Lijekovi za lijeenje poremeaja koagulacije

ANTIKOAGULANSI,
ANTIAGREGACIJSKI LIJEKOVI I
FIBRINOLITICI

Doc.dr.Selma pirtovi-Halilovi

HEMOSTAZA, KOAGULACIJA, FIBRINOLIZA

Hemostaza u organizmu ima ulogu:

1. Odravanja krvi u tenom stanju
2. Zaustavljanje krvarenja nakon ozlijede krvnih
sudova
.Proces otapanja fibrina proces suprotan
zgruavanju i vaan kao i koagulacija
.Stvaranje fibrina i fibrinoliza su u ravnotei
.Ukoliko se poremeti dolazi do tromboze ili
krvarenja

HEMORAGIJSKE BOLESTI
Hemoragijske bolesti - poremeaji hemostaze:
Oslabljena hemostaza:
Trombocitopenija
Hemofilija
Stimulirana hemostaza
Tromboza
Embolizam
UZROCI:
Promjene u broju krvnih ploica (trombocitopenija)
Trombocitnoj funkciji (kongenitalne prirode)
Nedostatak faktora koagulacije (koagulopatija)
Aterosklerotine promjene krvnih sudova
3

Hemostaza
Fizioloki mehanizam hemostaze kod ozljede:
Vazokonstrikcija
Stvaranje trombocitnog epa
Stvaranja krvnog ugruka
Urastanje vezivnog tkiva u krvni ugruak
VAZOKONSTRIKCIJA - oteenje krvnog suda,
gotovo trenutno dolazi do spazma krvnih sudova
(serotonin i tromboksan se oslobaaju iz
trombocita)

Tromboza Stvaranje krvnog ugruka (tromba) u

neoteenom krvnom sudu ili okluzija krvnog
suda nakon malog oteenja.
Tromb moe nastati uslijed:
oteenja endotela
promjene protoka krvi (turbulencije)
poveane koagulacije zbog:
hirurkih operacija, dugog leanja, imobilizacije,
infekcija, malignih tumora,
infarkta miokarda
oralnih kontraceptiva, glukokortikoida
nasljednih faktora
5

VRSTE TROMBA-ARTERIJSKI I VENSKI

VENSKI TROMB
Agregati fibrina i eritrociti (crveni tromb).
Najee dovodi do duboke venske tromboze i
plune embolije
Infarkt-dio tromba se odvoji,putuje krvotokom te
zaepi krvni sud (u pluima, mozgu i drugim
organima) to dovodi do ishemije.

VRSTE TROMBA-ARTERIJSKI I VENSKI

ARTERIJSKI TROMB
Agregati trombocita i leukocita zarobljeni u
fibrinskoj osnovi (bijeli tromb)
Najee dovodi do infarkta miokarda, modanog
udara, gangrene ekstremiteta

VRSTE TROMBA

TEORIJA ZGRUAVANJA KRVI 1905.GOD.

Kaskadni proces zgruavanja krvi:

a)Tromboplastin (aktivator protrombina) ulazi u krv
iz trombocita i reaguje s
protrombinom u
prisustvu Ca2+ formira trombin.
b)Trombin reaguje s fibrinogenom, topivim
proteinom krvne plazme, pri emu se iz
fibrinogena formira netopivi fibrin
c) Fibrinske niti - formiraju mreu crvenih krvnih
elija (RBC), stvarajui ugruak.

LIJEKOVI

Lijekovi u terapiji ili prevenciji tromboze ili

tromboembolizma:
1) ANTIKOAGULANSI
(sprijeavaju nastanak fibrina)
2) FIBRINOLITICI
(liziraju fibrin)
3) ANTITROMBOTICI
(utiu na agregaciju trombocita)

ANTIKOAGULANSI

ANTIKOAGULANSI - lijekovi koji

sprijeavaju ili usporavaju zgruavanje krvi.
Cilj antikoagulantne terapije:
Speavanje nastajanja tromba
Spreavanje poveanja ve nastalog tromba

ANTIKOAGULANSI-INDIKACIJE

Tromboze dubokih vena

Kardioembolijska oboljenja(infarkt miokrada,
pluna embolija)
Profilaksa tromboembolije u optoj i ortopedskoj
hirurgiji
Kod ugradnje vjetakih sranih zalistaka
Profilaksa koagulacije kod hemodijalize
Ozlijede i opekotine veih razmjera

