEA)
han establecido un RCP comn, denominado Core SPC, al que
deben ajustarse los RCP propuestos de los medicamentos afectados. Uno de estos grupos de medicamentos con Core SPC son
los radiofrmacos.
Los datos ms relevantes para los radiofrmacos incluidos
en el RCP son los indicados a continuacin:
a) Nombre del medicamento, de la especialidad farmacutica, y tipo de medicamento radiofarmacutico (radiofrmaco, equipo reactivo, generador, precursor).
b) Composicin cualitativa y cuantitativa.
c) Forma farmacutica y va de administracin del radiofrmaco preparado.
d) Aspectos clnicos: Indicaciones clnicas aprobadas, posologa y modo de administracin, dosis peditrica y
dosis mnima; contraindicaciones y precauciones especiales de uso; interacciones; embarazo y lactancia; efectos sobre la habilidad y uso de mquinas, efectos secundarios y sobredosis.
e) Propiedades farmacolgicas: Propiedades farmacodinmicas y farmacocinticas (biodistribucin normal del
radiofrmaco, mecanismo de accin, rgano diana, metabolismo, eliminacin); datos preclnicos de seguridad.
f) Aspectos farmacuticos: Lista de excipientes, incompatibilidades, periodo de validez y condiciones de conservacin; envase; instrucciones de uso; fabricante, fecha de
autorizacin y nmero de registro.
g) Instrucciones detalladas de preparacin y control de calidad, y datos de la dosimetra interna de la radiacin.
Los datos y especificaciones contenidos en las monografas
de cada medicamento radiofarmacutico incluido en los Cap-

ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFRMACOS

243

tulos anteriores son los contenidos en los textos de los RCP genricos, o en la ficha tcnica en el caso de algunos medicamentos radiofarmacuticos en caso de que no dispongan de dicho Core SPC.
8.4. ASPECTOS LEGALES DE LOS
MEDICAMENTOS RADIOFARMACUTICOS
Los radiofrmacos son preparaciones farmacuticas, utilizadas tanto en exploraciones diagnsticas como en terapia, que
contienen algn componente radiactivo. Por esta doble naturaleza estn sujetos a disposiciones que regulan su produccin,
comercializacin y utilizacin atendiendo tanto a su carcter de
medicamento como al de sustancia radiactiva.
Como se ha indicado anteriormente, los radiofrmacos y
productos radiofarmacuticos tienen la consideracin plena de
medicamentos, por lo que es obligatoria su autorizacin como
medicamentos de uso humano en todos los pases de la Unin
Europea para poder ser empleados en la prctica clnica. Por
ello quedan sometidos a la legislacin sanitaria, tanto comunitaria como nacional, en sus diferentes aspectos.
La aplicacin de la legislacin farmacutica a los medicamentos radiofarmacuticos se deriva de su inclusin en el mbito de aplicacin de las Directivas comunitarias; a nivel nacional se debe a su inclusin en la Ley del Medicamento (1990) y a
su desarrollo, y a la actual Ley de garantas y uso racional de los
medicamentos (2006). A continuacin se describen algunos de
los principales aspectos sometidos a estas regulaciones.
8.4.1. Produccin industrial
Los laboratorios industriales dedicados a la fabricacin y
elaboracin de medicamentos radiofarmacuticos (radiofr-

244

MANUAL DE RADIOFARMACIA

macos listos para su uso, generadores de radionclidos, equipos reactivos, radionclidos precursores), y los importadores
de estos productos, deben estar autorizados como laboratorios
farmacuticos por las autoridades sanitarias.
La responsabilidad de los medicamentos radiofarmacuticos
de produccin industrial es asumida por un Director Tcnico
cualificado, que debe ser farmacutico, o titulado superior con
un perfil acadmico equivalente segn especifica la Directiva
2001/83/CE. Asumir la responsabilidad legal y tcnica de que
las materias primas, el mtodo de fabricacin, el control de
calidad y el acondicionamiento satisfacen todos los requisitos
exigidos para cada medicamento en particular, y que cumplen
las caractersticas especificadas en la autorizacin de cada uno
de ellos.
Solo se pueden fabricar y comercializar medicamentos previamente autorizados, que podrn ser distribuidos directamente
desde el laboratorio productor o importador a los puntos de
dispensacin, o a travs del canal de distribucin farmacutico.
La responsabilidad de la correcta distribucin tambin corresponde al Director Tcnico, bien del laboratorio productor o
importador, bien del almacn distribuidor.
Los medicamentos fabricados legalmente en algn pas de la
Unin Europea son garantizados por el Director Tcnico del laboratorio productor en todos los dems pases, pero los fabricados en un pas no perteneciente a la Unin necesitan ser garantizados por un garante en alguno de los pases miembros de
la Unin.
8.4.2. Ensayos clnicos
Los ensayos clnicos son las investigaciones clnicas realizadas en humanos con medicamentos, incluidos los medicamentos radiofarmacuticos, para comprobar sus caractersticas
farmacodinmicas, establecer su eficacia diagnstica o tera-

ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFRMACOS

245

putica, o establecer su seguridad. La utilizacin experimental


de un medicamento ya autorizado en dosis diferentes a las
aprobadas, o en condiciones de uso distintas, o en una indicacin clnica diferente, tambin se considera ensayo clnico.
Los ensayos clnicos deben ser autorizados por las Autoridades Sanitarias tras una evaluacin de este por parte de un Comit tico; el medicamento a ensayar tambin debe estar autorizado como medicamento en investigacin y garantizado por el
Director Tcnico del laboratorio que lo elabore. La gestin y
responsabilidad de las muestras a ensayar corresponder al Servicio Farmacutico del centro hospitalario donde se realice el
ensayo, que las dispensar al equipo clnico que realiza la investigacin, y devolver o destruir las muestras sobrantes.
Las pruebas de farmacocintica y farmacodinamia con radiofrmacos deben ser realizadas en pacientes apropiados, no
en voluntarios sanos, siempre que sea posible.
8.4.3. Registro sanitario
El registro sanitario es la autorizacin de un medicamento
concedida por las Autoridades Sanitarias, ya sean nacionales o
comunitarias segn el tipo de procedimiento seguido, que se
concede tras la evaluacin favorable de la solicitud formal de
registro.
La solicitud de registro debe ir acompaada de la documentacin necesaria que demuestre la calidad, seguridad y eficacia del medicamento en cuestin. As, se describirn en detalle las materias primas, instalaciones, mtodo de fabricacin y
control, y las caractersticas del producto final (calidad); los ensayos realizados en animales de experimentacin para conocer
la potencial toxicidad y propiedades farmacodinmicas y farmacocinticas (seguridad), y los resultados de los ensayos clnicos que demuestran la utilidad del medicamento, las dosis, y
las indicaciones clnicas (eficacia).

