METASTASIS KELUAR GLIOBLASTOMA MULTIFORM DARI CNS

Pendahuluan
Tumor otak dan CNS mempunyai insidens sekitar 19 per 100.000 orang per tahun di Amerika
Serikat dan tujuh per 100.000 orang di seluruh dunia. 1,2 dunia mencatat 2% dari semua itu adalah
tumor primer dan 7% dari kematian tiap tahun karena kanker sebelum usia 70 tahun. 1,2 Glioblastoma
(GBM) merupakan tumor otak yang agresif dengan prognosis buruk; pasien dengan GBM
mempunyai kelangsungan hidup rata-rata sekitar 14 bulan.3-10
Metastasis GBM diluar SSP jarang terjadi, sehingga pengalaman dalam menggunakan terapi
pada jenis tumor terbatas.11-15 Biasanya imunologis dan anatomi otak terpisah dari tubuh oleh sawar
darah otak (Blood Brain Barrier). Di sini, kami menyajikan kasus tiga pasien dengan GBM dengan
metastasis ekstra-CNS. Berbagai lokasi metastasis ditunjukkan dalam kasus ini membantu untuk
menggambarkan berbagai mekanisme dan sesuai faktor risiko yang memungkinkan GBM untuk
keluar dari SSP.
Laporan Kasus
Pasien 1. Seorang pria 51 tahun dating dengan keluhan kejang umum. Magnetic resonance
imaging (MRI) menunjukkan lesi di sebelah kiri lobus parieto-oksipital (Gambar 1A dan 1B). Pada
potongan Koronal T1-dengan postcontrast (Gambar 1A) dan potongan aksial T2-dengan MRI Cranial
(Gambar 1B) menunjukkan massa pada parietal kiri yang melibatkan venula kecil dari sinus sagitalis
superior (Gambar 1A dan 1B, panah). Pasien itu didiagnosis dengan glioma difus campuran dan
menjalani reseksi subtotal dari tumor dan radiochemotherapy pasca operasi. Tumor memperlihatkan
progresi yang signifikan, dan 5 tahun setelah diagnosis, pasien menjalani fluoresensi imaging- untuk
mamandu reseksi tumor dengan diagnosis berikutnya yaitu GBM. Dua tahun kemudian, MRI follow
up menunjukkan tumor yang berulang. Setelah menyelesaikan radiochemotherapy, pasien dirawat di
rumah sakit karena dyspnea yang progresif. X-ray Dada menunjukkan efusi pleura dan memerlukan
drainase dada. Pada potongan aksial computed tomography kontras menunjukkan sebuah massa tidak
jelas sekitar 4-cm di lobus bawah paru-paru (Gambar 1C, panah) dan pleura metastasis (Gambar 1C
dan 1E, panah) dengan infiltrasi ke dinding dada dan destruksi tulang rusuk kiri ventrolateral (Gambar
1E, tanda bintang).
Lesi pada pleura kemudian dibiopsi, dan pemeriksaan histologis biopsi sampel (Gambar 1D,
pewarnaan hematoxylin dan eosin,X 200 perbesaran asli) mengungkapkan glioma astrocytic ganas.
Pasien menjalani radiochemotherapy dengan temozolomide bersamaan. Ia menyelesaikan pengobatan
radioterapi namun meninggal 4 minggu kemudian.
Pasien 2. Seorang pria 24 tahun yang telah menjalani reseksi dari GBM temporal kiri yang
melibatkan tulang sphenoid besar dengan invasi fossa media yang dating dengan keluhan cemas dan