ANTIKOAGULANSI-KONTRAINDIKACIJE

Smanjena koagulacija krvi

Hemoragija
ok
Ulkus
Oteenja jetre i bubrega
Alergije
Prijetei abortus
Bakterijski endokarditis

ANTIKOAGULANSI-PODJELA

1. DIREKTNI ili PARENTERALNI

aktiviraju inhibitore koagulacije (HEPARIN)

2. INDIREKTNI ili ORALNI

inhibiraju biosintezu faktora koagulacije krvi
oslobaaju heparin u krv (pepton)
oslobaaju antitrombin ili heparin kofaktor
oslobaaju heparinoide i druge
mukopolisaharide

HEPARIN-DIREKTNI PARENTERALNI

Mukopolisaharid (Mm 3 000-30 000), u pluima

u mastocitima i hepatocitima
Komercijalno se dobija iz goveih plua i
crijevne mukoze svinja
Nefrakcionisani heparin (STANDARDNI,
PRIRODNI) - sulfatni glikozamino glikanski
polimer
Linearni polisaharid u kojem se ponavljaju
disaharidne jedinice: D-glukuronska kiselina i
glukozamin

HEPARIN-najjaa organska kiselina u organizmu

D-glukuronska kiselina i 2-amino-2-deoksi-Dglukoza (glukozamin)

-(1-4) glikozidna veza
(-HNSO3-) sulfaminska grupa
OH grupa esterificirana sa sulfatnom kiselinom

MEHANIZAM DJELOVANJA HEPARINA

Otopljeni heparin - elektronegativni naboj, koji je

uzrok interakcije s baznim proteinima (enzimima)
koji uestvuju u koagulaciji
Antikoagulantna aktivnost zavisi od inhibitorne
proteaze u plazmi - ANTITROMBINU III (koenzim
heparina, -globulin)
ANTITROMBIN III je najvaniji protein plazme
koji postepeno inaktivira trombin, a uz njega IXa,
Xa, XIa i XIIa
Heparin pojaava inhibitornu aktivnost
antitrombina III 1000 puta, vezujui se za aktivno
mjesto
1

INDIKACIJE ZA PRIMJENU HEPARINA

Lijeenje i profilaksa venske tromboze (VT)

Pluna embolija (PE)
Periferna arterijska embolija
U kardiologiji:
kao dodatak antitrombotskoj terapiji kod
bolesnika s anginom pectoris,
terapija i profilaksa tromboembolijskih
poremeaja vezanih uz arterijsku fibrilaciju
Prevencija VT i PE postoperativno:
abdominalne operacije
ugradnja endoproteze kuka, koljena
leei bolesnici
1

PREDNOSTI I NEDOSTATCI HEPARINA

NIJE STRAN ORGANIZMU

TRENUTNO DJELOVANJE
SIGURNA KONTROLA DOZA
PARENTERALNA PRIMJENA (i.v.,s.c.)
KRATKOTRAJNO DJELOVANJE

NISKOMOLEKULARNI HEPARINI-FRAKCIONIRANI

Fragmenti heparina (niskomolekularni heparini)

Dobivaju se depolimerizacijom heparina svinje,
ekstrakcija/ienje, prevoenje u Ca sol
Antitrombotsko djelovanje analogno heparinu
Blokiraju samo faktore koagulacije, ne utiu na
trombin i funkciju trombocita (Xa i IIa).
PREDNOSTI:
Smanjenje nus pojava
Vea bioraspoloivost
Due djelovanje od standardnog (1 x na dan)
PRIMJENA:
profilaksa pre-operativnog tromboembolizma
2

NISKOMOLEKULARNI HEPARINI-FRAKCIONIRANI

Heparini male
molekulske mase

Mr

certoparin

5400-7500

dalteparin

1900-9000

enoksaparin

2200-8000

nadroparin

oko 4300

reviparin

3200-480

NISKOMOLEKULARNI HEPARINI

Nus djelovanja:
Krvarenje u koi ili mukozi
Alergijske reakcije
Reverzibilni gubitak kose - alopecija
Trombocitopenija
Osteoporoza, kod dugotrajne primjene
Kontraindikacije:
trombocitopenija
hemofilija i drugi hemoragini poremeaji
krvarenja, ir eluca, bolesti bubrega, jetre ili
pankreasa
2