246

MANUAL DE RADIOFARMACIA

El registro de un medicamento establece tambin las condiciones de dispensacin de este: con o sin receta y tipo de receta, mbito hospitalario, restricciones o especial control mdico,
etc. Las normas de registro y dispensacin son totalmente aplicables a los medicamentos radiofarmacuticos: los medicamentos radiofarmacuticos registrados estn autorizados como
medicamentos de dispensacin con receta y uso hospitalario.
La autorizacin de un medicamento implica que solo se
puede utilizar en las condiciones autorizadas, en las dosis autorizadas, y en las indicaciones clnicas autorizadas, de forma
que el empleo clnico en otras condiciones de uso, en diferentes dosis o en nuevas indicaciones necesitar una nueva autorizacin, o un permiso especial concedido por la Autoridad Sanitaria denominado uso compasivo. La prescripcin
y dispensacin de medicamentos no autorizados est totalmente prohibida.

8.4.4. Distribucin
La distribucin de medicamentos, desde los laboratorios de
produccin hasta los puntos de dispensacin, est contemplada
y regulada en la legislacin farmacutica. Puede realizarse directamente desde los laboratorios farmacuticos a los puntos de
dispensacin, o por medio de los almacenes mayoristas autorizados; en cualquier caso habr un Director Tcnico responsable
de la correcta distribucin.
Un laboratorio o almacn distribuidor solo puede suministrar medicamentos registrados y sustancias autorizadas a otro
almacn distribuidor, o a personas legalmente capacitadas para
dispensar medicamentos en el pas comunitario en que se encuentren. La distribucin de medicamentos a personas no autorizadas a dispensar, as como la venta a domicilio, est expresamente prohibida en la legislacin.

ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFRMACOS

247

En el envo de medicamentos debe estar claramente consignado el carcter de medicamento de la mercanca para que en
cualquier momento estn perfectamente identificados y evitar
que se puedan contaminar con otras sustancias o ser contaminantes. Adems, es necesario garantizar que durante el transporte se mantienen las condiciones especiales de conservacin
del medicamento, tales como la cadena de fro.
El control del canal de distribucin de medicamentos es de capital importancia en caso de que se ordene una inmovilizacin o
una retirada de un medicamento ante la aparicin de efectos adversos, como se comenta en el apartado de Farmacovigilancia.
8.4.5. Farmacopea
Las Farmacopeas son recopilaciones oficiales de monografas con las caractersticas concretas que deben cumplir los
medicamentos y sustancias medicinales, as como las tcnicas y
reactivos a utilizar en el control de esos medicamentos y sustancias. No son, por tanto, unas meras recomendaciones de carcter tcnico, sino que son normas legales obligatorias.
Numerosas Farmacopeas modernas, entre las que se pueden
citar la Farmacopea de Estados Unidos (USP), Farmacopea
Europea, Farmacopea Italiana, Farmacopea Britnica, etc., incluyen desde hace aos a los radiofrmacos como un grupo de
medicamentos.
El texto legal en Espaa es la Real Farmacopea Espaola,
compuesta por la Farmacopea Europea, editada por el Consejo
de Europa, y las monografas peculiares espaolas. La Farmacopea Europea incluye numerosas monografas de radiofrmacos, con la particularidad de que, mientras que en las monografas de otros medicamentos se describe el producto activo,
sin indicar las posibles formas farmacuticas, en el caso de los
radiofrmacos describe solamente el radiofrmaco final, listo
para su uso y con la forma farmacutica concreta.

248

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Las caractersticas de cada radiofrmaco descritas en una


monografa especfica de la Farmacopea Europea, en caso de
que la tenga, son las que se han exigido para el registro de los
medicamentos radiofarmacuticos en todos los pases de la
Unin Europea. Estas caractersticas son exigibles tambin para
los medicamentos producidos a nivel oficinal.
En caso de detectar un defecto en la calidad de un medicamento, o un incumplimiento de las caractersticas aprobadas, es
necesario notificarlo rpidamente a las Autoridades nacionales
de Farmacopea.
En el Apndice se incluye una lista de las monografas de
medicamentos radiofrmacos descritas actualmente en la Farmacopea Europea.
8.4.6. Farmacovigilancia
La Farmacovigilancia se basa en el informe urgente a las
Autoridades Sanitarias de las reacciones adversas observadas en
relacin con la administracin de medicamentos. Este deber
de informar es obligatorio para todo el personal sanitario.
A nivel nacional la Farmacovigilancia est estructurada en
el Sistema Espaol de Farmacovigilancia, regulado en la legislacin farmacutica, con centros de notificacin establecidos a
nivel regional. Los efectos adversos observados se deben comunicar a las Autoridades Sanitarias a travs de los centros
mencionados, y en caso necesario sern las Autoridades Sanitarias nacionales las que los transmitan a esferas internacionales
para su conocimiento y coordinacin segn el esquema del
Sistema Rpido de Alerta Europeo.
El impreso oficial para la notificacin de los efectos adversos
observados es la denominada tarjeta amarilla, muy similar
en todos los pases, pero en caso de no disponer de ella el informe se puede enviar con los datos necesarios sin formato especfico.

ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFRMACOS

249

La importancia de la notificacin de las reacciones adversas


no tiene solamente valor estadstico. Antes bien, la evaluacin
de esa informacin permite detectar efectos adversos no conocidos, lo que permite discernir si son debidos a factores personales, interacciones con otros medicamentos, defecto de calidad
del medicamento administrado, etc. En caso justificado se puede
realizar la inmovilizacin cautelar y retirada de un medicamento, o de un determinado lote, para evitar que se produzcan previsibles efectos adversos graves; en ltimo caso podra suponer
la retirada del registro de un medicamento si se comprueba que
no resulta seguro en las condiciones normales de uso.
La coordinacin internacional en materia de Farmacovigilancia permite la comunicacin de experiencias a las Autoridades
Sanitarias de otros pases donde se haya distribuido el mismo
medicamento, ya que pueden verse afectados por fenmenos similares.
La efectividad de las medidas de inmovilizacin y retirada de
un medicamento depende en gran medida de la trazabilidad
del producto, del control que los distribuidores de medicamentos tengan de los medicamentos distribuidos por ellos y de los
datos conservados: marca, lote, unidades, incidencias, persona
a la que se suministr, etc.
A nivel nacional los medicamentos radiofarmacuticos estn
sometidos a las disposiciones sobre Farmacovigilancia desde la
publicacin de la Ley del Medicamento (1990) por acuerdo de
la Comisin Nacional de Farmacovigilancia, e indicacin expresa en la regulacin sobre medicamentos radiofarmacuticos.
8.4.7. Radiofarmacia hospitalaria
Los medicamentos radiofarmacuticos se autorizan como
especialidades farmacuticas de uso hospitalario, por lo que
su adquisicin, custodia, preparacin y dispensacin deber
realizarse segn las disposiciones sobre medicamentos a nivel

