komplikasi hemoragik setelah trombolisis sistemik akut pada pasien stroke dengan koagulasi

yang abnormal

Latar belakang dan tujuan: Sebagai pasien dengan dasar yang abnormal koagulasi yang
dikecualikan dari percobaan acak besar, keselamatan trombolisis intravena setelah stroke iskemik
pada populasi pasien ini masih kontroversial. Metode: Kami menilai risiko perdarahan
intraserebral gejala (sich) setelah trombolisis sistemik pada pasien dengan peningkatan dasar
normalisasi internasional rasio (INR) ( 1.3) atau diaktifkan kali tromboplastin parsial (aPTT) (>
37 s) menggunakan prospektif tercatat database dari 2006 hingga 2010. Sebuah perdarahan
intraserebral mengarah ke kerusakan kurang lebih 4 poin dari National Institutes of Health
Stroke skala (NIHSS) diklasifikasikan sebagai gejala. Hasil: Di antara 688 pasien (usia rata-rata,
72 tahun; median NIHSS, 11, median onset-to-waktu pengobatan, 135 menit), 36 pasien (5%)
memiliki dasar coag-modulasi abnormal. Dua puluh sembilan pasien ini telah mengambil
antikoagulan oral menyebabkan INR dasar ele-vated (INR median: 1,5; IQR 1,4-1,9), sedangkan
tujuh pasien memiliki aPTTs tinggi karena terapi heparin (n = 2), gangguan koagulasi (n = 2),
atau untuk alasan yang tidak diketahui (n = 3). Tingkat sich tidak berbeda secara signifikan
antara pasien dengan normal dan normal dasar koagulasi (4,4% vs 0%; P = 0,6). Selain itu, angka
kematian di rumah sakit tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok perlakuan (8,3%
pada pasien dengan dasar koagulasi normal vs 8,7% di pasien dengan dasar koagulasi normal, P
= 1,0). Kesimpulan: Risiko sich berikut trombolisis intravena setelah iskemik Stroke tidak
tampak meningkat pada pasien dengan dasar koagulasi abnormal.

Pengenalan Berdasarkan hasil beberapa besar terkontrol plasebo, percobaan acak, trombolisis
intravena dengan jaringan rekombinan plasminogen activator (rtPA) memiliki menjadi terapi
yang telah terbukti untuk stroke iskemik akut ketika diberikan dalam beberapa jam pertama
setelah gejala onset [1-4]. Namun, khasiat terapi ini adalah dinetralkan dengan peningkatan
risiko gejala perdarahan intraserebral (sich). Dalam beberapa tahun terakhir, berbagai faktor
risiko untuk pengembangan sich setelah Terapi rtPA pada stroke akut telah menjadi identi-fied,
seperti riwayat diabetes, usia lanjut, atau peningkatan keparahan stroke awal antara lain [5,6]. Di

Sebaliknya, dampak dari hemostasis yang abnormal di onset stroke, termasuk internasional
ditinggikan rasio normalisasi (INR), keselamatan setelah trombolisis masih belum jelas.
Meskipun pasien yang memakai lisan antico-agulants telah dikeluarkan dalam semua percobaan
plasebo-con-dikendalikan besar pengobatan rt-PA di iskemik akut Stroke [1-4], pedoman saat ini
Jantung Amerika Asosiasi mengizinkan penggunaan rt-PA pada pasien dengan nilai INR 1,7
[7]. Beberapa penelitian baru-baru ini diterbitkan tentang topik ini telah menemukan hasil yang
bertentangan [10/08]. Sementara Prabhakaranet al. [10] melaporkan hampir 10 kali lipat tingkat
yang lebih tinggi dari sich setelah trombolisis antara pasien yang menggunakan warfarin
dibandingkan dengan mereka yang tidak tak-ing warfarin pada awal (30,8% vs 3,2%), warfarin
digunakan dengan INR nilai 1,7 pada onset stroke tidak dikaitkan dengan risiko pendarahan di
sebuah studi oleh Kimet al. [8]. Demikian pula, pasien yang memakai antikoagulan oral tidak

