S YS TE MATI C R EV IE W

Drug Treatment of Primary Insomnia: A Meta-Analysis of

Polysomnographic Randomized Controlled Trials
Alexander Winkler
Bettina K. Doering

Charlotte Auer

Winfried Rief

Publikasi online: 29 Agustus 2014

Springer International Publishing Switzerland 2014

Abstrak

Hasil

Isi

Estimasi ukuran efek untuk total sampel dari golongan

obat yang dikumpulkan menunjukkan bahwa ada efek
ringan sampai sedang, signifikan, dan kuat untuk hasil
yang objektif (onset tidur latency g = -0,36, waktu tidur
total g = 0,27) dan hasil subjektif (onset tidur latency g =
-0,24, waktu tidur total g = 0,21). Hasil penelitian
menunjukkan efek lebih tinggi untuk agonis reseptor
benzodiazepin dan benzodiazepin klasik dibandingkan
dengan antidepresan (termasuk dosis rendah doxepin)
dan untuk benzodiazepin klasik dibandingkan dengan
agonis reseptor benzodiazepine, agonis reseptor
benzodiazepin menunjukkan efek lebih tinggi untuk
hasil yang obyektif.

Meskipun insomnia adalah masalah kesehatan yang

sering diobati dengan obat, sedikit yang diketahui tentang
perbedaan dalam keberhasilan pengobatan berbagai
golongan obat secara objektif dibandingkan dengan
ukuran hasil subjektif.
Tujuan
Tujuan kami adalah untuk membandingkan efikasi
pengobatan benzodiazepin klasik, agonis reseptor
benzodiazepine (zopiclone, zolpidem dan zaleplon),
antidepresan (termasuk doxepin), neuropeptida, antagonis
reseptor progesteron dosis rendah, hormon, agonis
reseptor melatonin, antihistamin, antiepileptics, dan
narkotika mengatasi insomnia primer.

Keterbatasan
Keamanan obat tidak dianalisis.

Sumber Data

Kesimpulan

Kami melakukan pencarian literatur yang komprehensif

(sampai 5 April 2013) menggunakan PubMed, Cochrane
Clinical Trials, PQDT OPEN, OpenGREY, ISI Web of
Knowledge, PsycINFO, PSYNDEX, dan WHO
Internasional Clinical Trials Registry Platform.

Penelitian selanjutnya harus menggunakan penilaian

obyektif dan subjektif. Fokus pada efesiansi obat, dokter
sebaiknya menggunakan agonis reseptor benzodiazepin
dan klasik benzodiazepin daripada antidepresan
(termasuk lowdose doxepin) untuk pengobatan insomnia
primer, tetapi pertimbangan tambahan dari profil efek
samping yang berbeda dapat menyebabkan keputusan
pengobatan alternatif.

Kriteria kelayakan
Polysomnographic, parallelgroup, uji coba obat secara
randomized kontrol dimasukkan; kelayakan ditentukan
oleh kedua penulis.
Sintesis Data
Kami menggunakan model efek acak, berdasarkan pada
31 penelitian melaporkan 80 kondisi pengobatan, meliputi
3.820 peserta.

Drug Treatment of Primary Insomnia

1.

Pendahuluan

Insomnia adalah keluhan kesehatan yang sering

ditemukan, ditandai oleh kesulitan dalam memulai atau
mempertahankan tidur. Dalam perwakilan sampel, Leger
dkk. menemukan prevalensi masalah tidur (selama 12
bulan terakhir) dari 56% di Amerika Serikat, 31% di
Eropa Barat, dan 23% di Jepang. Tergantung pada sistem
diagnostik di mana Insomnia didefinisikan, perkiraan
prevalensi bervariasi: di Amerika Insomnia Survey,
prevalensi berkisar dari 3,9% di bawah International
Classification of Diseases, Revisi 10 (ICD-10) menjadi
22,1% di bawah Diagnostik dan Statistik Manual of
Mental Disorders, edisi keempat, teks revisi (DSM-IVTR).
Hampir setengah dari orang yang menderita masalah
tidur tidak pernah pergi ke dokter untuk mengatasi
keluhan ini. Mayoritas individu dengan masalah tidur
yang
berkonsultasi
dengan
dokter
menerima
farmakoterapi Benzodiazepin klasik dan reseptor
benzodiazepine agonis (BZRAs; zopiclone, zolpidem, dan
zaleplon) yang digunakan dalam mengurangi insomnia,
tetapi antidepresan juga digunakan dalam praktek klinis,
meskipun terbukti keberhasilan mereka sangat sedikit.
Oleh karena itu, mengevaluasi efektivitas golongan obat
sangat penting, dan kami menanganinya dalam makalah
ini.
Gangguan Insomnia telah dikategorikan sebagai
insomnia primer, di mana masalah tidur adalah gangguan
utama yang terjadi secara independen tanpa gangguan
mental lain, atau insomnia komorbiditas, di mana masalah
tidur disebabkan oleh gangguan mental lain , kondisi
medis, atau penyalahgunaan zat. Pengobatan insomnia
komorbiditas biasanya diarahkan pada gangguan primer
dan masalah tidur hanya ditangani dalam kasus nonrespon atau insomnia yang parah, kami memutuskan
untuk fokus pada insomnia primer.
Berdasarkan
DSM-IV-TR,
insomnia
primer
didefinisikan oleh kriteria sebagai berikut: (1) keluhan
dominan adalah kesulitan dalam memulai atau
mempertahankan tidur, atau non-restoratif tidur,
setidaknya 1 bulan; (2) gangguan tidur (atau terkait
kelelahan siang hari) menyebabkan gejala klinis yang
signifikan seperti stress atau penurunan sosial, pekerjaan,
atau fungsi lainnya; (3) gangguan tidur tidak terjadi
secara eksklusif selama putus obat, gangguan nafas, atau
parasomnia; (4) gangguan tidak terjadi selama gangguan
mental lain; (5) gangguan tidak karena efek dari zat.
Karena kebanyakan studi menggunakan kriteria
diagnostik
berdasarkan
DSM-IV-TR,
jadi
kita
menggunakan DSM-IV-TR bukan kriteria DSM-5.
Oleh karena itu kami melakukan meta-analisis dari uji
coba obat secara randomized kontrol yang termasuk

penilaian polysomnographic dan dirancang untuk menguji

khasiat semua obat yang tersedia untuk insomnia primer,
membandingkan khasiat golongan obat yang berbeda, dan
membandingkan keberhasilan mereka dengan tujuan
dibandingkan subjektif hasil langkah-langkah. Selain itu,
kami melakukan analisis moderator untuk mengidentifikasi
moderator pengobatan yang potensial.
2.

Metode

Untuk meta-analisis, kami menggunakan Meta-Analysis

Reporting Standards (MARS) guidelines, termasuk
QUOROM (Quality of Reporting of Meta-Analyses),
PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and Meta-Analyses), MOOSE (Meta-Analyses
and Systematic Reviews of Observational Studies) dan
Potsdam Consultation on Meta-Analysis. Kami tidak
menggunakan review protokol. Pada lampiran, kami
menyediakan informasi rinci tentang kuantitatif sintesis
data dan analisis moderator.
2.1 Prosedur pencarian
Kami mengidentifikasi penelitian dengan mencari hasil
dari PubMed, Cochrane Clinical Trials, PQDT OPEN,
OpenGREY, ISI Web of Knowledge, PsycINFO,
PSYNDEX, dan WHO Internasional Uji Klinis Registry
Platform (ICTR). Kita melakukan pencarian luas untuk
setiap studi yang diterbitkan sampai 5 April 2013 yang
menggunakan
istilah
'Insomnia'
dan
placebo
dikombinasikan
dengan
istilah
'polysomno'
mengidentifikasi semua polysomnographic, percobaan obat
terkontrol placebo independen dari kelas obat dievaluasi.
Sebagai tambahan, kita review jurnal yang relevan. dan
daftar referensi yang relevan artikel diambil dari pencarian
basis data. Kita mengadopsi strategi pencarian yang
komprehensif untuk menemukan jurnal yang diterbitkan
dan artikel yang tidak dipublikasikan. Selain itu, kami
menanyakan kontak terlibat dengan uji klinis ICTR
terdaftar yang memenuhi kriteria inklusi kami untuk data
dari percobaan yang tidak dipublikasikan.
2.2 Penentuan variable hasil
Dalam sebuah penelitian, Morin melaporkan bahwa
masih ada metode penilaian standar dan kriteria untuk
menentukan kesuksesan hasil dalam pengobatan insomnia.
Polisomnografi adalah standar emas untuk menilai tidur di
uji klinis, tapi tidak mengumpulkan semua aspek yang
berbeda dari Insomnia klinis. Oleh karena itu, penting
untuk menilai tambahan data dari buku harian tidur selama
lebih subjektif dan pengalaman sudut pandang untuk
mendokumentasikan efektivitas pengobatan dengan
beberapa modalitas penilaian dan beberapa hasil.