250

MANUAL DE RADIOFARMACIA

hospitalario, adems de observar las disposiciones sobre sustancias radiactivas y proteccin radiolgica.
La gestin y responsabilidad de los medicamentos radiofarmacuticos a nivel hospitalario corresponder a la Unidad
de Radiofarmacia (Radiopharmacy o Nuclear Pharmacy en la
literatura de habla inglesa), siendo responsable de la misma un
facultativo especialista en Radiofarmacia, cualificado tanto
para la gestin de medicamentos como de sustancias radiactivas.
Toda la normativa referente al empleo de medicamentos
radiofarmacuticos a nivel hospitalario est sometida a las dems disposiciones de mayor rango sobre medicamentos.
8.4.8. Otros aspectos
Otros aspectos de los medicamentos regulados por la legislacin farmacutica, que son aplicables igualmente a los medicamentos radiofarmacuticos, son los referentes a la fijacin de
precio, normas de etiquetado, publicidad, muestras gratuitas, etc.
Finalmente cabe recordar que la manipulacin indebida de
productos medicinales, su alteracin no autorizada, y en general
toda manipulacin indebida, tambin podra suponer una violacin del Cdigo Penal (artculo 341 y siguientes).
8.4.9. Disposiciones sobre sustancias radiactivas
Independientemente de la consideracin sanitaria de los radiofrmacos y de su regulacin propia, los componentes radiactivos de los productos radiofarmacuticos tambin estn sometidos a las disposiciones que regulan a este tipo de sustancias. El
objeto de estas medidas legales es evitar un empleo incontrolado de las sustancias que pudiera suponer un riesgo de irradia-

ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFRMACOS

251

cin para los trabajadores, para los pacientes y para el pblico


en general.
La legislacin sobre sustancias radiactivas y la sanitaria sobre medicamentos no deben interferirse entre s, y as se seala
explcitamente en la legislacin farmacutica. Las normas sobre
sustancias radiactivas se aplican a todas las sustancias que contienen radionclidos, ya sean medicamentos radiofarmacuticos, fuentes encapsuladas, reactivos radiactivos o combustible
nuclear.
En Espaa, y con ligeras variaciones en los dems pases, la
adquisicin, posesin, manipulacin, transporte, etc., de sustancias radiactivas necesita una autorizacin concedida por las
autoridades competentes nacionales o autonmicas, previo informe del Consejo de Seguridad Nuclear. Dicha autorizacin y
control abarca la instalacin donde se desarrollen las operaciones con sustancias radiactivas, al personal profesionalmente
expuesto a las radiaciones ionizantes, y la actividad bsica de la
instalacin.
Los locales donde se almacenen o manipulen sustancias radiactivas deben satisfacer los criterios mnimos de radioproteccin exigibles segn la actividad de la instalacin.
El personal de una instalacin radiactiva que va a trabajar
con las sustancias radiactivas y que estar expuesto a la radiacin necesita una licencia concedida tras un entrenamiento adecuado y demostrar sus conocimientos sobre las radiaciones,
las medidas de radioproteccin y las funciones concretas de la
instalacin, realizando normalmente un curso de capacitacin
para ello. En el desempeo de su trabajo debern observar todas
las medidas de radioproteccin.
El transporte de sustancias radiactivas tambin est sujeto a
regulacin especfica como sustancias peligrosas.
La instalacin autorizada debe consignar en un registro todo
el movimiento de radionclidos, resultados de las medidas de

252

MANUAL DE RADIOFARMACIA

proteccin radiolgica, dosimetra, e incidencias que se produzcan, debiendo comunicar a las autoridades las incidencias y
los accidentes que se pudieran producir.
Las medidas de radioproteccin para evitar la irradiacin de
las personas profesionalmente expuestas y del pblico en general estn recogidas en el Reglamento de Proteccin Sanitaria
contra las Radiaciones Ionizantes, y su aplicacin a cada caso
concreto estn contenidas en el Reglamento de Funcionamiento
de cada instalacin, y en el Plan de Emergencia.
Tambin estn reguladas las medidas de proteccin radiolgica de los pacientes sometidos a exploraciones y tratamientos
basados en radiaciones ionizantes. De acuerdo con estas disposiciones, cualquier accin que someta a un paciente a radiaciones ionizantes debe estar mdicamente justificada, debe significar un beneficio para el paciente, y debe ser la menor exposicin
posible.
8.5. NORMAS DE BUENA PRCTICA
RADIOFARMACUTICA (BPR) A NIVEL
HOSPITALARIO
La preparacin, control y dispensacin de medicamentos
debe realizarse segn unas reglas que aseguren la calidad del
medicamento. Esas reglas, comnmente aceptadas, se derivan
de unos principios generales establecidos por ley; son las Normas de Correcta Fabricacin (NCF). Esas normas se aplican
no solo a nivel industrial, sino tambin a nivel hospitalario y
oficinal.
La preparacin de radiofrmacos, en tanto que son medicamentos, tambin est sometida a la aplicacin de estas normas. Sin embargo, debido a su naturaleza radiactiva, a su utilizacin clnica, y al tamao relativo de su produccin, las NCF
deben se adaptadas. De esta forma, las reglas que se aplican en
la preparacin de radiofrmacos, las Normas de Buena Prc-

ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFRMACOS

253

tica Radiofarmacutica (BPR), son una combinacin de las


Normas de Correcta Fabricacin y de las normas de proteccin
radiolgica.
En el mbito industrial, las normas a aplicar dependen del
tipo de laboratorio de que se trate, de los productos concretos
que elabore, de la forma farmacutica de los mismos, etc.; las
normas BPR a aplicar a nivel hospitalario, ms homogneas,
son las que se esbozan a continuacin, y estn incluidas en el
Real Decreto 479/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los
medicamentos radiofrmacos de uso humano.
A nivel hospitalario la aplicacin de esas normas depende
de una serie de factores bien definidos, entre los que destacan la
dotacin humana, locales y equipos disponibles, procedimientos
de trabajo, control de calidad, documentacin, etc.

8.5.1. Personal
La preparacin, control y dispensacin de radiofrmacos a
nivel de usuario, es decir, la prctica de la Radiofarmacia hospitalaria, precisa de una dotacin humana mnima que depender del tipo y volumen del trabajo a desempear. El personal
comprender tanto al personal facultativo como al personal auxiliar, tcnico, administrativo, etc.
Todo el personal debe tener la formacin terica y prctica
necesaria para el desempeo de su funcin concreta, y a un
nivel adecuado a su responsabilidad. Esta formacin debe atender a la doble naturaleza de los radiofrmacos: medicamentos y
sustancias radiactivas. La consideracin de los radiofrmacos
como medicamentos precisar una formacin especfica en preparacin y manipulacin de medicamentos, tcnicas aspticas,
higiene, conocimientos galnicos, etc. La manipulacin de sustancias radiactivas exigir un adecuado conocimiento en las
tcnicas de proteccin radiolgica.

254

MANUAL DE RADIOFARMACIA

La responsabilidad final de la gestin de los radiofrmacos, considerados tanto como medicamentos o como sustancias
radiactivas, recaer sobre un facultativo radiofarmacutico autorizado para la manipulacin de sustancias radiactivas. Este facultativo ser el responsable de la adquisicin, establecimiento
de los protocolos de trabajo, verificacin de los equipos, autorizacin de la dispensacin de las dosis y radiofrmacos preparados y conservacin de los registros necesarios.
8.5.2. Locales y equipos
Los locales donde se ubique la Unidad de Radiofarmacia,
responsable de la gestin de los radiofrmacos y productos radiofarmacuticos a nivel hospitalario, deben estar adaptados a
este tipo de actividad, atendiendo a la doble naturaleza de los
radiofrmacos, como medicamentos y como sustancias radiactivas. As, deber reunir los requisitos exigidos a una dependencia farmacutica, y estar autorizada como una Instalacin
Radiactiva.
El diseo y la construccin de los locales debe permitir las
operaciones de limpieza y mantenimiento, minimizando el riesgo de errores, contaminaciones y accidentes.
Los locales y equipos sern los necesarios para realizar las
funciones de recepcin, almacenamiento, preparacin, control
de calidad, preparacin de dosis, dispensacin, gestin de residuos, etc., atendiendo siempre a la doble naturaleza de estos medicamentos. El equipamiento necesario estar en funcin del tipo
y volumen de trabajo, pero debe permitir la preparacin y manipulacin de radiofrmacos en condiciones higinicas y seguras, y
su control de calidad segn lo dispuesto en la Farmacopea.
Las medidas necesarias para asegurar las condiciones higinicas de la instalacin, en las que se van a preparar y manipular
los radiofrmacos, abarcan diferentes aspectos: ropa de trabajo,
instalaciones y superficies, equipos, etc.

ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFRMACOS

255

Los procedimientos de limpieza, desinfeccin, calibracin y


verificacin deben estar especificados en los correspondientes
procedimientos de trabajo. Peridicamente debe realizarse una
monitorizacin de las condiciones higinicas de las instalaciones y equipos.
Las condiciones de higiene, en el caso de preparacin y
manipulacin de radiofrmacos, debern ser las necesarias para
la preparacin de medicamentos inyectables, ya que esta es la
forma farmacutica ms comn entre los medicamentos radiofarmacuticos.
La limpieza del material no desechable, tal como recipientes
blindados para el transporte de dosis individuales o protectores
de jeringas, debe realizarse con un especial cuidado, ya que
adems de la posible presencia de trazas de radiofrmaco contaminante puede existir una contaminacin con restos de sangre
de los pacientes inyectados anteriormente.
8.5.3. Preparacin de radiofrmacos
Las operaciones a desarrollar a nivel hospitalario, desde la
adquisicin de los productos radiofarmacuticos hasta la dispensacin de estos, abarcan diferentes acciones.
a) Preparacin de dosis individuales de radiofrmacos
listos para su uso
Son las dosis que se preparan a partir de un radiofrmaco
preparado, y garantizado, para cumplimentar una prescripcin
concreta, ya que es frecuente que estos radiofrmacos se distribuyan en viales multidosis.
Las operaciones a desarrollar en la preparacin de dosis
individuales son procesos simples (fraccionamiento, dilucin,
reconstitucin, etc.) que deben realizarse en condiciones hi-

256

MANUAL DE RADIOFARMACIA

ginicas. Las dosis preparadas deben ser etiquetadas, indicando


la identificacin del radiofrmaco, actividad, plazo de validez,
precauciones, etc. Son operaciones muy similares a la preparacin de dosis individuales realizadas con medicamentos convencionales.
b) Preparacin de radiofrmacos a partir de equipos
reactivos y radionclidos precursores o generadores
Los radiofrmacos preparados de forma extempornea a
partir de equipos reactivos y radionclidos precursores, o generadores, son la inmensa mayora de los radiofrmacos empleados. Esto se debe a que los radionclidos empleados actualmente tienen un semiperiodo corto, lo que normalmente
obliga a la preparacin del radiofrmaco inmediatamente antes
de su administracin.
Los generadores de radionclidos de semiperiodo corto deben ser controlados para verificar que cumplen los requisitos de
pureza exigidos; los radionclidos precursores, al igual que los
equipos reactivos, ya vienen garantizados por el laboratorio
fabricante.
La preparacin de cada radiofrmaco concreto debe realizarse siguiendo escrupulosamente las instrucciones particulares
dadas por el fabricante del equipo reactivo: actividad a emplear,
condiciones del marcaje, precauciones especiales, etc.
Tras la preparacin es necesario verificar los parmetros
de calidad necesarios no garantizados por el fabricante, especialmente la pureza radioqumica del radiofrmaco preparado.
c) Preparacin de otros radiofrmacos
Entre estos radiofrmacos preparados a partir de sustancias
no garantizadas por un fabricante destacan los radiofrmacos

ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFRMACOS

257

autlogos, basados en protenas o clulas sanguneas del propio


paciente tras su marcaje con un radionclido.
Estos radiofrmacos deben ser preparados en condiciones de
esterilidad, ya que frecuentemente es necesario prepararlos por
procedimientos abiertos, en los que el riesgo de contaminacin microbiana es alto.
8.5.4. Control de calidad
El control de calidad, parte esencial de las normas de BPR,
supone la garanta de que cada radiofrmaco preparado, y cada
dosis dispensada, satisface las caractersticas establecidas para
ese radiofrmaco para que pueda ser administrado.
El control de calidad incluye el mantenimiento y calibrado
de equipos, condiciones higinicas, control analtico de los radiofrmacos, etc.
Cada radiofrmaco dispensado debe estar totalmente garantizado en todos los aspectos (fsicos y fsico-qumicos, radiolgicos, biolgicos y galnicos) por un responsable. Los productos
fabricados a nivel industrial, autorizados y comercializados,
vienen garantizados por el fabricante, por lo que una manipulacin cuidadosa en condiciones higinicas para preparar las dosis a administrar es suficiente. Sin embargo, en los radiofrmacos de preparacin extempornea la pureza radioqumica no
viene garantizada por el fabricante, sino que debe ser el usuario
quien la controle y garantice.
Cada radiofrmaco debe tener su propio plan de control de
calidad en funcin de su naturaleza.
a) Radiofrmacos listos para su uso
Estos radiofrmacos vienen garantizados por el fabricante.
Por tanto, su control solo requerir la comprobacin de la integridad, identidad y cantidad a la recepcin de los mismos.

258

MANUAL DE RADIOFARMACIA

b) Radiofrmacos preparados de equipos reactivos,


generadores y radionclidos precursores
Los productos radiofarmacuticos de preparacin industrial
vienen garantizados por el fabricante; es el radiofrmaco final, el que se va a administrar al paciente, el que es necesario
garantizar, ya que el marcaje del equipo reactivo con un radionclido es el ltimo paso en la sntesis del radiofrmaco.
En estos radiofrmacos posiblemente sea la pureza radioqumica el punto ms importante. Para ello, las instrucciones de
los equipos reactivos para la preparacin del radiofrmaco final
incluyen la descripcin de un mtodo analtico que permite
verificar fcilmente este parmetro, y la pureza radioqumica
mnima para poder ser administrado.
c) Otros radiofrmacos
En la preparacin de otros radiofrmacos, como los basados
en muestras autlogas, el control de calidad estar adaptado a la
naturaleza del radiofrmaco, teniendo en cuenta que dicho control debe garantizar las cualidades del producto final.
8.5.5. Documentacin
El sistema de documentacin juega un papel primordial en
las normas de BPR. Esta documentacin abarca dos aspectos
bien distintos: de una parte, la descripcin escrita y pormenorizada de los protocolos y procedimientos normalizados de trabajo (PNT) que se van a seguir en la preparacin y control del
radiofrmaco; de otra parte, el registro de los datos referentes a
la aplicacin de esos procedimientos: materiales de partida
para la preparacin de radiofrmacos, proceso de preparacin,
resultados del control de calidad, preparacin de las dosis solicitadas, etc.

ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFRMACOS

259

Los procedimientos y protocolos a seguir deben estar detallados por escrito, estableciendo exactamente los pasos a
seguir, en cada caso concreto, para la preparacin de radiofrmacos, su control de calidad, preparacin de dosis individuales, etc. Estos protocolos deben ser revisados y actualizados
peridicamente.
Entre los datos a consignar en los diferentes registros figuran los relativos a los productos adquiridos (marca, lote, calibracin y fecha, caducidad, etc.), del generador (fecha, hora
y eficiencia de elucin; pureza qumica, radioqumica y radionucledica del eluido), de los radiofrmacos preparados
(denominacin, procedimiento de marcaje y rendimiento, tamao de partcula), de los radiofrmacos dispensados (radiofrmaco, peticionario, actividad dispensada, fecha y hora de
caducidad), etc. Los datos de cada radiofrmaco, as como
las rdenes de dispensacin, deben quedar archivados para
verificar el cumplimiento de las caractersticas del medicamento.

8.6. PRINCIPALES NORMAS LEGALES QUE


REGULAN LOS MEDICAMENTOS
RADIOFARMACUTICOS Y LAS SUSTANCIAS
RADIACTIVAS
A continuacin se relacionan las principales normas legales
que regulan y afectan a los diferentes aspectos relativos a los
medicamentos radiofarmacuticos, tanto en su consideracin de
medicamentos de uso humano como de sustancias radiactivas.
Las normas legales incluyen a Directivas y Reglamentos
comunitarios, y a nivel nacional incluyen Leyes generales, y
Reales Decretos.

260

MANUAL DE RADIOFARMACIA

8.6.1. Directivas y Reglamentos Comunitarios


Las Directivas comunitarias son disposiciones comunitarias que tienen fuerza legal supranacional, es decir, son obligatorias y estn por encima de la legislacin de los pases. Estas
disposiciones van dirigidas a los Estados miembros, no a los
ciudadanos, y deben ser traspuestas a la legislacin nacional de
cada pas.
Por su parte, los Reglamentos comunitarios tambin tienen
fuerza legal supranacional, pero son obligatorios directamente
en todo el territorio de la Unin Europea sin necesidad de ser
traspuestos a la legislacin nacional de cada pas.
Las Directivas que regularon en la Unin Europea a los
medicamentos, incluidos los radiofrmacos, en los aos precedentes, han sido resumidas y sustituidas por nuevos textos legales aunque sin alterar sustancialmente el contenido de las
primeras disposiciones. Los principales Directivas y Reglamentos actualmente vigentes son:
a) Directiva 2001/83/CE, por la que se establece un cdigo
comunitario sobre medicamentos de uso humano (modificada por las Directivas 2002/98/CE, 2003/63/CE,
2004/24/CE y 2004/27/CE).
b) Directiva 2001/20/CE, relativa a la aproximacin de las
disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de
los Estados miembros sobre la aplicacin de buenas
prcticas clnicas en la realizacin de ensayos clnicos de
medicamentos de uso humano.
c) Directiva 2003/94/CE, por la que se establecen los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin de los medicamentos de uso humano y en investigacin.
d) Directiva 89/105/CE, relativa a la transparencia de las
medidas que regulan la fijacin de precios de los medi-

ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFRMACOS

261

camentos para uso humano y su inclusin en el mbito


de los sistemas nacionales del seguro de enfermedad.
e) Reglamento del Consejo 2309/93, por el que se establecen los procedimientos comunitarios para la autorizacin y supervisin de medicamentos de uso humano y
veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para
la Evaluacin de Medicamentos (Reglamento EC/726/
2004).
f) Reglamento de la Comisin 540/95, que establece las
modalidades para el informe de sospecha de reacciones
adversas inesperadas no graves, producidas en la Comunidad o en un tercer pas, y que afecta a los medicamentos de uso humano y veterinario autorizados de
acuerdo con el Reglamento 2309/93.
g) Reglamento de la Comisin 1084/2003, relativo a la revisin de los trminos de una autorizacin de comercializacin de medicamentos de uso humano y veterinario
concedida por la autoridad competente de un Estado
Miembro.
h) Reglamento de la Comisin 1085/2003, relativo a la revisin de los trminos de una autorizacin de comercializacin de medicamentos de uso humano y veterinario
incluida en el mbito del Reglamento del Consejo
2309/93.
i) Directiva 80/836/EURATOM, por la que se modifican
las Directivas que establecen las normas bsicas relativas
a la proteccin sanitaria de la poblacin y los trabajadores contra los peligros que resultan de las radiaciones ionizantes.
j) Directiva 84/466/EURATOM, por la que se establecen
las medidas fundamentales relativas a la proteccin radiolgica de las personas sometidas a exmenes y tratamientos mdicos.

262

MANUAL DE RADIOFARMACIA

k) Directiva 84/467/EURATOM, por la que se modifica la


Directiva 80/836/EURATOM en lo que se refiere a las
normas bsicas relativas a la proteccin sanitaria de la
poblacin y los trabajadores contra los peligros que resultan de las radiaciones ionizantes.

8.6.2. Leyes Generales


a) Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad.
b) Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.
c) Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional
de los medicamentos y productos sanitarios.

8.6.3. Reales Decretos


a) Real Decreto 479/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos radiofrmacos de uso humano.
b) Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realizacin de ensayos
clnicos con medicamentos.
c) Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluacin, autorizacin, registro y condiciones
de dispensacin de especialidades farmacuticas y otros
medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.
d) Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que
se desarrolla y regula el rgimen de autorizacin de los laboratorios farmacuticos e importadores de medicamentos
y la garanta de calidad en su fabricacin industrial.
e) Real Decreto 53/1992, de 24 de enero, por el que se
aprueba el Reglamento sobre Proteccin Sanitaria contra
las Radiaciones Ionizantes.

ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFRMACOS

263

f) Real Decreto 1132/1990, de 14 de septiembre, por el


que se establecen medidas fundamentales de proteccin
radiolgica de las personas sometidas a exmenes y tratamientos mdicos.
Estos Reales Decretos, que se adoptaron como desarrollo de
la Ley del Medicamento, sern modificados en breve plazo
para desarrollar la reciente Ley de garantas y uso racional del
medicamento.
BIBLIOGRAFA
1. The rules governing medicinal products in the European Union,
vol. 1: Pharmaceutical Legislation. EudraLex. European Comisin, GD Enterprise and Industry, F2 Unit. Brussels.
2. Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. BOE de 22
de diciembre de 1990.
3. Real Decreto 479/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los
medicamentos radiofrmacos de uso humano. BOE de 7 de mayo
de 1993.
4. Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantas y Uso Racional de los
Medicamentos y Productos Sanitarios. BOE de 27 de julio de
2006.
5. Mallol, J: Radiofarmacia, 2.a ed. Farmacia Hospitalaria, cap. 3.4,
pp. 544-559. SEFH-Glaxo. Madrid, Editorial Mdica Internacional, S. A., 1992.
6. Guidelines on current Good Radiopharmacy Pratice (cGRPP) in
the preparation of raiopharmaceuticals.
EANM Radiopharmacy Committee, 2007.

