ANTIOKSIDAN PADA

REPERFUSI INJURY

SAUT HUTASOIT
HASANUL ARIFIN

DEPARTEMEN ANESTESIOLOGI DAN REANIMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2008

PENDAHULUAN
NORMAL
OKSIDAN
OKSIDAN

ANTIOKSIDAN

3/16/16

ANTIOKSIDAN PADA REPERFUSI

INJURI

PENDAHULUAN
Pada keadaan normal, reduksi O2 menjadi H2O2 dalam rantai
pernafasan yang dikatalisir enzim Sitokrom Oksidase
membutuhkan 4eNamun 5%nya menempuh satu seri reduksi
univalen yaitu masing-masing hanya
mengambil sebuah e- oksigen reaktif O2-,
H2O2 dan OH-

Superoxide radikal
O2 + e

O2-

Hidrogen peroksidase
2O2- + 4H+
2H2O2
Hidroxil radikal

OKSIDATIF
STRES

NORMAL

3/16/16

OKSIDAN

OKSIDAN

ANTIOKSIDAN

ANTIOKSIDAN

ANTIOKSIDAN PADA REPERFUSI

INJURI

OKSIDAN
O (superoksida)
H2O2 (hydrogen peroksida)
OH (hydroxyl radikal)
2-

SUPEROKSIDA ( O2-)
Superoksida terbentuk pada:

Proses autooksidasi Hb metHb di

dalam eritrosit
Pada manusia terjadi hampir 3%
autooksidasi Hb per hari

Di jaringan lain terbentuk akibat kerja

berbagai enzim, seperti

Sitokrom P-450 reduktase, santin oksidase

dan NADPH-oksidase (dalam neutrofil pada
saat kontak dengan bakteri)
6

HIDROGEN PEROKSIDA(H2O2 )
H2O2 merupakan oksidan kuat namun
bereaksi lambat dengan substrat organik
Oksidan ini dianggap toksik hanya dalam
konsentrasi tinggi
Akumulasi H2O2 dapat berbahaya bila
terdapat bersama dengan ion Fe2+ atau
chelating agent
akan terbentuk Radikal Hidroksil yang
juga akan terbentuk setelah menerima
e- ketiga
7

Hydroxyl radikal (OH-)

Ditemukan dalam keadaan
iskemik

Pengikisan sistem antioksidan

endogen
Peningkatan tendensi konversi H2O2
(yang dibantu oleh ion logam)
menjadi hydroxyl radical (OH-) yang
bersifat destruktif

SOD

GLUTHATION OKSIDASE

O2 O2- H2O2

H2O

KATALASE

Fe2+

ISCHEMIA INDUCED
FENTOM REACTION

Fe3+
OH9

 ROS terutama hydroxyl radikal,

menyebabkan
oksidasi protein, lipid dan asam
nukleat sehingga secara berturutturut menyebabkan

perubahan-perubahan struktural dan

fungsional, disrupsi integritas membran,
serta mutasi genetik

Kerusakan pada DNA yang disebabkan

oleh ROS terjadi karena
OH menyerang thymin thyminglicol
dan keluar dari DNA DNA
bermutasi menjadi berupa bentuk
cancer
10

 Pada lipid
OHhydrogen dari lipid dalam membrane sel
lipid radikal bebas + O2
LIPID

PEROXIDASI
Pada protein
ROS memodifikasi enzim dari oksidasi
asam amino seperti lysine, serine, arginin
dan proline menghentikan proses
selular
ROS menyebabkan gangguan fungsional &
metabolik yang berat (efek secara sistemik)
kegagalan multiorgan
11

OKSIDAN PADA ERITROSIT

Superoksida (O2-),
Hidrogen peroksida (H2O2),
Radikal peroksil (ROO)
Ion Fe2+ dari Hb sangat rentan
terhadap oksidasi oleh oksidan
O2- terbentuk metHb (yang tidak
mampu mengangkut oksigen)

Fe 2+ + O2
O2-

Fe

3+
12

Sistim yang efektif untuk

mereduksi kembali
Fe3+ Fe2+

Enzim
Glutation peroksidase
(mengandung selenium)

mengkatalisasi penguraian
H2O2 dan hidroperoksida
lipid (oleh glutation (GSH))