Kami memilih 'waktu tidur total' (TST)

dan 'subjektif TST' (sTST) sebagai variabel
hasil utama, karena metaanalisis sebuah
langkah-langkah polisomnografi insomnia

Drug Treatment of Primary Insomnia

mengungkapkan bahwa TST memiliki

kekuatan membedakan yang kuat antara
pasien dengan insomnia primer dan
control tidur yang baik. Variabel TST
menunjukkan tujuan (polysomnographic)
penilaian data, sementara sTST terdiri
dari data subjektif diambil dari buku
harian tidur dan kuesioner tidur. Seperti
terlihat pada Tabel 1, kami memilih 'onset
tidur latency '(SOL),' bangun setelah
onset tidur '(Waso) dan '' Efisiensi tidur ''
(SE) sebagai hasil tujuan sekunder
variabel dan 'tidur subjektif onset latency'
(sSOL), 'Waso subjektif' (sWASO), 'SE
subjektif' (SSE) dan 'kualitas tidur' (SQ)
sebagai hasil subjektif sekunder variabel.
2.3 Kriteria ekslusi
Kami mengecualikan studi jika teks tidak memiliki
data polysomnographic, tidak memiliki teks lengkap
tersedia, menggunakan desain crossover, atau tidak
bergantung pada randomized desain. Alasan lebih lanjut
untuk tidak menginklusikan studi adalah kurangnya data
untuk melakukan analisis efek ukuran, tidak ada data
tambahan yang tersedia dari penulis; teks lengkap adalah
dalam bahasa lain selain bahasa Inggris atau Jerman; atau
sampel tumpang tindih, baik sebagian atau seluruhnya.
2.4 Ekstraksi Data dan Penilaian Validitas
Untuk setiap studi, dua penulis (CA dan AW)
mengekstraksi Data (Tabel 2) dan mempelajari
karakteristik (Tabel 1). Studi menggunakan randomized
control kelompok parallel desain dimasukkan. Kualitas
studi dinilai dan dianggap sebagai moderator untuk
mengendalikan kemungkinan pembaur. Skala kualitas
Jadad digunakan untuk validitas penilaian. Dua pengulas
(CA dan AW) secara terpisah menilai kualitas setiap studi,
dan antar manfaat dihitung. Perbedaan dalam penilaian
diselesaikan melalui diskusi.
2.5 Kuantitatif Sintesis data
Semua analisa diselesaikan dengan menggunakan
komprehensif Meta-analisis, versi 2 program perangkat
lunak. Kami menganalisis data completer dalam semua
kasus. Efek ukuran terpisah untuk variabel kontinu SOL,
TST, Waso, SE, sSOL, sTST, sWASO, SSE, dan SQ
dihitung menggunakan intervensi kelompok (IG)
kelompok comparison (CG) perbedaan untuk semua studi.
Kami menghitung ukuran efek menggunakan Hedges
'g dan yang interval kepercayaan 95% (CI). Hedges 'g
adalah variasi d Cohen yang mengoreksi bias karena
sampel kecil. Hedges 'g bisa diartikan menggunakan

Cohen Rekomendasi untuk kecil menengah ([0,20), ([0,50),

dan efek besar ([0.80).
Untuk mengidentifikasi dan mengukur heterogenitas
dalam ukuran efek, kita menggunakan uji signifikansi
berdasarkan Q statistik dan rasio heterogenitas benar untuk
variasi total diamati I2. Metode ini dijelaskan secara lebih
rinci dalam Borenstein et al. Perkiraan ukuran efek untuk
setiap hasil yang dikumpulkan di studi untuk memperoleh
statistik ringkasan berdasarkan model efek acak. Kami
melaporkan ukuran efek yang diamati dengan CI yang
terpisah untuk total sampel obat dikumpulkan kelas dan
untuk sub kelompok benzodiazepin, BZRAs, dan
antidepresan (termasuk dosis rendah doxepin).
2.6 Sensitifitas analisis
Untuk meminimalkan publication bias, kami
melakukan pencarian literatur secara hati-hati denagan
cara mencari sumber yang sebelumnya sudah
dipublikasikan dan yang belum dipublikasikan. Hasil
dari meta-analysis yang digunakan pada penelitian ini
dianggap tidak terdapat bias dan robust (relatif stabil
terhadap perubahan)
2.7 Moderator Analyses
Untuk mengatasi masalah yang mungkin menjadi
pembaur dari effect sizes, kami menguji efek moderasi dari
kualitas penelitian. Lama pengobatan, apakah pengobatan
yang lebih lama dikaitkan dengan manfaat pengobatan
besar atau lebih kecil. Usia dan persentase ipants tertentuperempuan dipilih untuk menguji apakah laki-laki dan
perempuan dan peserta muda dan tua diperoleh manfaat
yang sama dari pengobatan . Kami menggunakan analisis
regresi meta ( 95 % CI ) untuk menganalisis efek moderator
ini .

2.8 Sub-analisis pada kelas obat

Untuk membandingkan efektivitas dari kelas obat yang
paling sering dievaluasi , kami melakukan empat analisis
terpisah : ( 1 ) pengobatan farmakologi , ( 2 ) pengobatan
benzodiazepin saja , ( 3 ) pengobatan BZRA saja , dan ( 4 )
pengobatan antidepresan saja .
Sesuai dengan kesepakatan kami memutuskan untuk
mengklasifikasikan Sify doxepin sebagai antidepresan
trisiklik karena struktur kimianya. Meskipun dosis rendah,
doxepin mengikat dengan afinitas tinggi untuk reseptor
histamin H1 dimana berfungsi sebagai antagonis , kami
memutuskan untuk memasukkan doxepin dosis rendah
dalam subkelompok antidepresan. Kami juga mengkaji
kembali ukuran efek 25-50 mg doxepin uji coba , dan ini
dibandingkan dengan efek 1-6 mg doxepin uji coba.
Kami memilih model random effects untuk
menggabungkan
hasil
penelitian
dalam
setiap
subkelompok. nilai Q di uji heterogenitasnya dari masing-

Drug Treatment of Primary Insomnia

3.

farmakoterapi untuk semua variabel hasil.

Hasil

Kasiat masing-masing Subgroups farmakoterapi insomnia

primer
Tabel
3
menunjukkan
bahwa
perbandingan
benzodiazepine dengan plasebo adalah signifikan untuk
semua outcome variables (dengan pengecualian sTST).
Effect sizes kecil (g -0.40 untuk Waso), besar (untuk sSOL,
berdasarkan pada studi tunggal) untuk outcome variables
yang berbeda. Seperti ditunjukkan pada Tabel 3, untuk
perbandingan antara BZRA dan plasebo, semua Effect
sizes signifikan (dengan pengecualian sWASO dan SSE).
Semua efek yang melibatkan variabel-variabel hasil yang
berbeda kecil (g -0,23 untuk sSOL) ke medium (g-0,52
untuk TST). Dengan pengecualian sSOL, semua Effect
sizes yang membandingkan antara antidepresan dan
placebo adalah signifikan (Tabel 3). Effect sizes berkisar
dari kecil (g -0,18 untuk SOL) ke medium (g 0,57 untuk
SQ) untuk variabel hasil yang berbeda.
Terbatasnya
jumlah
penelitian
menghalangi
mengevaluasi fail-safe N untuk Effect sizes dari semua
variabel hasil di subkelompok analisis dari golongan obat
yang berbeda. Namun, sebagian besar, fail-safe Ns di
subkelompok analisis tidak melebihi 5K? 10. Oleh karena
itu, kami mempertimbangkan efek ukuran ini menjadi nonrobust.