Apndices

A.1. DEFINICIONES Y UNIDADES RADIOLGICAS


A.1.1. Actividad
La actividad es la cantidad de radiactividad de una muestra
radiactiva en un momento dado; la actividad depende del nmero de tomos radiactivos que se desintegran en cada unidad
de tiempo. La unidad de actividad en el Sistema Internacional
(SI), actualmente vigente, es el becquerelio (Bq); otra unidad
an empleada es el curio (Ci), con mltiplos y submltiplos.
El becquerelio es la actividad de una muestra que tiene
una desintegracin por segundo, y el curio corresponde a
3,7  1010 desintegraciones por segundo.
La concentracin radiactiva es la actividad contenida por
unidad de masa o de volumen.
La actividad especfica de un compuesto radiactivo es la
relacin entre la actividad del radionclido y la masa del compuesto considerado. Se expresa en unidades de actividad por
masa.
265

266

MANUAL DE RADIOFARMACIA

A.1.2. Exposicin
La exposicin indica el efecto de la radiacin  y los rayos
X sobre el medio, expresndola como la ionizacin producida
en el aire. La unidad es el culombio por kilogramo (C/kg) y el
roentgen (R).
El roentgen se define como la exposicin a la radiacin  o
X que al incidir sobre un volumen de aire seco en condiciones
normales ioniza al aire induciendo la formacin de una carga
electrosttica de cada signo por centmetro cbico.
La tasa de exposicin es la exposicin por unidad de tiempo.
A.1.3. Dosis absorbida
La dosis absorbida mide el efecto global de la radiacin
sobre la materia. Se define la dosis absorbida como la energa
cedida por la radiacin por unidad de masa. Las unidades son el
gray (Gy) y el rad (radiation absorbed dose).
El rad equivale a la absorcin de una energa de 100 ergios
por gramo, y el gray es la absorcin de 1 julio por kilogramo.
La tasa de dosis absorbida es la dosis absorbida por unidad
de tiempo.
A.1.4. Dosis equivalente
La dosis equivalente mide el efecto biolgico de la radiacin, para lo que se multiplica la dosis absorbida por un factor
de calidad (Q) que depende de cada tipo de radiacin. La unidad de dosis equivalente en el SI es el sievert (Sv); la unidad
clsica de esta magnitud es el rem (roentgen equivalent man).
Un rem es el producto de la dosis absorbida, en rads, por el
factor de calidad, mientras que el Sievert es el producto del factor Q por la dosis absorbida en grays.

APNDICES

267

Factor de calidad Q para distintas radiaciones


Rayos
X

Rayos

Partculas Neutrones Neutrones Partculas

lentos
rpidos
1

2,5

10

20

La tasa de dosis equivalente es la dosis equivalente por unidad de tiempo.


TABLA DE EQUIVALENCIA DE LAS UNIDADES
RADIOLGICAS DEL SISTEMA INTERNACIONAL
(SI) Y OTRAS UNIDADES
Magnitud

Unidad (SI)

Unidad (no SI)

Relacin

Actividad

Becquerelio (Bq)

curio (Ci)

1 Bq  2,7  1011 Ci
1 Ci  3,7  1010 Bq

Exposicin

C/kg

roentgen (R)

1 C/kg  3,879  R
1 R  2,58  104 C/kg

Dosis
absorbida

Gray (Gy)

rad

1 Gy  100 rads
1 rad 0,01 Gy

Dosis
equivalente

Sievert (Sv)

rem

1 Sv 100 rems


1 rem 0,01 Sv

A.2. CONVERSIN DE UNIDADES DE ACTIVIDAD


DEL SISTEMA INTERNACIONAL (SI)
AL SISTEMA CLSICO, Y VICEVERSA
Conversin de bequerelios (Bq) a curios (Ci):
n

kBq
MBq  0,027 
GBq

Ci
mCi
Ci

268

MANUAL DE RADIOFARMACIA

Conversin de curios (Ci) a bequerelios (Bq):


m

Ci
mCi
Ci

 37 

kBq
MBq
GBq

A.3. MONOGRAFAS DE LA REAL FARMACOPEA


ESPAOLA DE PREPARACIONES
RADIOFARMACUTICAS (2002)
Monografa

Nmero

Preparaciones radiofarmacuticas (Monografa general)


Agua (15O), disolucin inyectable de
Agua tritiada (3H), disolucin inyectable de
Amoniaco (3N), disolucin inyectable de
Cianocobalamina (57Co), cpsulas de
Cianocobalamina (57Co), disolucin de
Cianocobalamina (58Co), cpsulas de
Cianocobalamina (57Co), disolucin de
Cromato (51Cr) de sodio, disolucin estril de
Cromo (51Cr), edetato de, disolucin estril de
Estroncio (85Sr), cloruro de, disolucin inyectable de
Fibringeno humano yodado (125I)
Fludesoxiglucosa (18F), disolucin inyectable de
Fosfato (32P) de sodio, disolucin inyectable de
Galio (67Ga), citrato de, disolucin inyectable de
Indio (111In), cloruro de, disolucin de
Indio (111In), pentetato de, disolucin inyectable de
Indio (111In) oxina, disolucin inyectable de
Iobenguano (123I), disolucin inyectable de
Iobenguano (131I) para uso diagnstico, disolucin inyectable de
Iobenguano (131I) para uso teraputico, disolucin inyectable de
Iodohipurato (123I) de sodio, disolucin inyectable de

0125
1582
0112
1492
0710
0269
1505
0270
0279
0266
1475
0604
1325
0284
0555
1227
0670
1109
1113
1111
1112
0564

APNDICES

269

Monografa

Nmero

Iodohipurato (131I) de sodio, disolucin inyectable de


Yoduro (123I) de sodio, disolucin de
Yoduro (125I) de sodio, disolucin de
Yoduro (131I) de sodio, cpsulas de, para uso diagnstico
Yoduro (131I) de sodio, disolucin de
Kripton (81mKr), gas para inhalacin
L-Metionina (metil[11C], disolucin inyectable de
Monxido de carbono (15O)
Norcolesterol yodado (131I), disolucin inyectable de
Oxgeno (15O)
Pertecneciato (99mTc) de sodio no obtenido por fisin,
disolucin inyectable de
Pertecneciato (99mTc) de sodio obtenido por fisin, disolucin
inyectable de
Talio (201Tl), cloruro de, disolucin inyectable de
Tecnecio (99mTc) y albmina humana, disolucin inyectable de
Tecnecio (99mTc) y azufre coloidal, preparacin inyectable de
Tecnecio (99mTc) y estao coloidal, preparacin inyectable de
Tecnecio (99mTc) y estao pirofosfato de, disolucin
inyectable de
Tecnecio (99mTc) y etifenina, disolucin inyectable de
Tecnecio (99mTc), gluconato de, disolucin inyectable de
Tecnecio (99mTc), medronato de, disolucin inyectable de
Tecnecio (99mTc), mertiatida de, disolucin inyectable de
Tecnecio (99mTc), pentetato de, disolucin inyectable de
Tecnecio (99mTc) y succmero, disolucin inyectable de
Tecnecio (99mTc) y sulfuro de renio coloidal, preparacin
inyectable de
Tecnecio (99mTc), suspensin inyectable de macroagregados
de albmina y
Tecnecio (99mTc), suspensin inyectable de microesferas
marcadas con
Xenn (133Xe), disolucin inyectable de