HEPARINI-LOKALNA PRIMJENA

Kod sportskih ozljeda, varikoznih vena u obliku

masti, gela ili spreja
beznaajna sistemska resorpcija
HEPARINOIDI - sulfatni esteri polisaharida
(celuloza, skroba, dekstrana, pektina), dobiveni
polusintezom koji djeluju slino heparinu
Topikalna primjena
Terapijska irina ua od heparina, pa se kliniki
ne primjenjuju esto

ORALNI ANTIKOAGULANSI-INDIREKTNI

HEMIJSKA PODJELA:
1. Derivati 4-hidroksikumarina
2. Derivati indandiona
3. Spojevi razliite hemijske grae
Mehanizam djelovanja derivata 4hidroksikumarina:
Potiskivanje vitamina K (menadiona) iz
enzimskog sistema u jetri
Vitamin K neophodan za stvaranje
faktora koagulacije protrombina (II),
prokonvertina (VII), Cristman-ovog (IX) i
Stuart-ovog faktora koagulacije (X).
U jetri se sintetiziraju neaktivni
prekursori proteina (II, VII, IX i X), a za

MEHANIZAM DJELOVANJA

Blokiraju vitamin K epoksid reduktazu neophodnu

za regeneraciju vitamin K-hidrokinona

Vitamin-K-epoksid
O
CH3

Vitamin-K-hidrokinon
vitamin
K antagonisti

OH
CH3

O
R
O

R
OH

MEHANIZAM DJELOVANJA

Vitamin K je koenzim u gama-karboksilaciji

bonog lanca glutaminske kiseline, koja se odvija
djelovanjem enzima karboksilaze
Gama-karboksilacijomu uvodi se jo jedna
karboksilna grupa u ostatak glutaminske kiseline
u protrombinu, on postaje aktivan i moe da vee
Ca2+, to je neophodno da bi preao u trombin

ORALNI ANTIKOAGULANSI-DERIVATI KUMARINA

FARMAKOKINETIKE OSOBINE
Apsorbiraju se dobro nakon per os
primjene
Veu se 100% za proteine plazme
Metaboliziraju se u jetri hidroksilacijom,
glukuronidacijom i sulfatacijom
Postizanje djelovanja - 1-3 dana
Indikacije i kontraindikacije sline
heparinu, ali za dugotrajnu terapiju

DERIVATI 4-HIDROKSIKUMARINA

Derivati koji imaju simetrian kumarinski prsten

OH

OH

CH
O

O O

Dikumarol

COOC2H5

Etilbiskumacetat

Spojevi sa supstituentima u poloaju C-3

OH

R
CH

C2H5

Fenprokumon

COCH2CH3

Acenokumarol

CH2COCH3

Varfarin

O
2

DIKUMAROL-

Dvije kumarinske jezgre,

povezane metilenskim
mostom na poloaju C3 i
C3'.
Sastojak sijena koje sadri
fermentiranu slatku djetelinu
(Melilotus albus, M.officinalis

Kompetitivni antagonist vitamina K, sprijeava

koagulaciju inhibicijom sinteze protrombina i
faktora koagulacije VII, IX i X.
Kumulira se u jetri
Smanjuje koncentraciju protrombina ispod
normale te postoji opasnost od hemoragije.
2

SINTEZA DIKUMAROLA

VARFARIN

(RS)-4-hidroksi-3-(3-okso-1-fenilbutil)-2Hhromen-2-on
Kumarinski peroralni antikoagulans, S-enantiomer
5x aktivniji
Za postizanje terapeutskog efekta potrebno
nekoliko dana (1-4), TITRACIJA DOZA
3

SAR DERIVATA 4-HIDROKSIKUMARINA

ta mora biti u strukturi derivata 4hidroksikumarina?

Kumarinski prsten
Hidroksilne grupe u poloaju C4
Lipofilni supstituent s duim lancem na
poloajuC3
BenzenovOH
prsten
R ne smije biti supstituiran
CH
O

OH

OH

CH

Maksimalna aktivnost:
bis -struktura molekule

O O

O
3

DERIVATI INDANDIONA
O
OCH3
O

Indan-1,3-dion

Anisindion

Najdjelotvorniji bili derivati sa fenilom i

supstituiranim fenilom:Fenindion, Anisindion,
Hlorfenindion, Bromfenindion, Difenadion
Opsolentni

SPOJEVI RAZLIITE STRUKTURE-NOVI

Rivaroksaban
Registrovan 2008. god.