3.1 Seleksi data penelitian

Pencarian awal database mengidentifikasi 420 artikel
yang berbeda. kemudian dicari hubungan masing-masing
artikel tersebut. Dari seleksi yang dilakaukan terhadap
judul dan abstrak, didapatkan 183 artikeldengan rincian,
31 penelitian yang memenuhi kriteria seleksi, satu
penelitian melaporkan effect size sangat besar , dan
dikeluarkan dari analisis. 29 data uji coba kami yang
diidentifikasi pada ICTR , 14 artikel melaporkan data
hasil cukup , 5 artikel menggunakan desain crossover , 3
studi tidak melaporkan data yang polysomnographic, satu
penelitian tidak menggunakan randomized desain, satu
artikel melaporkan data dari sampel retrospective , dan
lima penelitian lain , kami tidak bisa mendapatkan teks
yang lengkap.
3.2 karakteristik sampel artikel
Tabel 1 dan 2 merincikan 80 kondisi pengobatan
sebagaimana di kutip dari sampel artikel.hasil tersebat
mencakup 17 kondisi BZRA (851 peserta), 6 antidepresi
(termasuk dosis rendah doxepin) (351 peserta), 8 kondisi
antiepilepsi (349 peserta), 7 kondisi benzodiazepine (152
peserta), 1 kondisi antihistamin (60 peserta), 1 kondisi
hormon (20 peserta), 3 kondisi melatonin receptor agonist (433 peserta), 1 kondisi narkotika (64 peserta), 1
kondisi neuropeptida (8 partisipan), 1 kondisi
progesterone receptor antagonist (5 peserta) , 2 kondisi
valerian (67 peserta), dan 31 kondisi plasebo (1.460
peserta). Semua studi yang diterbitkan antara tahun 1992
dan 2012. Jumlah hari rawatan berkisar 2-224 (M 36,16,
standar deviasi [SD] 47,14). Kebanyakan studi, durasi
pengobatan kurang dari 3 bulan, kecuali dua studi yang
dilaporkan perawatan berlangsung 168 hari [38] dan 224
hari [39]. Jumlah pasien di semua studi adalah 3820,
dengan 2.360 pasien di kelompok perlakuan dan 1460
sisanya dalam kelompok kontrol. Sampel terdiri terutama
dari peserta perempuan (63,16%). Usia peserta berkisar
35-72 tahun (50,49 M tahun, SD 11,73). Skor kualitas
Jadad berkisar dari 2 sampai 5 poin (3,52 M, SD 0,93),
menunjukkan bahwa beberapa studi masih terdapat
kekurangan dalam metodologi; Cohen Kappa inter-rater
reliability adalah j = 0,812.

3.3.1

masing group.

Perbandingan perbedaan kelas obat

Tabel 4 menunjukkan bahwa uji Q untuk heterogenitas
menghasilkan hasil yang signifikan untuk perbandingan
antara azepines benzodiazepin dan BZRAs berkaitan
dengan sSOL , da dalam kasus SOL , untuk perbandingan
antara BZRAs dan antideprsan serta antara benzodiazepin
dan antidepresan. Untuk variabel hasil SOL , benzodiazepin
dan BZRAs secara signifikan lebih efektif daripada
antidepresan dan , untuk sSOL , benzodiazepin lebih efektif
daripada BZRAs.
Sehubungan dengan SQ , tes Q signifikan menunjukkan
bahwa benzodiazepin lebih efektif daripada BZRA, namun
hasil ini tidak dapat digunakan karena tidak signifikanya
nila Q untuk uji heterogenitas.
perbandingan nilai objektif dan nilai subjektif
Tabel 3 menunjukkan effect sizes yang lebih besar pada
hasil objektif subkelompok BZRA untuk SOL / sSOL dan
TST / sTST . Analisis CIs untuk objektif dan subjektif hasil
dan hasil tes Q untuk heterogenitas menghasilkan hasil
yang tidak signifikan . Hal ini menunjukkan bahwa tidak
ada perbedaan yang signifikan dalam memperbaiki
insomnia antara objektif dan subjektif di semua
subkelompok obat lainnya.

3.3 Sentesis data kuantitative

Kasiat farmakoterapi insomnia primer
Tabel 3 menunjukkan bahwa semua effect sizes antar
kelompok ( Hedges ' g ) baik itu hasil obyektif maupun 3.4 Analisis sesitifitas
subyektif signifikan untuk semua sampel golongan obat
yang didapatkan . Semua efek mulai dari kecil sampai
Sehubungan dengan effect sizes antar kelompok dari
menengah, dengan CIs menunjukkan efek kecil sampai
total sampel kelompok obat dikumpulkan, semua fail-safe
menengah mendukung pemilihan placebo sebagai
Ns, kecuali untuk sWASO dan SSE , melebihi 5K ? 10 dan,

Drug Treatment of Primary Insomnia

sesuai, kita menganggap mereka untuk menjadi kuat

untuk tujuan analisis ini. Mengenai sub - analisis obat
yang berbeda kelas , hanya gagal-aman Ns dari SOL ,
TST , Waso , dan SE untuk BZRAs , dan TST dan Waso
untuk antidepresan , melebihi5K ? 10. Oleh karena itu,
kita tidak menganggap mayoritas Effect sizes, sehubungan
dengan analisis subkelompok menjadi kuat (lihat Tabel3)
Hasil Trim dan metode Isi menunjukkan bahwa
perkiraan Effect sizes untuk semua variabel hasil ( dengan
pengecualian dari sSE ) yang tidak keliru yang mengacu
kepada total sampel golongan obat dikumpulkan . Kami
tidak menggunakan Trim dan metode Isi untuk analisis
subkelompok.
3.5 Analisis Moderator
Seperti dapat dilihat pada Tabel 5 , kemanjuran
pengobatan golongan obat dikumpulkan dimoderatori
oleh kualitas penelitian yang berhubungan dengan TST
dan usia rata-rata sampel penelitian berhubungan dengan
TST dan sTST . Studi kualitas yang lebih tinggi dan studi
dengan sampel yang dari pasien lebih tua melaporkan
Effect sizes yang lebih tinggi . Tak satu pun dari
moderator potensial lainnya ( tahun publikasi , durasi
pengobatan , persentase peserta perempuan ) secara
signifikan dipengaruhi efek pengobatan.
4.