0282
0563
0280
0938
0281
1533
1617
1607
0939
1620
0283
0124
0571
0640
0131
0689
0129
0585
1047
0641
1372
0642
0643
0126
0296
0570
0133

270

MANUAL DE RADIOFARMACIA

A.4. CARACTERSTICAS FSICAS DE LOS


RADIONCLIDOS EMPLEADOS
EN RADIOFARMACIA
Radionclido
11

C
Ca
57
Co
58
Co
51
Cr
169
Er
18
F
59
Fe
67
Ga
123
I
125
I
47

131

Semiperiodo
20,4 min
4,54 d
270,9 d
70,8 d
28 d
9,5 d
110 min
44,5 d
3,26 d
13,2 h
60 d

8,04 d

In
Kr
99
Mo

2,8 d
13,3 sec
66,2 h

13

9,96 min
2,03 min
14,2 d
3,7 d
4,58 h

111

81m

N
O
32
P
186
Re
81
Rb
15

75

Se
Sm

153

89

Sr
Tc
99m
Tc
201
Tl
99

133
90

Xe
Y

118 d
46,3 h
50,5 d
2,13  105 a
6h
3,05 d
5,3 d
64 h

Emisin Energa caracterstica (KeV)













rX



















rX



960, 511
690 a 1.990
122 y 136
811
320
340
633, 511
81 y 149
93, 185 y 300
159
35
27 a 31
284, 337 y 365
334 y 606
171 y 245 (*)
190
454 y 1.232
181, 740 y 778
1.198, 511
1.732, 511
695
980
253 y 446
511
136 y 265 (*)
640, 710, 810
103
1.400
293
140
135 y 167
69 a 83
80 y 347
2.250

Abreviaturas y smbolos empleados: a  aos; d  das; min  minutos; sec  segundos;


rX  rayos X; (*) indica la posible aparicin de fotopicos no caractersticos debido al efecto de
suma de picos.

APNDICES

271

A.5. GLOSARIO DE TRMINOS FARMACUTICOS


Y DEFINICIONES
Las definiciones de los trminos incluidos en el siguiente
glosario estn tomadas de la legislacin farmacutica vigente.
Medicamento
Toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a su utilizacin en personas o en los animales,
que se presenta dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o dolencias o para
afectar a funciones corporales o al estado mental. Tambin se
consideran medicamentos las sustancias medicinales o sus combinaciones que pueden ser administradas a personas o animales
con cualquiera de estos fines aunque se ofrezcan sin explcita
referencia a ellos.
Sustancia medicinal
Toda materia, cualquiera que sea su origen humano, animal, vegetal, qumico o de otro tipo a la que se atribuye una
actividad apropiada para constituir un medicamento.
Forma galnica o forma farmacutica
La disposicin individualizada a la que se adaptan las sustancias medicinales para constituir un medicamento.
Especialidad farmacutica
El medicamento de composicin e informacin definidas, de
forma farmacutica y dosificacin determinadas, preparado
para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para
su dispensacin al pblico, con denominacin, embalaje, enva-

272

MANUAL DE RADIOFARMACIA

se y etiquetado uniformes, al que la Administracin del Estado


otorgue autorizacin sanitaria e inscriba en el registro de especialidades farmacuticas.
Frmula magistral
El medicamento destinado a un paciente individualizado,
preparado por el farmacutico, o bajo su direccin, para cumplimentar expresamente una prescripcin facultativa detallada
de las sustancias medicinales que incluye, segn las normas
tcnicas y cientficas del arte farmacutico, dispensado en su
farmacia o servicio farmacutico y con la debida informacin al
usuario.
Frmula oficinal
Aquel medicamento elaborado y garantizado por un farmacutico o bajo su direccin, dispensado en su oficina de farmacia o servicio farmacutico, enumerado y descrito por el Formulario Nacional, destinado a su entrega directa a los enfermos
a los que abastece dicha farmacia o servicio farmacutico.
Radiofrmacos
Cualquier producto que cuando est preparado para su uso
con finalidad teraputica o diagnstica contenga uno o ms radionclidos (istopos radiactivos).
Equipos reactivos
Cualquier preparado industrial que deba combinarse con el
radionclido para obtener el radiofrmaco final.

APNDICES

273

Generadores de radionclidos
Cualquier sistema que incorpore un radionclido (radionclido padre) que en su desintegracin origine otro radionclido
(radionclido hijo) que se utilizar como parte integrante de un
radiofrmaco.
Radionclidos precursores
Todo radionclido producido industrialmente para el marcado radiactivo de otras sustancias antes de su administracin.
Ensayo clnico
Toda evaluacin experimental de una sustancia o medicamento a travs de su aplicacin a seres humanos, orientada hacia alguno de los siguientes fines:
a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodinmicos o recoger datos referentes a su absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin en el organismo humano.
b) Establecer su eficacia para una indicacin teraputica,
profilctica o diagnstica determinada.
c) Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer
su seguridad.
Se considerar siempre evaluacin experimental aquel estudio en el que se utilice una sustancia no autorizada como especialidad farmacutica o bien se utilice una especialidad farmacutica en condiciones de uso distintas de las autorizadas.
Acondicionamiento
a) Acondicionamiento primario: El envase o cualquier otra
forma de acondicionamiento que se encuentre en contacto directo con el medicamento.

274

MANUAL DE RADIOFARMACIA

b) Embalaje exterior: El embalaje que se encuentra en contacto directo con el medicamento. (En general, el material de acondicionamiento es el conjunto compuesto por
el envase, embalaje, etiquetas y prospecto de una especialidad farmacutica).

ndice analtico

aspectos legales, 243


A
autoclave, 30, 64
abscesos, 195
autlogas, 64, 161
acetona, 69
activacin neutrnica, 14
B
actividad
bazo, 181
especfica, 27, 63
beta (), 7
total, 26
bicisato, 139, 198
aditivos, 46
biodistribucin, 67, 79
aerosoles, 189
biosntesis, 35
afinidad, 5
bloqueo capilar, 8
albmina
Buena Prctica, 44, 252
radioyodada (SARI), 91, 203
serica bovina (BSA), 41
C
serica humana (HSA), 107, 187
clculo del RIA, 231
alfa (), 7
cmara de positrones, 180
almina, 21
cambio inico, 9, 22, 60
aluminio (Al3+), 26
cncer tiroideo, 210
alveolos pulmonares, 188
capa fina, 60
analgsicos, 170
capilares, 188
analoga estructural, 10
captacin tiroidea, 200
angiogammagrafa, 187
caractersticas de los radiofrmacos, 4
anticuerpo (RIA), 219
anticuerpos (radiofrmacos), 161, 175, clulas sanguineas, 161
cianocobalamina, 156, 201
195, 215
ciclotrn, 15
antgeno, 218
cloramina T, 39
aparato digestivo, 195
cobalto (57Co, 58Co), 156
apirogenicidad, 29, 65
articulares, 174
coloides, 116, 119, 183, 194, 199
275