telah meningkatkan tingkat sich di Stroke Helsinki Trombolisis Registry serta baru-baru ini
diterbitkan Registri dari Stroke Jaringan Canadian [9,11]. Terhadap latar belakang ini temuan
discrepant, tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai keamanan sistemik trombolisis pada
pasien dengan dasar yang abnormal koagulasi menggunakan database prospektif dicatat 20062010. metode populasi penelitian Rumah Sakit Pusat Bremen adalah perawatan akut 900 tempat
tidur rumah sakit pendidikan dengan satu-satunya unit stroke di Kota Bremen melayani
penduduk sekitar 750 000 orang. Sejak Januari 2006, kami telah imple-mented sebuah berbasis
rumah sakit yang sedang berlangsung Stroke registry. Kami dikumpulkan karakteristik awal dan
hasil keamanan untuk pasien yang menerima rekombinan intravena aktivator plasminogen
jaringan (rt-PA) di tengah kita. Inklusi dan eksklusi kriteria untuk trombolitik perawatan di
lembaga kami didasarkan pada NINDS protokol penelitian [1]. Sehubungan dengan dosis obat,
kami juga telah mengadopsi protokol NINDS, sehingga semua pasien menerima rt-PA intravena
lebih dari 60 menit dalam dosis 0,9 mg / kg berat badan (dosis maksimal 90 mg) dengan 10%
diberikan sebagai bolus diikuti dengan pengiriman sisa 90% diinfuskan selama 1 jam. Pasien
harus diperlakukan dalam waktu 3 jam. Setelah publikasi hasil ketiga Stroke Studi EropaAustralasian akut percobaan, pasien memenuhi kriteria untuk rt-PA jika mereka bisa
diperlakukan dalam 4,5 jam [4]. Tidak ada batas usia atas untuk kelayakan. Selain itu, kehadiran
normal dasar koagulasi pada umumnya tidak dianggap kriteria eksklusi. Keparahan stroke pada
saat masuk dinilai menggunakan National Institutes of Health Skala Stroke (NIHSS). Data

demografi (usia dan jenis kelamin) dan risiko stroke faktor (hipertensi arteri, merokok, diabetes,
dan hiperlipidemia) dikumpulkan. Waktu untuk pengobatan dari onset stroke juga dicatat. Ini
didefinisikan sebagai waktu ketika pasien atau kerabat atau keduanya menjadi menyadari gejala
stroke. Stroke pada kebangkitan Waktu onset didefinisikan sebagai terakhir kali pasien adalah
diketahui dengan baik. Protokol dari registri stroke yang kami telah disetujui oleh komite etik
lokal kami teknik pencitraan dan analisis citra
Sebelum pengobatan trombolitik, pasien umumnya
menjalani kepala CT scan tanpa kontras
mengecualikan perdarahan intrakranial dan untuk menentukan baik
topografi dan perluasan lesi iskemik. Itu
terjadinya komplikasi hemoragik adalah investi-gated pada pemeriksaan CT diulang dilakukan
setelah
1-3 hari setelah pengobatan atau segera dalam kasus
klinis memburuk. Sering, MR pencitraan scan yang
diperoleh selain, atau bukan, CT scan.
analisis citra CT dan MR dilakukan bersama-sama
oleh dua peneliti (B.T. dan A.K.), yang keduanya
dibutakan dengan data klinis. Kedua pembaca memiliki luas
mengalami dengan interpretasi CT, serta
scan MRI pada pasien stroke akut. Skor dari
Jenis perdarahan ditentukan oleh konsensus.
Menggunakan kriteria ditetapkan sebelumnya [12], hemor-rhages diklasifikasikan ke dalam
infark hemoragik (HI)
atau perdarahan parenkim (PH). HI didefinisikan sebagai
petechiae kecil sepanjang tepi infark (HI
tipe 1) atau lebih terimpit petechiae dalam infark
tapi tanpa efek desak ruang (HI tipe 2). Paren-chymal perdarahan tipe 1 didefinisikan sebagai
pembekuan darah
di <30% dari luas infark dengan beberapa efek menempati ruang-sedikit, sedangkan PH tipe 2
dikaitkan
dengan pembekuan darah di> 30% dari luas infracted dengan