Diskusi
Temuan utama dari meta-analisis ini adalah bahwa
azepines benzodiazepin dan BZRAs secara signifikan
lebih efektif daripada antidepresan dalam mengurangi
SOL pada pasien dengan insomnia primer. Selain itu,
benzodiazepin secara signifikan lebih efektif daripada
BZRA dalam mengurangi sSOL pasien. Temuan utama
kedua adalah bahwa SOL dan TST (yang menjadi yang
menjadi acuan utama dalam keberhasilan mengatasi
insomnia primer) menunjukkan Effect sizes lebih tinggi
untuk hasil obyektif dalam subkelompok BZRA . dilain
sis, kami menemukan bahwa Effect sizes untuk semua
sumber yang dikumpulkan pada variabel hasil berkisar
antara kecil ke menengah ( dengan CI menyarankan efek
kecil -menengah ) tetapi signifikan dan kuat bagi
mayoritas hasil . Hasil ini menopang penelitian
sebelumnya yang menunjukkan khasiat sederhana pada
intervensi farmakologis dalam mengurangi gejala
insomnia.
Sejumlah keterbatasan harus tetap diingat. Pertama,
meskipun ada definisi insomnia primer, dalam prakteknya
sulit untuk membedakan antara masalah tidur yang ada
secara independen dari urutan gangguan mental dan yang
tidak. Ini berarti bahwa metaanalisis dapat dipengaruhi
oleh masalah klasifikasi yang berasal dari literatur primer
yang tersedia bagi kita. Temuan kami mungkin masih
mengutamakan pengobatan farmakologis pada insomnia
primer, karena pencarian kami yang luas, sistematis untuk
data yang tidak tidak di publikasi, mengambil data dari

yang memenuhi kriteria inklusi. Karena kebanyakan studi

tidak melaporkan data yang obyektif dan subyektif untuk
semua hasil variabel- ables, hasil meta-analisis dapat
menjadi bias, karena terbatas dalam pelaporan variabel
hasil yang signifikan dalam literatur primer.
Kedua, sementara kita menilai kemanjuran golongan
obat yang berbeda pada insomnia primer dalam pengujian
untuk effect sizes yang signifikan secara statistik, masih
belum jelas apakah hasil temuan uji statistic signifikan
sama dengan peningkatan signifikan efek klinis pasien
dengan insomnia primer.
Ketiga, sementara kami kita terfokus pada
membandingkan kasiat terapi obat pada insomnia primer,
kita tidak menganalisis data tentang keamanan obat,
sehingga menghambat analisis cost-benefit. Kegunaan
klinis tidak hanya ditentukan oleh khasiat obat pada tidur
tetapi juga oleh profil efek samping. Penyalahgunaan,
ketergantungan, toleransi, dan efek rebound yang jelas
disebutkan dalam literatur, terutaman tidak hanya pada
benzodiazepin, tetapi juga pada BZRAs. antidepresan
memiliki efek samping yang serius, tetapi tetap diperjual
belikan karena tidak adiktif. Oleh karena itu, rekomendasi
akhir dari satu kelas obat atas yang lain harus selalu
mengutamakan keamanan obat. Ulasan sebelumnya tentang
keamanan obat menyimpulkan bahwa, obat ini bisa
digunakan dengan dosis terendah untuk durasi terpendek.
Namun, mengingat perbedaan dalam keberhasilan antara
golongan obat, analisis risiko-manfaat individu yang
mempertimbangkan perbedaan antara kelas obat dan jenis
masalah tidur utama insomnia terkait.
Keempat, untuk menghindari masalah varians dalam
durasi pengobatan. Perlu kami dilakukan analisis moderator
pada variabel tersebut. Namun demikian, itu akan menjadi
lebih informatif untuk menyertakan hanya studi dengan
durasi pengobatan yang lebih homogen (misalnya 3-4
minggu). Namun, membatasi analisis kami untuk penelitian
dengan durasi ini pengobatan tertentu akan dikecualikan
mayoritas penelitian, sehingga estimasi bias dan tidak
representatif dari keadaan saat ini bukti, karena
kesenjangan penelitian tersebut dalam literatur.
Kelima, membandingkan data objektif dan subjektif
menimbulkan pertanyaan apa yang relevan secara klinis:
Data polisomnografi atau data subjektif rekam medis dan
kuesioner ? Morin menyatakan bahwa modalitas penilaian
yang berbeda menangkap dimensi yang berbeda dari
insomnia. Sedangkan data polisomnografi mencerminkan
dimensi fisiologis, data dari rekam medis tidur
merefleksikan keluhan subjektif dan persepsi tidur. Oleh
karena itu, perubahan dalam data subjektif lebih relevan
dengan kondisi klinis dari perubahan fisiologi pasien.
Namun demikian, tidak ada instrumen penilaian tunggal
dapat menangkap semua dimensi insomnia.
Keenam, kami berfokus pada perbandingan golongan
obat yang berbeda dan
tidak merincikan pada
farmakodinamik. Namun, topik interaksi obat-reseptor
sangat penting, karena ada perbedaan reseptor mengikat

Drug Treatment of Primary Insomnia

sesuai dengan dosis yang berbeda dari obat yang sama.

Oleh karena itu, penelitian masa depan harus lebih detail
mengkaji farmakodinamik obat tersebut.
Ketujuh, tidak memperhitungkan efek farmakokinetik
penggabungan obat dengan senyawa yang berbeda untuk
menghasilkan sub kelompok golongan obat yang berbeda
(benzodiazepin, BZRAs, antidepresan). Misalnya,
perbedaan dalam paruh eliminasi (sekitar 2,5 jam untuk
zolpidem [41] vs sekitar 6,0 jam untuk esz-opiclone [42])
memiliki perbedaan efek pada SOL dan TST.
Lalu, generalisasi temuan kami terbatas pada sampel
dari pasien dengan insomnia primer, dan dibatasi oleh
berbagai keputusan metodologis yang dibuat dalam
perjalanan meta-analisis.
Meskipun ini keterbatasan metodologis, berbeda
dengan
penelitian
sebelumnya,
kami
mampu
mengidentifikasi jumlah yang cukup studi pengobatan
menilai hasil polysomnographic untuk memungkinkan
pengumpulan sampel yang memadai dari 31 percobaan
dengan 80 kondisi pengobatan meliputi total 3.820
peserta. Oleh karena itu, kami lebih mampu
membandingkan khasiat terapi obat yang diukur dengan
obyektif maupun subyektif hasil.
Kekuatan lain dari penelitian kami adalah bahwa kita
membahas masalah bias publikasi profilaksis melalui
pencarian acareful literatur dan retrospektif melalui
sensitivitas yang berbeda analisis. Kami juga
menganalisis kualitas penelitian sebagai moderator,
diidentifikasi outlier dan dikecualikan mereka dari
analisis kami.

Beberapa meta-analisis sebelumnya tentang terapi

insomnia dilakukan, meskipun sebagian besar dari mereka
dibatasi untuk beberapa kelas obat dan jenis hasil (sering
tanpa penilaian polysomnographic). Oleh karena itu, hasil
kami dapat dianggap sebagai perluasan. dari studi ini
memberikan informasi yang lebih luas tentang kemanjuran
terapi obat insomnia primer yang diukur dengan hasil
objektif dan subjektif

Tinjauan Pusataka

1. Morin CM, Savard J, Ouellet M-C. Nature and treatment of

insomnia. USA: Wiley; 2013. p. 31839.
2. Leger D, Poursain B, Neubauer D, Uchiyama M. An international
survey of sleeping problems in the general population. Curr Med
Res Opin. 2008;24(1):30717.
3. Roth T, Coulouvrat C, Hajak G, Lakoma MD, Sampson NA,
Shahly V, et al. Prevalence and perceived health associated with
insomnia based on DSM-IV-TR; International Statistical Classification of Diseases and related health problems, Tenth Revision;
and Research Diagnostic Criteria/International Classification of
Sleep Disorders, Second Edition criteria: results from the America
Insomnia Survey. Biol Psychiatry. 2011;69(6):592600.
4. Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina
M, et al. The efficacy and safety of drug treatments for chronic
insomnia in adults: a meta-analysis of RCTs. J Gen Intern Med.
2007;22(9):133550.
5. McCrae CS, Lichstein KL. Secondary insomnia: diagnostic
challenges and intervention opportunities. Sleep Med Rev.
2001;5(1):4761. doi:10.1053/smrv.2000.0146.
6. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical
manual of mental disorders. 5th ed. Arlington: American Psychiatric Publishing; 2013.
7. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical
manual of mental disorders. 4th ed., text rev. Washington: APA;
2000.
8. Buysse DJ. Insomnia. JAMA. 2013;309(7):70616.