Lipid membran sel menjadi aman

Oksidasi Hb
metHb metHb
13

REPERFUSI INJURY
Keadaan di mana daerah yang iskemik kembali mendapat
aliran darah
Memperberat injury pada jaringan
Iskemik

Pengikisan sistem antioksidan endogen dan

Peningkatan tendensi konversi H2O2 (yang
dibantu oleh ion logam) menjadi hydroxyl
radical (OH-) yang bersifat destruktif

Perfusi
tidak adekuat
menyebabkan

Terkurasnya O2 & ATP

Akumulasi metabolit-metabolit toksik
Xantine dehidrogenase xantine oksidase
Reperfusi injury
xantine

hipoxantine + Ooksidase
2

xantine +

14

Ischemia

Reperfusion

ATP depletion Acumulation of

Increase in cytosolic Ca2+

Xanthine

Xanthine oxidase
generation

Activation of calmodulin dependent protease

Xanthine

Superoxide

SOD

H2O2
dehydrogenase

Fe2+
Fentom

reaction

Fe3+
Hydroxyl radical

OXIDAN INJURY
15

ROS dalam rantai pernafasan

ANTIOKSIDAN PADA
REPERFUSI INJURI

16

3/16/16

17

3/16/16

ROS PADA MITOKONDRIA

ANTIOKSIDAN PADA
REPERFUSI INJURI

ROS scavengers

Superoxide
dismutase

Catalase

Glutathione

O2

O2

H2O2

OH
Oxygen
Superoxide
Hydrogen
Hydroxyl
Anion
Peroxide
radical

H2O
Water

Lipid peroxidation
Protein damage
DNA damage
18

Nitric Oxide (NO)

Radikal yang sangat reaktif
Waktu paruh
dalam larutan air 5,6 detik
dalam darah >0,46 mdetik
Disintesis oleh golongan enzim nitric oxide
sintase (NOSs)
Isoform neural (nNOS) memainkan peranan di
fungsi system saraf pusat dan nonadrenergik,
neurotransmisi non-adrenergik;
Isoform endothelial (eNOS) memodulasi
tekanan vena, dan
Isoform induksibel (iNOS) terlibat dalam
pertahanan imun
19

Nitric Oxide (NO)

Dalam keadaan iskemia:
NO yang dihasilkan oleh nNOS (melalui aktivasi
Ca2+) dapat merusak sel-sel otak dan
miokardium,
NO yang dihasilkan oleh iNOS (oleh makrofag)
terlibat dalam proses inflamasi dan bersifat
sitotoksik yang menyebabkan kematian sel
NO yang dihasilkan oleh aktivasi eNOS
mempunyai efek protektif
menurunkan agregasi trombosit,
mencegah adhesi leukosit dan
meningkatkan vasodilatasi pembuluh darah
arteri
20

ROS dan NO
Peningkatan

kadar ROS mengurangi

bioavailabilitas NO melalui reaksinya
dengan NO yang menghasilkan
peroxynitrite
Penurunan availabilitas NO
memperberat stress oksidatif lokal
melalui
pembentukan peroxynitrite dan
penurunan aliran darah akibat

berkurangnya availabilitas NO

21

22

ANTIOKSIDAN
Merupakan senyawa-senyawa
yang mampu menghilangkan,
membersihkan (scavenging),
menahan pembentukan ataupun
meniadakan efek spesies oksigen
reaktif
Dihasilkan baik secara endogen
maupun eksogen
23

terbagi 2 jenis, yaitu:

1. Enzimatik, contohnya :
glutathione, superoxide
dismutase, katalase
2. Non enzimatik, contohnya:
vitamin C, vitamin A, vitamin E,
Selenium, N-asetilsistein

ANTIOKSIDAN PADA
REPERFUSI INJURI

24

3/16/16

Glutathion
Peptida yang mengandung sistein
banyak dijumpai pada
metabolisme aerob.
Efek antioksidan golongan thiol
dapat teroksidasi dan tereduksi
secara reversibel.
Dalam sel dipertahankan dalam
keadaan tereduksi oleh enzim
glutathione reductase.
ANTIOKSIDAN PADA
REPERFUSI INJURI