substansial efek menempati ruang-. sebuah intrakranial

perdarahan didefinisikan sebagai gejala (sich) jika
pasien memiliki kerusakan klinis menyebabkan peningkatan
di NIHSS dari 4 poin dan jika perdarahan itu
kemungkinan penyebab kerusakan klinis. Namun,
dalam hal keraguan mengenai apakah edema atau hemor-rhage adalah patologi terkemuka,
sebuah asosiasi dari
perdarahan dengan kerusakan yang diasumsikan.
analisis statistik
nilai-nilai yang terus menerus dinyatakan sebagai mean standar
deviasi (SD) atau sebagai median kisaran interkuartil
(IQR). variabel nominal dinyatakan sebagai jumlah dan
persentase. Menggunakan ambang labora-tory lokal kami, pasien dikategorikan pada mereka
dengan yang normal
dasar nilai-nilai koagulasi [yaitu nilai INR <1,3 dan
diaktifkan parsial kali tromboplastin (aPTT) 37 s]
dan mereka dengan nilai-nilai koagulasi dasar yang abnormal
(Nilai INR 1.3 atau aPTT> 37 s) saat onset stroke. Untuk
perbandingan data kategoris antara kedua
kelompok, dua ekor statistik chi-square dengan Yates
koreksi dan uji yang tepat univariat Fisher s digunakan.
Tes persis Fisher s digunakan ketika diprediksi
kontingensi nilai sel tabel kurang dari lima.
Analisis variabel kontinu antara kohort
dilakukan dengan Student berpasangan s t-test atau
kasus data terdistribusi normal dengan Mann
WhitneyU-test. Nilai OFP <0,05 dianggap
menunjukkan perbedaan yang signifikan. Semua analisis statis-vertikal dilakukan dengan SPSS
(Versi 16;
SPSS, IBM Inc., Somer, NY, USA
hasil

Sebanyak 688 pasien menerima trombolisis sistemik

untuk iskemia serebral akut dari Januari 2006 sampai
Oktober 2010. Ada 336 laki-laki dan 352 perempuan,
berusia 72 12 tahun. Median NIHSS skor pada
masuk adalah 11 (IQR: 7-15). Median latency
antara onset gejala dan memulai pengobatan adalah
135 min (IQR: 120-170 min).
Tiga puluh enam pasien (5%) memiliki dasar yang abnormal
pembekuan. Dua puluh sembilan pasien sudah diambil
antikoagulan oral menyebabkan INR dasar ditinggikan
(INR median: 1,5; IQR 1,4-1,9), sedangkan tujuh pasien
telah ditinggikan aPTTs karena terapi heparin sebelum
rawat inap (n = 2), gangguan koagulasi
(N = 2), atau untuk alasan yang tidak diketahui (n = 3). INR
nilai 1,3 dalam enam pasien, 1,4 dalam dua pasien, 1,5 di
10 pasien, 1,6 dalam tiga pasien, 1,8 pada satu pasien, 1,9
dalam empat pasien, 2,0 pada satu pasien, 2,2 pada satu pasien,
dan 2,9 pada satu pasien, masing-masing. Oleh karena itu, delapan
pasien telah memiliki nilai-nilai INR atas 1,7. Tak satu pun dari
pasien dengan INR tinggi atau aPTT telah mereka coagul-opathy diperbaiki sebelum trombolisis.
Satu pasien memiliki
menerima gabungan intravena dan intra-arteri
trombolisis.
Karakteristik pasien dasar untuk dua
kelompok pasien disajikan pada Tabel 1. Sementara waktu
pengobatan serta keparahan stroke pada masuk
adalah sebanding antara kedua kelompok perlakuan,
pasien dengan koagulasi dasar abnormal
diharapkan lebih sering memiliki fibrilasi atrium (55% vs
Table 1Baseline patient characteristics
Patients with