Hasil penelitian ini menganjurkan obat tertentu untuk

terapi insomnia primer. Dokter harus mempertimbangkan
bahwa obat yang berbeda memiliki khasiat obat yang
berbeda juga, menunjukkan efek ukuran yang lebih besar 9. Huedo-Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, Klonizakis M, Siri- wardena
untuk benzodiazepin dan BZRAs dibandingkan dengan
AN. Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of
adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug
antidepresan sehubungan dengan SOL dan sSOL. Namun
BMJ. 2012;345:e8343.
demikian, keputusan untuk obat harus selalu didasarkan 10. Administration.
Glass J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Sed- ative
pada profil efek samping dalam kaitannya dengan pasien
hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and
benefits.
BMJ.
2005;331(7526):116973.
doi:10.1136/
yang diberikan dan kemanjuran obat

bmj.38623.768588.47.
11. Dundar Y, Dodd S, Strobl J, Boland A, Dickson R, Walley T.
Comparative efficacy of newer hypnotic drugs for the short-term
management of insomnia: a systematic review and meta-analysis. Hum
Psychopharmacol Clin Exp. 2004;19(5):30522. doi:10. 1002/hup.594.
12. Smith MT, Perlis ML, Park A, Smith MS, Pennington J, Giles DE et al.
Comparative meta-analysis of pharmacotherapy and behavior therapy
for persistent insomnia. Am J Psychiatry. 2002;159(1):511.
13. Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, Cheng C, King D. Metaanalysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia. Can Med
Assoc J. 2000;162(2):22533.
14. Nowell PD, Mazumdar S, Buysse DJ, Dew MA, Reynolds CF 3rd,
Kupfer DJ. Benzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia: a metaanalysis of treatment efficacy. JAMA. 1997;278(24):21707.
Perlu dilakukan penelitian dan kajian yang lebih
mendalam
mengenai
penggunaan
obat
selain 15. Fernandez-San-Martin M, Masa-Font R, Palacios-Soler L, San- choGomez P, Calbo-Caldentey C, Flores-Mateo G. Effectiveness of valerian
benzodiazepine.
on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo- controlled trials.
Sleep Med. 2010;11(6):505-11.
16. Liu J, Wang LN. Ramelteon in the treatment of chronic insomnia:
Kesimpulan
systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pract. 2012;66(9):867

Karena efek samping potensial, toleransi, dan

ketergantungan, dokter juga harus mempertimbangkan
cognitive behavioral treatment untuk insomnia (CBT-I)
sebagai pilihan pengobatan. Dalam sistem ATIC review,
Mitchell et al. melaporkan bahwa CBT-I setidaknya sama
efektif untuk mengobati insomnia dan lebih tahan lama
jika dibandingkan dengan pengobatan farmakologis,
termasuk lima studi langsung membandingkan obat
dengan CBT-I [44-48].

5.

17.
18.
19.

20.

21.

22.

23.
24.

Drug Treatment of Primary Insomnia

73. doi:10.1111/j.1742-1241.2012.02987.x.
Baldwin D. Short-term treatment with hypnotic drugs for insomnia:
going beyond the evidence. J Psychopharmacol. 2005;19(2):1345.
doi:10.1177/0269881105051991.
JARS. Reporting standards for research in psychology: Why do we
need them? What might they be? Am Psychol. 2008;63(9):839-51.
doi:10.1037/0003-066X.63.9.839.
Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF, et al.
Improving the quality of reports of meta-analyses of ran- domised
controlled
trials:
the
QUOROM
statement.
Lancet.
1999;354(9193):1896900.
Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items
for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. J
Clin
Epidemiol.
2009;62(10):100612.
doi:10.1016/
j.jclinepi.2009.06.005.
Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I, Williamson GD, Rennie D,
et al. Meta-analysis of observational studies in epi- demiology: a
proposal for reporting. Meta-analysis Of Observa- tional Studies in
Epidemiology (MOOSE) group. JAMA. 2000;283(15):200812.
Cook DJ, Sackett DL, Spitzer WO. Methodologic guidelines for
systematic reviews of randomized control trials in health care from the
potsdam consultation on meta-analysis. J Clin Epi- demiol.
1995;48(1):16771.
Morin CM. Measuring outcomes in randomized clinical trials of
insomnia treatments. Sleep Med Rev. 2003;7(3):26379. doi:10.
1053/smrv.2002.0274.
Baglioni C, Regen W, Teghen A, Spiegelhalder K, Feige B, Nissen C,
et al. Sleep changes in the disorder of insomnia: a meta-analysis of
polysomnographic studies. Sleep Med Rev. 2014;18(3):195213.
doi:10.1016/j.smrv.2013.04.001.
25. Glass G. Primary, secondary and meta-analysis of research.
Health Educ Res. 1976;5:38.
26. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJM,
Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of
randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin
Trials. 1996;17(1):112.
27. Borenstein M, Hedges L, Higgins J, Rothstein H.
Comperhensive meta-analysis, version 2. 2nd ed. Engelwood:
Biostat Inc.; 2005.
28. Hedges LV, Olkin I. Nonparametric estimators of effect size
in meta-analysis. Psychol Bull. 1984;96(3):57380.
doi:10.1037/ 0033-2909.96.3.573.
29. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences.
2nd ed. Hillsdale: Lawrence Erlbaum Associates Inc; 1988.
30. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring
inconsistency in meta-analyses. BMJ. 2003;327(7414):55760.
doi:10.1136/bmj.327.7414.557.
31. Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, Rothstein HR.
Intro- duction to meta-analysis. Chichester: Wiley; 2009.
32. Duval S, Tweedie R. Trim and fill: a simple funnel-plot-

33.
34.

35.

36.
37.

38.

39.
40.
41.
42.

43.
44.
45.

46.

based method of testing and adjusting for publication bias in

metaanalysis.
Biometrics.
2000;56(2):45563.
doi:10.1111/j.0006- 341X.2000.00455.x.
Rosenthal R. Meta-analytic procedures for social research.
Newbury Park: Sage Publications; 1993.
Johnson BT, Eagly AH. Quantitative synthesis of social psychological research. In: Reis HT, Judd CM, editors. Handbook of
research methods in social and personality psychology. London:
Cambridge University Press; 2000. p. 496528.
Rief W, Nestoriuc Y, Weiss S, Welzel E, Barsky AJ, Hofmann
SG. Meta-analysis of the placebo response in antidepressant trials. J Affect Disord. 2009;118(13):18. doi:10.1016/j.jad.2009.
01.029.
Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M. Placebo response in
studies of major depressionvariable, substantial, and growing.
JAMA. 2002;287(14):18407. doi:10.1001/jama.287.14.1840.
Xu ZQ, Jiang XJ, Li W, Gao D, Li XJ, Liu J. Propofol-induced
sleep: efficacy and safety in patients with refractory chronic
primary insomnia. Cell Biochem Biophys. 2011;60(3):1616.
doi:10.1007/s12013-010-9135-7.
Mayer G, Wang-Weigand S, Roth-Schechter B, Lehmann R,
Staner C, Partinen M. Efficacy and safety of 6-month nightly
ramelteon administration in adults with chronic primary insomnia. Sleep. 2009;32(3):35160.
Randall S, Roehrs TA, Roth T. Efficacy of eight months of
nightly zolpidem: a prospective placebo-controlled study. Sleep.
2012;35(11):15517. doi:10.5665/sleep.2208.
Riemann D, Nissen C. Substanzinduzierte Schlafsto rungen und
Schlafmittelmissbrauch.Bundesgesundheitsbl. 2011;54(12):1325
31. doi:10.1007/s00103-011-1374-2.
Weinling E, McDougall S, Andre F, Bianchetti G, Dubruc C.
Pharmacokinetic profile of a new modified release formulation of
zolpidem designed to improve sleep maintenance. Fundam Clin
Pharmacol. 2006;20(4):397403. doi:10.1111/j.1472-8206.2006.
00415.x.
Morin AK, Willett K. The role of eszopiclone in the treatment of
insomnia. Adv Ther. 2009;26(5):50018. doi:10.1007/s12325009-0026-5.
Mitchell M, Gehrman P, Perlis M, Umscheid C. Comparative
effectiveness of cognitive behavioral therapy for insomnia: a
systematic review. BMC Fam Pract. 2012;13(1):40.
Sivertsen B, Omvik S, Pallesen S, Bjorvatn B, Havik OE, Kvale
G, et al. Cognitive behavioral therapy vs zopiclone for treatment
of chronic primary insomnia in older adults: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;295(24):28518. doi:10.1001/jama.
295.24.2851.
Jacobs GD, Pace-Schott EF, Stickgold R, Otto MW. Cognitive
behavior therapy and pharmacotherapy for insomnia: a randomized controlled trial and direct comparison. Arch Intern Med.
2004;164(17):188896. doi:10.1001/archinte.164.17.1888

48.