25

3/16/16

Superoxide Dismutase dan

Katalase
Efektif diberikan sebelum sepsis
bila diberikan setelah sepsis hasil
merugikan.
Superoksida dismutase
membersihkan superoksida namun
juga memproduksi hidrogen
peroksida yang dibersihkan oleh
katalase.
Keefektifan keduanya terbatas.
ANTIOKSIDAN PADA
REPERFUSI INJURI

26

3/16/16

Reactive Oxygen Species (ROS)

27

N-asetilsistein (NAC)
Secara in vivo, NAC diubah menjadi L-sistein
digunakan sebagai pengganti penyimpanan
intraseluler dari glutation
Rantai thiol dari molekul NAC bekerja sebagai
antioksidan secara langsung dengan sangat baik
NAC merupakan prekursor fisiologi dalam
antioksidan Glutathion

28

N-asetilsistein (NAC)
NAC bisa diberikan secara oral,
intravena, atau inhalasi
Pemberian oral dari NAC akan
meningkatkan kadar GSH di hati,
plasma, dan cairan
bronchoalveolar lavage (BAL)
menandakan adanya efek
sistemik yang telah menyebar
29

31

Selenium
Kofaktor kritis untuk fungsi enzim
glutation peroksidase, yang terlibat
dalam oksidasi glutation.
SIRS level selenium rendah.
Pemberian selenium frekuensi yang
rendah dari gagal ginjal, penyembuhan
disfungsi organ yang lebih cepat, dan
suatu kecendrungan untuk
menurunkan angka kematian
ANTIOKSIDAN PADA
REPERFUSI INJURI

32

3/16/16

Vitamin E
Scavenger mayor terhadap radikal oksigen
pada membran manusia.
Mengurangi pembentukan ROS dan lipid
peroksida setelah iskemia dan reperfusi.
Mengurangi kerusakan jaringan pada organ.
Mencegah akumulasi netrofil pada jaringan
yang direperfusi setelah iskemik.
Mencegah lipid peroksidasi dan memproteksi
fatty acid poli unsaturated dalam sel
membrane.
Kombinasi vitamin E dan C mempunyai efek
positip pada post iskemik fungsi hati2.

ANTIOKSIDAN PADA
REPERFUSI INJURI

34

3/16/16

Vitamin A
antioksidan yang larut dalam lemak yang dapat
melindungi membran sel terhadap stress
oksidatif.
Dalam tubuh berbentuk -karoten.
Memiliki efek protektif terhadap stres oksidatif
dan tidak menunjukan efek apapun atau
memiliki efek berbahaya pada reperfusi
serebral maupun miokardium.
Kemampuan -karoten untuk menginaktifkan
radikal bebas adanya ikatan rangkap yang
banyak pada struktur molekul.
Efektif pada tekanan parsial oksigen yang tingi.
ANTIOKSIDAN PADA
REPERFUSI INJURI

36

3/16/16

Vitamin C
Antioksidan endogen larut air yang bekerja
dengan menangkap fase aques oksigen reaktif
dengan transfer elektron yang sangat cepat.
Mengatasi radikal peroksil, superoksida
dismutase terhadap radikal superoksida,
katalase terhadap H2O2 dan Glutation
Peroksidase mengatasi H2O2.
Pemberian vitamin C peroral sebelum
pengobatan menghindarkan terjadinya IRI
(Ischaemia reperfusion injury)otot akut,
dengan merangsang aktivitas neutrophil
respiratory burst.
Menurunkan level dari lipid peroksidase dan
H2O2.
ANTIOKSIDAN PADA
REPERFUSI INJURI

38

3/16/16

ANTIOKSIDAN PADA
REPERFUSI INJURI

43

3/16/16

Kesimpulan
Perubahan O2 H2O akan menghasilkan OKSIDAN berupa
ROS yang tampak pada reaksi berikut O2 O2- H2O2
OH- H2O
Sebagian besar oksidan adalah RADIKAL BEBAS
Radikal bebas + perlindungan antioksidan tubuh
STRESS OKSIDATIF
Stress oksidatif dapat merusak membran maupun DNA sel
Stress oksidatif memiliki manifestasi penyakit-penyakit
kritis, termasuk iskemik, REPERFUSION INJURY, dan
keadaan inflamasi sistemik
ROS dapat dinetralisir oleh DEFENSE OKSIDAN atau
OKSIDAN SCAVENGER

44

THANK U
ARIGATOO
GRACIAS MUCHAS
XIE XIE