sakit kepala. Pasca operasi, MRI menunjukkan pada potongan aksial T1-postcontrast menggambarkan
penebalan dural dan perubahan extraconal pada orbital (Gambar 2A, panah) yang awalnya dikaitkan
dengan perubahan yang terjadi setelah operasi, infeksi, atau tumor residual. Dalam waktu 5 minggu,
terlihat kemajuan yang signifikan, yang menunjukkan residual GBM diluar SSP, dengan keterlibatan
tulang sphenoid, soft tissue dari ruang masticator dan extraconal orbita (Gambar 2B, panah)
menunjukkan adanya proptosis. Tiga bulan kemudian, T1W MRI postcontrast menunjukkan massa
parotis posterior superficial (Gambar 2C, panah) yang ditemukan menjadi nodal metastasis GM.
Empat bulan kemudian, postcontrast computed tomography menunjukkan tumor di bawah kelenjar
getah bening leher (Gambar 2D, panah); meninggalkan nodus hemi-neck dan diseksi parotis
menunjukkan keterlibatan GBM di empat dari 23 kelenjar getah bening. Meskipun beberapa
reresections, terapi radiasi, dan menerima beberapa kemoterapi (termasuk temozolomide, paclitaxel,
carboplatin, cisplatin, irinotecan, dan cetuximab), pasien selamat 22 bulan.
Pasien 3. Kasus ini pasien telah dilaporkan sebelumnya 12; Namun, mekanisme metastasis GBM tidak
jelas. Secara singkat, sebuah wanita hamil, 30 tahun, keluhan sakit kepala sering dirasakan dan datang
dengan keluhan kejang umum. MRI menunjukkan adanya GBM di lobus frontal kiri yang dibungkus
dengan venula kecil dari sinus sagital superior, menyebabkan penebalan perivaskular dan pembatasan
yang difusi (Gambar 3A melalui 3C, panah), terlihat pada potongan aksial T2 (Gambar 3A) dan
potongan menyeluruh (Gambar 3B) gambaran koefisien maps yang difus (Gambar 3C). Terlihat
massa, ditemukan menjadi GBM saat direseksi, dibatasi secara menyeluruh dan menunjukkan
peningkatan kontras yang menyeluruh dan membentuk kista sebagian pada pencitraan postcontrast
(tidak ditunjukkan). Tumor itu direseksi dan kehamilan diakhiri. Pasien tersebut menjalani
kemoradioterapi dengan temozolomide, tapi tumor kambuh dalam waktu 3 bulan. Pasien kemudian
menjalani reseksi dan menerima kemoterapi dengan sorafenib dan erlotinib. Tujuh bulan setelah
diagnosis, MRI menunjukkan massa jaringan lunak di otot temporalis dekat situs kraniotomi (Gambar
3D, panah). Sebelas bulan kemudian, pada potongan sagital postcontrast T1-weighted MRI terlihat
peningkatan massa parietal di tengkorak posterior ke rongga reseksi yang ditemukan menjadi
metastasis GBM (Gambar 3E, panah) dan lesi di L5 vertebra yang ditemukan menjadi neoplasma sel
spindle, mungkin terkait GBM (3F, panah). Pasien selamat 28 bulan.
Diskusi
Banyak lokasi dari metastase (tulang, kelenjar, paru-paru, jaringan lunak, kelenjar) berkaitan
dengan mekanisme yang berbeda-beda dari GBM untuk keluar dari SSP. GBM dapat dengan mudah
bermetastasis dalam neuroaxis (Yaitu, menings atau sumsum tulang belakang) melalui CSF; otopsi
penelitian telah menunjukkan bahwa metastasis GBM di neuraxis terjadi di sekitar 20% dari pasien
GBM,16 yang mungkin berhubungan dengan berlebihannya glial fibrillary protein acid.
belas persen GBM dapat tumbuh dalam organ transplantasi,

18,19

17

Delapan

mengindikasikan potensi metastasis

mereka. Namun, metastasis GBM ekstrakranial / extra-CNS terjadi hanya sekitar 0,4% hingga 2,0%
dari pasien dengan GBM, walaupan pada GBM kurang lebih dua pertiga dari tumor neuroepithelial
dapat bermetastasis extracranially.

20,21

metastasis Ekstrakranial GBM terjadi paling sering di paru-

paru dan pleura (60% dari pasien), tetapi juga di daerah kelenjar getah bening (51%), tulang (31%),
dan hati (22%).22,23
Weller et al24 telah menggambarkan peran membran basement di dinding kapiler dan arteri
(pseudo limfatik) dan limfatik hidung dalam drainase limfatik dari cairan intertitial CSF dan SSP.24
Satu penjelasan untuk metastasis GBM ekstrakranial yang jarang terjadi adalah kelangsungan
hidup secara keseluruhan rata-rata 14,6 bulan, 10,25 pasien dengan GBM tidak bertahan cukup lama
dengan metastasis tersebut.26 walaupun banyak kasus yang dilaporkan dari ekstra-CNS spread
mempunyai dari waktu bertahan hidup rata-rata yang lebih lama.21 Selain itu, metastasis glioma diluar
neuraxis yang paling sering ditemukan pada pasien yang mempunyayi prosedur iatrogenik dimana
telah dihasilkan akses dari otak ke struktur ekstraserebral. Salah satu contoh yang jelas dari jalur ini
kemungkinan metastasis GBM adalah migrasi sel GBM melalui pergerakan CSF melalui pirau ke
peritoneum atau pleura.