49.

52.

55.

57.

58.

59.
60.

47. Morin CM, Colecchi C, Stone J, Sood R, Brink D. Behavioral

Monti JM, Monti D, Estevez F, Giusti M. Sleep in patients with
and pharmacological therapies for late-life insomnia: a
chronic primary insomnia during long-term zolpidem adminisrandomized controlled trial. JAMA. 1999;281(11):9919.
tration and after its withdrawal. Int Clin Psychopharmacol.
Wu RG, Bao JF, Zhang CA, Deng J, Long CL. Comparison of sleep
1996;11(4):25563. doi:10.1097/00004850-199612000-00007.
condition and sleep-related psychological activity after cognitive61. Morin CM, Koetter U, Bastien C, Ware JC, Wooten V. Valerianbehavior and pharmacological therapy for chronic insomnia.
hops combination and diphenhydramine for treating insomnia: a
Psychother Psychosom. 2006;75(4):2208. doi:10. 1159/000092892.
randomized
placebo-controlled
clinical
trial.
Sleep.
McClusky H, Milby J, Switzer P, Williams V, Wooten V. Effi- cacy
2005;28(11): 146571.
of behavioral versus triazolam treatment in persistent sleep- onset
62. Riemann D, Voderholzer U, Cohrs S, Rodenbeck A, Hajak
insomnia. Am J Psychiatry. 1991;148:1216.
G, Ruether E, et al. Trimipramine in primary insomnia: results
50. Bes F, Hofman W, Schuur J, Van Boxtel C. Effects of delta sleepof a polysomnographic double-blind controlled study.
inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients. A
Trimipramin bei primaerer Insomnie: ergebnisse einer
double-blind study. Neuropsychobiology. 1992;26(4):1937.
polysomnographischen kon- trollierten Doppel-Blind-Studie.
doi:118919.
Pharmacopsychiatry. 2002;35: 16574.
51. Buckley T, Duggal V, Schatzberg AF. The acute and post-dis63. Roth T, Soubrane C, Titeux L, Walsh JK. Efficacy and safety of
continuation effects of a glucocorticoid receptor (GR) antagonist
zolpidem-MR: a double-blind, placebo-controlled study in
probe on sleep and the HPA axis in chronic insomnia: a pilot
adults with primary insomnia. Sleep Med. 2006;7(5):397406.
study. J Clin Sleep Med. 2008;4(3):23541.
doi:10. 1016/j.sleep.2006.04.008.
Fleming J, Moldofsky H, Walsh JK, Scharf M, Nino MG, Ra- donjic
64. Roth T, Wright KP, Walsh J. Effect of tiagabine on sleep
D. Comparison of the residual effects and efficacy of short term
in elderly subjects with primary insomnia: a randomized,
zolpidem, flurazepam and placebo in patients with chronic insomnia.
double- blind, placebo-controlled study. Sleep. 2006;29(3):335
Clin Drug Investig. 1995;9(6):303-313.
41.
53. Hajak G, Rodenbeck A, Voderholzer U, Riemann D, Cohrs S,
65. Roth TG, Roehrs TA, Koshorek GL, Greenblatt DJ,
Hohagen F, et al. Doxepin in the treatment of primary insomnia:
Rosenthal LD. Hypnotic effects of low doses of quazepam in
a placebo-controlled, double-blind, polysomnographic study. J
older insomniacs. J Clin Psychopharmacol. 1997.
Clin Psychiatry. 2001;62(6):45363. doi:10.4088/JCP.v62n0609.
66. Scharf MB, Roth T, Vogel GW, Walsh JK. A multicenter,
54. Herrmann WM, Kubicki ST, Boden S, Eich FX, Attali P, Copla- cebo-controlled study evaluating zolpidem in the treatment
quelin JP. Pilot controlled double-blind study of the hypnotic
of chronic insomnia. J Clin Psychiatry. 1994;55(5):1929.
effects of zolpidem in patients with chronic learned insomnia:
67. Schulz H, Stolz C, Muller J. The effect of valerian extract
psychometric and polysomnographic evaluation. J Int Med Res.
on sleep polygraphy in poor sleepersa pilot-study.
1993;21(6):30622.
Pharmacopsy- chiatry. 1994;27(4):14751. doi:10.1055/s-2007Krystal AD, Durrence HH, Scharf M, Jochelson P, Rogowski R,
1014295.
Ludington E, et al. Efficacy and safety of doxepin 1 mg and 3 mg in a
68. Walsh JK, Perlis M, Rosenthal M, Krystal A, Jiang J, Roth
12-week sleep laboratory and outpatient trial of elderly subjects with
T. Tiagabine increases slow-wave sleep in a dose-dependent
chronic primary insomnia. Sleep. 2010;33(11):155361.
fashion without affecting traditional efficacy measures in adults
56. Krystal AD, Lankford A, Durrence HH, Ludington E, Jochelson
with primary insomnia. J Clin Sleep Med. 2006;2(1):3541.
P, Rogowski R, et al. Efficacy and safety of doxepin 3 and 6 mg
69. Walsh JK, Soubrane C, Roth T. Efficacy and safety of zolpidem
in a 35-day sleep laboratory trial in adults with chronic primary
extended release in elderly primary insomnia patients. Am J
insomnia. Sleep. 2011;34(10):143342. doi:10.5665/sleep.1294.
Geriatr Psychiatry. 2008;16(1):4457. doi:10.1097/JGP.
Luthringer R, Muzet M, Zisapel N, Staner L. The effect of prolonged0b013e3181256b01.
release melatonin on sleep measures and psychomotor performance in
70. Walsh JK, Vogel GW, Scharf M, Erman M, Erwin CW,
elderly patients with insomnia. Int Clin Psychopharmacol.
Schweitzer PK, et al. A five week, polysomnographic
2009;24(5):23949. doi:10.1097/YIC.0b013e32832e9b08.
assessment of zaleplon 10 mg for the treatment of primary
McCall WV, Erman M, Krystal AD, Rosenberg R, Scharf M,
insomnia. Sleep Med. 2000;1(1):419. doi:10.1016/s1389Zammit GK, et al. A polysomnography study of eszopiclone in
9457(99)00006-4.
elderly patients with insomnia. Curr Med Res Opin. 2006;22(9):1633
71. Ware J, Walsh JK, Scharf MB, Roehrs T, Roth T, Vogel GW.
42. doi:10.1185/030079906x112741.
Minimal rebound insomnia after treatment with 10-mg
Monti JM, Alvarino F, Monti D. Conventional and power spec- trum
zolpidem.
Clin
Neuropharmacol.
1997;20(2):11625.
analysis of the effects of zolpidem on sleep EEG in patients with
doi:10.1097/00002826- 199704000-00002.
chronic primary insomnia. Sleep. 2000;23(8):107584.
72. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth
Monti JM, Attali P, Monti D, Zipfel A, de la Giclais B, Morselli PL.
T. Evaluation of the efficacy and safety of ramelteon in subjects
Zolpidem and rebound insomniaa double-blind, controlled
with chronic insomnia. J Clin Sleep Med. 2007;3(5):495504.
polysomnographic study in chronic insomniac patients. Pharmacopsychiatry. 1994;27(4):16675. doi:10.1055/s-2007- 1014298.
73. Zammit GK, McNabb LJ, Caron J, Amato DA, Roth T.
Efficacy and safety of eszopiclone across 6-weeks of treatment
for primary insomnia. Curr Med Res Opin. 2004;. doi:10.1185/
174234304X15174.
74. Enck P, Bingel U, Schedlowski M, Rief W. The placebo
response in medicine: minimize, maximize or personalize? Nat
Rev Drug Discov. 2013;12(3):191204. doi:10.1038/nrd3923.