(S)-5-chloro-N-{[2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)
phenyl]oxazolidin-5-yl]methyl} thiophene-2carboxamide
Derivat oksazolidinona, selektivni, kompetitivni
direktni inhibitor faktora Xa.

RIVAROKSABAN-INHIBITOR Xa

Rivaroksaban
Do 2011 preko milion pacijenata u prevenciji
venske tromboembolije nakon ugradnje
vjetakog kuka ili koljena.Oralno, tableta 1 x
dnevno
Pokazao superiorniju efikasnost u odnosu na
enoksaparin u sprijeavanju venske
tromboembolije
Ne kod pacijenata mlaih od 18 godina-nema
podataka o sigurnosti

RIVAROKSABAN

STRUKTURA RIVAROKSABANA

LinezolidRivaroxaban

INHIBITORI AGREGACIJE TROMBOCITA

Acetilsalicilna kiselina

Profilaksa ateroskleroze i tromboze

Ireverzibilno blokira enzim ciklooksigenazu
odgovornu za sintezu nekih prostaglandina i
povienju tjelesnu temperaturu.
Ciklooksigenaza je vana i za sintezu
tromboksana A2, blokada sinteze tromboksana
A2 Tr imaju slabiju tendenciju agregacije)
100 mg - dovoljna za smanjenje koncentracije
tromboksana A2 .

INHIBITORI AGREGACIJE TROMBOCITA

Acetilsalicilna kiselina

Lijeenje stanja s poveanim nakupljanjemTr:

akutni infarkta srca i CVI
dodatno lijeenje nestabilne angine pectoris
smetnje modane cirkulacije,
sprjeavanje zaepljenja aortokoronarnog
"bypassa".
3

DIPIRIDAMOL-Inhibitor agregracije trombocita

Dva pirimidinska prstena
(pirimidopirimidinski
sistem)
Dva piperidinska prstena

Inhibira fosfodiesterazu, poveava se koncentracija c AMP u

Tr
Inhibira sintezu tromboksana A2 proiruje koronarne
krvne ile i poboljava opskrbu stanica sranog miia krvlju i
kisikom
Pospjeuje razvoj kolateralnih krvnih ila srca.
Kod arterijskih i venskih tromboza inhibira agregaciju trombocita,

DIPIRIDAMOL-Inhibitor agregacije trombocita

INDIKACIJE:
hronina koronarna insuficijencija
profilaksa i lijeenje IM
4

KLOPIDOGREL-Inhibitor agregacije trombocita

Piperidin+tiofen
Selektivno blokira vezivanje ADP na receptor na
trombocitima
esto u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom
prevencija i tretman IM,
alergijske reakcije (oteano disanje, oticanje usana, jezika,
lica)
povraanje krvi, krvava stolica, krvarenje iz nosa
glavobolja, vrtoglavica,
zatvor, proljev.
4

KLOPIDOGREL
Selektivno blokira vezivanje ADP na receptor na
trombocitima
Pro drug-aktivira se u jetri,aktivni metabolit, koji
nastaje otvaranjem tiofenskog prstena, formira
disulfidni most sa receptorom na povrini
trombocita za koji se trebao vezati ADP.

FIBRINOLITICI
Antikoagulansi nemaju uinak na formirani tromb.
Tromb moe razoriti fibrinoliza hidrolizira se
fibrin
Pretvaraju plazminogen u plazmin, endopeptidazu
koja otapa fibrin.
Endogeni trombolitici -urokinaze i tkivni
plazminogenski aktivator.
Fibrinolitika terapija kod:
Akutnog zaepljenja arterija
Akutnog infarkta srca,
Venskih tromboza podruja zdjelice i udova
Plune embolije
Trombova u cijevima dijalizacijskih ureaja
4

FIBRINOLITICI

STREPTOKINAZA
Iz bakterije beta-hemolitikog streptokoka
Fibrinolitika terapija pri akutnom infarktu
miokarda, (najefikasnija ako se th zapone 4-6
sati nakon pojave simptoma, i.v.)
NUS: krvarenje, posebno u GIT
ALTEPLAZA
Fibrinolitika terapija pri akutnom infarktu
miokarda, tretman moe poeti 6 sati nakon
nastupa simptoma,i.v.
trombolitiki tretman pri akutnoj masivnoj plunoj
emboliji
4