27

Namun, sekitar 10% dari metastasis glioma ke luar neuraxis terjadi pada

pasien yang belum menjalani operasi. Ini adalah kasus pada pasien 2, dimana GBM menginvasi
tulang secara langsung. pasien lain menunjukkan metastase ekstrakranial dalam waktu 3 sampai 6
bulan setelah diagnosis primer dari GBM, 28 seperti yang terjadi untuk pasien 3.
Sawar darah-otak (BBB) dan sistem drainase limfatik otak menghambat penyebaran sel GBM
tapi masih ada jalur potensial lainnya dimana GBM dapat bermetastasis ke ekstrakranial. Selain faktor
risiko yang kita tahu, mekanisme penyebaran telah diketahui,mulai dari invasi vaskular, penyebaran
perineural saraf kranial, Penyebaran limfatik, invasi langsung, atau penyebaran secara iatrogenik ke
jaringan lunak. Mekanisme penyebaran ini dikaitkan dengan biomarker molekuler tertentu untuk
GBM.
22,23

21

walaupun kebanyakan dari metastasis GBM adalah ke paru-paru, hati, dan tulang,

mekanisme yang paling umum dari metastasis GBM di luar SSP / neuraxis adalah kemungkinan

invasi vaskular.
Dari literature, mengungkapkan adanya laporan dari metastasis GBM ke tungkai distal. Hal
ini menunjukkan bahwa rute vaskular utama metastasis GBM adalah refluks ke dalam sistem vena
sistemik, seperti katup di pembuluh darah perifer mencegah refluks seperti sedangkan arteri tidak
memiliki katup dan mencapai tungkai distal. Selain itu, hanya beberapa studi memiliki melaporkan
metastasis GBM dalam sistem vena porta (yaitu, metastasis di pankreas, usus kecil, limpa, dan / atau
hati perifer).

20,26,29

penyebaran metastasis GBM dalam sistem vena porta dapat mengakibatkan

gangguan dari fungsi pirau Vena Porta pada individu yang sehat (misalnya, tanpa kegagalan hati).
GBM pada pasien 1 dan 3 kemungkinan bermetastasis melalui invasi vena, mengingat
kedekatan tumor ke venula dari sinus sagital superior menyebabkan kemungkinan terjadinya invasi.
Dalam kasus 1, invasi ke venula sinus superior dapat mengakibatkan penyebaran kembali ke jantung
dan berakhir di arteri pulmonalis dan menyebar ke pleura atau dikembalikan ke dalam sistem vena

sistemik dan berakhir di vena pleura. Dalam kasus 3, invasi vena mungkin telah dialirkan ke pleksus
Batson di tulang belakang. GBM pada pasien 2 dapat menyebar melalui beberapa jalur. Salah satu
kemungkinannya pada tumor anteroparietal dapat menginvasi sinus sphenoparietal sepanjang
sphenoid wing yang lebih besar, dan sel tumor dialirkan ke dalam vena penyambung yang terhubung
ke vena retromandibular yang letaknya beberapa sentimeter. Setelah di kelenjar parotis, yang Sistem
limfatik akan mengalirkan sel-sel tumor ke nodus limfatikus leher yang lebih rendah. Atau, invasi
tumor dari fossa caranial media bisa menyebar sel tumor melalui sistem limfatik wajah ke kelenjar
getah bening parotis dan kemudian kelenjar getah bening leher yang lebih rendah,Pola sering terlihat
pada kanker kulit kepala.
Singkatnya, kami telah mempresentasikan tiga pasien dengan metastasis extraneural GBM
menggambarkan gamut dari lokasi yang diharapkan pada metastasis. Meskipun jarang, faktor risiko
untuk metastasis extraneural GBM melupiti kelangsungan hidup yang panjang, prosedur iatrogenik,
dan invasi vaskular.