9. Huedo-Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, Klonizakis M, Siriwardena AN. Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in
treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the
Food and Drug Administration. BMJ. 2012;345:e8343.
10. Glass J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Sed- ative
hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and
benefits.
BMJ.
2005;331(7526):116973.
doi:10.1136/
bmj.38623.768588.47.
11. Dundar Y, Dodd S, Strobl J, Boland A, Dickson R, Walley T.
Comparative efficacy of newer hypnotic drugs for the short-term
management of insomnia: a systematic review and meta-analysis. Hum
Psychopharmacol Clin Exp. 2004;19(5):30522. doi:10. 1002/hup.594.
12. Smith MT, Perlis ML, Park A, Smith MS, Pennington J, Giles DE et al.
Comparative meta-analysis of pharmacotherapy and behavior therapy
for persistent insomnia. Am J Psychiatry. 2002;159(1):511.
13. Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, Cheng C, King D. Metaanalysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia. Can Med
Assoc J. 2000;162(2):22533.
14. Nowell PD, Mazumdar S, Buysse DJ, Dew MA, Reynolds CF 3rd,
Kupfer DJ. Benzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia: a
meta-analysis of treatment efficacy. JAMA. 1997;278(24):21707.
15. Fernandez-San-Martin M, Masa-Font R, Palacios-Soler L, San- choGomez P, Calbo-Caldentey C, Flores-Mateo G. Effectiveness of
valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebocontrolled trials. Sleep Med. 2010;11(6):505-11.
16. Liu J, Wang LN. Ramelteon in the treatment of chronic insomnia:
systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pract. 2012;66(9):867
73. doi:10.1111/j.1742-1241.2012.02987.x.
17. Baldwin D. Short-term treatment with hypnotic drugs for insomnia:
going beyond the evidence. J Psychopharmacol. 2005;19(2):1345.
doi:10.1177/0269881105051991.
18. JARS. Reporting standards for research in psychology: Why do we
need them? What might they be? Am Psychol. 2008;63(9):839-51.
doi:10.1037/0003-066X.63.9.839.
19. Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF, et al.
Improving the quality of reports of meta-analyses of ran- domised
controlled
trials:
the
QUOROM
statement.
Lancet.
1999;354(9193):1896900.
20. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items
for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. J
Clin
Epidemiol.
2009;62(10):100612.
doi:10.1016/
j.jclinepi.2009.06.005.
21. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I, Williamson GD, Rennie D,
et al. Meta-analysis of observational studies in epi- demiology: a
proposal for reporting. Meta-analysis Of Observa- tional Studies in
Epidemiology (MOOSE) group. JAMA. 2000;283(15):200812.
22. Cook DJ, Sackett DL, Spitzer WO. Methodologic guidelines for
systematic reviews of randomized control trials in health care from the
potsdam consultation on meta-analysis. J Clin Epi- demiol.
1995;48(1):16771.
23. Morin CM. Measuring outcomes in randomized clinical trials of
insomnia treatments. Sleep Med Rev. 2003;7(3):26379. doi:10.
1053/smrv.2002.0274.
24. Baglioni C, Regen W, Teghen A, Spiegelhalder K, Feige B, Nissen C,
et al. Sleep changes in the disorder of insomnia: a meta-analysis of
polysomnographic studies. Sleep Med Rev. 2014;18(3):195213.
doi:10.1016/j.smrv.2013.04.001.
25. Glass G. Primary, secondary and meta-analysis of research.
Health Educ Res. 1976;5:38.
26. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJM,
Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of

randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin

Trials. 1996;17(1):112.
27. Borenstein M, Hedges L, Higgins J, Rothstein H. Comperhensive
meta-analysis, version 2. 2nd ed. Engelwood: Biostat Inc.; 2005.
28. Hedges LV, Olkin I. Nonparametric estimators of effect size in
meta-analysis. Psychol Bull. 1984;96(3):57380. doi:10.1037/
0033-2909.96.3.573.
29. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences.
2nd ed. Hillsdale: Lawrence Erlbaum Associates Inc; 1988.
30. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring
inconsistency in meta-analyses. BMJ. 2003;327(7414):55760.
doi:10.1136/bmj.327.7414.557.
31. Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, Rothstein HR. Introduction to meta-analysis. Chichester: Wiley; 2009.
32. Duval S, Tweedie R. Trim and fill: a simple funnel-plot-based
method of testing and adjusting for publication bias in metaanalysis. Biometrics. 2000;56(2):45563. doi:10.1111/j.0006341X.2000.00455.x.
33. Rosenthal R. Meta-analytic procedures for social research.
Newbury Park: Sage Publications; 1993.
34. Johnson BT, Eagly AH. Quantitative synthesis of social psychological research. In: Reis HT, Judd CM, editors. Handbook of
research methods in social and personality psychology. London:
Cambridge University Press; 2000. p. 496528.
35. Rief W, Nestoriuc Y, Weiss S, Welzel E, Barsky AJ, Hofmann
SG. Meta-analysis of the placebo response in antidepressant trials. J Affect Disord. 2009;118(13):18. doi:10.1016/j.jad.2009.
01.029.
36. Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M. Placebo response in
studies of major depressionvariable, substantial, and growing.
JAMA. 2002;287(14):18407. doi:10.1001/jama.287.14.1840.
37. Xu ZQ, Jiang XJ, Li W, Gao D, Li XJ, Liu J. Propofol-induced
sleep: efficacy and safety in patients with refractory chronic
primary insomnia. Cell Biochem Biophys. 2011;60(3):1616.
doi:10.1007/s12013-010-9135-7.
38. Mayer G, Wang-Weigand S, Roth-Schechter B, Lehmann R,
Staner C, Partinen M. Efficacy and safety of 6-month nightly
ramelteon administration in adults with chronic primary insomnia. Sleep. 2009;32(3):35160.
39. Randall S, Roehrs TA, Roth T. Efficacy of eight months of
nightly zolpidem: a prospective placebo-controlled study. Sleep.
2012;35(11):15517. doi:10.5665/sleep.2208.
40. Riemann D, Nissen C. Substanzinduzierte Schlafsto rungen und
Schlafmittelmissbrauch.
Bundesgesundheitsbl.
2011;54(12):132531. doi:10.1007/s00103-011-1374-2.
41. Weinling E, McDougall S, Andre F, Bianchetti G, Dubruc C.
Pharmacokinetic profile of a new modified release formulation of
zolpidem designed to improve sleep maintenance. Fundam Clin
Pharmacol. 2006;20(4):397403. doi:10.1111/j.1472-8206.2006.
00415.x.
42. Morin AK, Willett K. The role of eszopiclone in the treatment of
insomnia. Adv Ther. 2009;26(5):50018. doi:10.1007/s12325009-0026-5.
43. Mitchell M, Gehrman P, Perlis M, Umscheid C. Comparative
effectiveness of cognitive behavioral therapy for insomnia: a
systematic review. BMC Fam Pract. 2012;13(1):40.
44. Sivertsen B, Omvik S, Pallesen S, Bjorvatn B, Havik OE, Kvale
G, et al. Cognitive behavioral therapy vs zopiclone for treatment
of chronic primary insomnia in older adults: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;295(24):28518. doi:10.1001/jama.
295.24.2851.
45. Jacobs GD, Pace-Schott EF, Stickgold R, Otto MW. Cognitive
behavior therapy and pharmacotherapy for insomnia: a randomized controlled trial and direct comparison. Arch Intern Med.
2004;164(17):188896. doi:10.1001/archinte.164.17.1888.