276

MANUAL DE RADIOFARMACIA

columna
hmeda, 22
seca, 22
concentracin radiactiva, 26, 57
conservacin, 11, 35, 41
contaje, 230
contraindicaciones, 75
control de calidad, 24, 49, 54, 67, 257
correlacin, 234
cortocicuito (shunt), 187
cromatografa, 40, 60, 68
cromazurol, 26
cromo (51Cr), 157
D
degradacin, 11, 35, 41
dialisis, 40
dianas, 16
difosfonatos, 128
difusin, 9
Directivas, 260
diseo de radiofrmacos, 78
dispensacin, 50
disponibilidad, 6, 42
distribucin, 246
DMSA, 114, 184
documentacin, 257
dosimetra, 77
dosis
individuales, 255
letal 50 (DL50), 66
DTPA, 123, 147, 184, 199, 202
E
edetato, 158
efecto suma, 58, 143, 147
electroforesis, 60
elucin, 21
eluido, 22, 103
emisin radiactiva, 7
endotoxinas, 30, 65
ensayos clnicos, 244
equipos reactivos, 2, 45
erbio (169Er), 174, 212
eritrocitos, 162, 187
desnaturalizados, 163, 184, 188, 204,
205

esfago, 196
espectro, 28, 58
estao (Sn2+), 48
esterilidad, 30, 64
estmago, 196
estroncio (89Sr), 172, 212
etifenina, 121, 182
exametazima, 136, 198
exploraciones
cardiovasculares, 186
cerebrales, 198
diagnsticas, 2
esplenicas, 183
gammagrficas, 177
hepatobiliares, 182
hepatoesplenicas, 181, 182
seas, 192
pulmonares, 188
sin imagen, 3
tiroideas, 191
F
fagocitosis, 8
Farmacia Nuclear, 250
Farmacopeas, 247
farmacovigilancia, 72, 248
feocromocitoma, 213
ferrocinetica, 206
fibringeno, 101
filtracin
glomerular, 184
por gel, 62
por resina de cambio inico, 62
fisin, 15
fitato, 116
fludesoxiglucosa (FDG), 167, 198
formas farmacuticas, 53
fsforo (32P), 169, 211, 212
funcin renal, 184
ventricular, 187
G
galio (67Ga, 68Ga), 152, 195
gamma (), 7
gammacmara, 179
gammagrafa, 2, 177
gammgrafo, 179

NDICE ANALTICO

gases radiactivos, 159, 189


generador, 2, 17, 18
99
Mo/99mTc, 20
control, 24
81
Rb/81mKr, 24
glndulas
adrenales, 197
salivales, 196
glomrulo, 184
gluceptato, 126
gluconato, 126
H
hapteno, 220
hematies
desnaturalizados, 163, 184, 188
marcados, 162, 204
hepatocarcinoma, 214
hgado, 181
hipertiroidismo, 209
HPLC, 61
hueso, 192
I
IDA, derivados, 121, 182
incubacin, 48
indio (111In), 51, 146, 150
inercia, 5,
inmunorradiometra (IRMA), 225
inmunorradioterapia, 175, 215
integracin, 10
interacciones medicamentosas, 73
intraarticular, 212
intracavitaria, 212
iobenguano, 96, 186, 197, 213
istopos, 37
ITLC, 61, 68
itrio(90Y), 173, 212, 215
K
kits, 2, 45
kripton (81mKr), 24, 160
L
lactancia, 76
LAL, 30, 66

277

leucemia, 211
leucocitos, 164, 195
leyes, 262
lipiodol, 214
locales, 254
M
macroagregados (MAA), 108, 110, 190
marcaje, 34, 38, 41
in vitro, 34
in vivo, 35
masa eritrocitaria, 204
matstasis, 212
mxima ligazn (MB), 226
mebrofenina, 121, 182
mecanismo de accin, 8, 79
medicamentos, 239
medio de separacin, 223
medronato, 128, 192
mdula osea, 194
metabisulfito, 39
metayodo bencil guanidina (MIBG), 96
metil etil cetona (MEK), 69
microesferas de albmina (MEA), 108, 112
microscopio, 55
milimicroesferas de albmina (MMA),
121, 190
moderador, 14
molibdeno (99Mo), 20, 28
mucosa gstrica, 195, 197
N
nanocoloides, 121
nefrona, 184
normas legales, 259
noryodocolesterol, 99, 197
O
operaciones radiofarmacuticas, 255
rgano diana, 3, 8
ortoyodohipurato, 93, 185, 203
otorrea, 202
oxidantes, 39
oxidronato, 128, 192
oxinato, 151

278

MANUAL DE RADIOFARMACIA

P
papel cromatogrfico, 68
paralelismo, 232
partculas de albmina, 54, 108, 121,
188, 190
pentetato, 123, 147, 184, 199, 202
penteteotrida, 148
perfusin
cerebral, 198
miocrdica, 186
pulmonar, 189
personal, 253
pertecneciato, 47, 103, 104
pH, 25, 56
pirofosfato (PYP), 130, 187
plaquetas, 165
policitemia vera, 211
polioles, 126
positrones, 165
precursor, 2
preparacin extempornea, 43, 256
proceso activo, 10
produccin
de radionclidos, 13
industrial, 243
productos radiofarmaceuticos, 1
pureza
radionucleidica, 28, 58
radioqumica, 28, 59, 68
purificacin, metodos, 40
R
radicales libres, 11
Radiofarmacia, 249
radiofrmaco, 2, 239
ideal, 4
radioinmunoensayo (RIA), 217, 226
radiolisis, 11
radioterapia metablica, 4, 207
reacciones adversas, 72
reactor nuclear, 13
real decreto, 262
recuperacin, 234
registro sanitario, 241, 245
Reglamentos, 260
renio (186Re), 174, 212
renograma, 203

representacin del RIA, 231


rinorrea, 202
rin, 184
S
samario (153Sm), 170, 212
secrecin tubular, 184
secuestro celular, 9
selenio (75Se), 142
seleniocolesterol, 143, 197
sestamibi, 131, 186
sialadenitis, 89
sntesis
in vitro, 34
in vivo, 35
sistema cardiovascular, 186
sistema urinario, 184
succmero, 114, 184
sustancias radiactivas, 250
sustitucin
electroflica, 39
nucleoflica, 38
T
talio (201Tl), 154, 186
tauroselclico, cido, 145
tecnecio (99mTc, 99Tc), 20, 41
hidrolizado, 68, 49
tests
de Schilling, 201
in vivo, 3, 199
tetrofosmin, 140
tiatida, 134, 185
tiroides, 86, 191
tonicidad, 25, 57
toxicidad, 66, 79
trazador, 33, 221
tbulo renal, 184
tumores, 145
adrenrgicos, 213
U
Unidad de Radiofarmacia, 250
V
validacin, 232
ventilacin pulmonar, 189

NDICE ANALTICO

vida media
efectiva, 6, 79
eritrocitaria, 205
vitamina B12, 156, 201
volumen plasmtico, 203
X
xenon (133Xe), 159

279

Y
yodinio, 39
yodo (123I, 131I), 37, 84
yodogen, 39
yoduro
(123I), 86
(123I, 131I), 84, 191, 200, 209, 210
(131I), 88

ERRNVPHGLFRVRUJ