47.

48.

51.

54.

56.

57.

58.
59.

46. Morin CM, Colecchi C, Stone J, Sood R, Brink D. Behavioral

60. Monti JM, Monti D, Estevez F, Giusti M. Sleep in patients with
and pharmacological therapies for late-life insomnia: a
chronic primary insomnia during long-term zolpidem adminisrandomized controlled trial. JAMA. 1999;281(11):9919.
tration and after its withdrawal. Int Clin Psychopharmacol.
Wu RG, Bao JF, Zhang CA, Deng J, Long CL. Comparison of sleep
1996;11(4):25563. doi:10.1097/00004850-199612000-00007.
condition and sleep-related psychological activity after cognitive61. Morin CM, Koetter U, Bastien C, Ware JC, Wooten V. Valerianbehavior and pharmacological therapy for chronic insomnia.
hops combination and diphenhydramine for treating insomnia: a
Psychother Psychosom. 2006;75(4):2208. doi:10. 1159/000092892.
randomized placebo-controlled clinical trial. Sleep. 2005;28(11):
McClusky H, Milby J, Switzer P, Williams V, Wooten V. Effi- cacy
146571.
of behavioral versus triazolam treatment in persistent sleep- onset
62. Riemann D, Voderholzer U, Cohrs S, Rodenbeck A, Hajak G,
insomnia. Am J Psychiatry. 1991;148:1216.
Ruether E, et al. Trimipramine in primary insomnia: results of a
49. Bes F, Hofman W, Schuur J, Van Boxtel C. Effects of delta sleeppolysomnographic double-blind controlled study. Trimipramin
inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients. A
bei primaerer Insomnie: ergebnisse einer polysomnographischen
double-blind study. Neuropsychobiology. 1992;26(4):1937.
kon- trollierten Doppel-Blind-Studie. Pharmacopsychiatry.
doi:118919.
2002;35: 16574.
50. Buckley T, Duggal V, Schatzberg AF. The acute and post-dis63. Roth T, Soubrane C, Titeux L, Walsh JK. Efficacy and safety of
continuation effects of a glucocorticoid receptor (GR) antagonist
zolpidem-MR: a double-blind, placebo-controlled study in adults
probe on sleep and the HPA axis in chronic insomnia: a pilot
with primary insomnia. Sleep Med. 2006;7(5):397406. doi:10.
study. J Clin Sleep Med. 2008;4(3):23541.
1016/j.sleep.2006.04.008.
Fleming J, Moldofsky H, Walsh JK, Scharf M, Nino MG, Ra- donjic
64. Roth T, Wright KP, Walsh J. Effect of tiagabine on sleep in
D. Comparison of the residual effects and efficacy of short term
elderly subjects with primary insomnia: a randomized, doublezolpidem, flurazepam and placebo in patients with chronic insomnia.
blind, placebo-controlled study. Sleep. 2006;29(3):33541.
Clin Drug Investig. 1995;9(6):303-313.
65. Roth TG, Roehrs TA, Koshorek GL, Greenblatt DJ, Rosenthal
52. Hajak G, Rodenbeck A, Voderholzer U, Riemann D, Cohrs S,
LD. Hypnotic effects of low doses of quazepam in older
Hohagen F, et al. Doxepin in the treatment of primary insomnia:
insomniacs. J Clin Psychopharmacol. 1997.
a placebo-controlled, double-blind, polysomnographic study. J
66. Scharf MB, Roth T, Vogel GW, Walsh JK. A multicenter, plaClin Psychiatry. 2001;62(6):45363. doi:10.4088/JCP.v62n0609.
cebo-controlled study evaluating zolpidem in the treatment of
53. Herrmann WM, Kubicki ST, Boden S, Eich FX, Attali P, Cochronic insomnia. J Clin Psychiatry. 1994;55(5):1929.
quelin JP. Pilot controlled double-blind study of the hypnotic
67. Schulz H, Stolz C, Muller J. The effect of valerian extract on
effects of zolpidem in patients with chronic learned insomnia:
sleep polygraphy in poor sleepersa pilot-study. Pharmacopsypsychometric and polysomnographic evaluation. J Int Med Res.
chiatry. 1994;27(4):14751. doi:10.1055/s-2007-1014295.
1993;21(6):30622.
68. Walsh JK, Perlis M, Rosenthal M, Krystal A, Jiang J, Roth T.
Krystal AD, Durrence HH, Scharf M, Jochelson P, Rogowski R,
Tiagabine increases slow-wave sleep in a dose-dependent fashion
Ludington E, et al. Efficacy and safety of doxepin 1 mg and 3 mg in a
without affecting traditional efficacy measures in adults with
12-week sleep laboratory and outpatient trial of elderly subjects with
primary insomnia. J Clin Sleep Med. 2006;2(1):3541.
chronic primary insomnia. Sleep. 2010;33(11):155361.
69. Walsh JK, Soubrane C, Roth T. Efficacy and safety of zolpidem
55. Krystal AD, Lankford A, Durrence HH, Ludington E, Jochelson
extended release in elderly primary insomnia patients. Am J
P, Rogowski R, et al. Efficacy and safety of doxepin 3 and 6 mg
Geriatr
Psychiatry.
2008;16(1):4457.
doi:10.1097/JGP.
in a 35-day sleep laboratory trial in adults with chronic primary
0b013e3181256b01.
insomnia. Sleep. 2011;34(10):143342. doi:10.5665/sleep.1294.
70. Walsh JK, Vogel GW, Scharf M, Erman M, Erwin CW,
Luthringer R, Muzet M, Zisapel N, Staner L. The effect of prolongedSchweitzer PK, et al. A five week, polysomnographic assessment
release melatonin on sleep measures and psychomotor performance in
of zaleplon 10 mg for the treatment of primary insomnia. Sleep
elderly patients with insomnia. Int Clin Psychopharmacol.
Med. 2000;1(1):419. doi:10.1016/s1389-9457(99)00006-4.
2009;24(5):23949. doi:10.1097/YIC.0b013e32832e9b08.
71. Ware J, Walsh JK, Scharf MB, Roehrs T, Roth T, Vogel GW.
McCall WV, Erman M, Krystal AD, Rosenberg R, Scharf M,
Minimal rebound insomnia after treatment with 10-mg zolpidem.
Zammit GK, et al. A polysomnography study of eszopiclone in
Clin Neuropharmacol. 1997;20(2):11625. doi:10.1097/00002826elderly patients with insomnia. Curr Med Res Opin. 2006;22(9):1633
199704000-00002.
42. doi:10.1185/030079906x112741.
72. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth
Monti JM, Alvarino F, Monti D. Conventional and power spec- trum
T. Evaluation of the efficacy and safety of ramelteon in subjects
analysis of the effects of zolpidem on sleep EEG in patients with
with chronic insomnia. J Clin Sleep Med. 2007;3(5):495504.
chronic primary insomnia. Sleep. 2000;23(8):107584.
Monti JM, Attali P, Monti D, Zipfel A, de la Giclais B, Morselli PL.
73. Zammit GK, McNabb LJ, Caron J, Amato DA, Roth T. Efficacy
Zolpidem and rebound insomniaa double-blind, controlled
and safety of eszopiclone across 6-weeks of treatment for
polysomnographic study in chronic insomniac patients. Pharprimary insomnia. Curr Med Res Opin. 2004;. doi:10.1185/
macopsychiatry. 1994;27(4):16675. doi:10.1055/s-2007- 1014298.
174234304X15174.
74. Enck P, Bingel U, Schedlowski M, Rief W. The placebo response
in medicine: minimize, maximize or personalize? Nat Rev Drug
Discov. 2013;12(3):191204. doi:10.1038/nrd3923.