abnormal baseline
coagulation
(n= 36)
Controls
(n= 652) P
Mean age (years) 73 8 72 12 0.6
Male (%) 23/36 (64) 313/652 (48) 0.09
Hypertension (%) 24/36 (67) 477/652 (73) 0.4
Hyperlipidemia (%) 4/36 (11) 134/652 (20) 0.2
Current tobacco use (%) 5/36 (14) 78/652 (12) 0.8
Diabetes mellitus (%) 13/36 (36) 139/652 (21) 0.06
Atrial fibrillation (%) 20/36 (55) 244/652 (37) <0.05
NIHSS (median, IQR) 13 (616) 11 (715) 0.5
Stroke onset to treatment
Time, min
(median, IQR)
127 (106157) 135 (120170) 0.4
Dose of rt-PA (mg),
mean (SD)
71 14 69 12 0.3
Platelet count/nl,

mean (SD)
201 67 226 74 0.06
Glucose (mg/dl),
median, IQR
119 (99161) 122 (106151) 0.4
NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale.
Table 2Outcome in patients with and without abnormal baseline
coagulation
Patients with
abnormal baseline
coagulation
(n= 36)
Controls
(n= 652) P
Hemorrhagic infarctions (%)
HI type 1 1/36 (2.8) 40/652 (6.1) 0.7
HI type 2 3/36 (8.3) 24/652 (3.7) 0.2
Combined 4/36 (11) 64/652 (9.8) 0.8
Parenchymal hemorrhages (%)
PH type 1 2/36 (5.6) 21/652 (3.2) 0.3
PH type 2 0/36 (0) 29/652 (4.4) 0.4

Combined 2/36 (5.6) 50/652 (7.7) 1.0

SICH (%)
a
0/36 (0) 29/652 (4.4) 0.4
In-hospital mortality (%) 3/36 (8.3) 57/652 (8.7) 1.0
a
Symptomatic intracerebral hemorrhage (SICH), defined as hemor-rhage leading to a clinical
deterioration and causing an increase in the
NIHSS of4 points.
37%, P <0,05) dan cenderung memiliki laki-laki predomi-nance (64% vs 48%, P = 0,09), insiden
yang lebih tinggi dari
diabetes mellitus (36% vs 21%, P = 0,06), dan rendah
jumlah trombosit (201 67 / nl vs 226 74 / nl,
P = 0,06).
Tindak lanjut pencitraan tidak dilakukan pada 45 pasien.
Namun, tak satu pun dari pasien ini telah memiliki deteriora-tion dari NIHSS mereka 4 poin.
Di seluruh kelompok,
HI tipe 1 terjadi pada 41 dari 688 (6%) pasien, HI tipe 2
di 27 dari 688 (3,9%) pasien, perdarahan parenkim
tipe 1 di 23 dari 688 (3,3%) pasien, dan PH tipe 2 di 29
dari 688 (4,2%) pasien, masing-masing. Secara keseluruhan
kejadian perdarahan gejala adalah 29 dari 688
(4.2%). Tabel 2 merangkum tingkat perdarahan
terdeteksi oleh tindak lanjut pencitraan setelah sistemik throm-bolysis untuk pasien dengan
normal dibandingkan dengan mereka
dengan dasar koagulasi normal. Pada kelompok
pasien dengan dasar koagulasi normal, kejadian

dari sich adalah 4,4% (95% confidence interval:

2,85-6,03%), sedangkan bukan sich tunggal terjadi di
kelompok pasien dengan nilai INR tinggi, meskipun
fakta bahwa delapan pasien telah memiliki nilai-nilai INR> 1,7.
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam proporsi
dari setiap jenis perdarahan antara kelompok. Demikian pula,
tingkat sich serta kematian di rumah sakit melakukan
tidak berbeda secara signifikan antara dua kelompok.
Secara keseluruhan, tiga pasien dengan jumlah trombosit <100 000
diobati dengan rt-PA dalam penelitian ini. Tak ada satupun
pasien mengembangkan jenis perdarahan.
Diskusi
Dalam besar database ini prospektif dicatat dari
akademik pusat stroke, risiko sich berikut
trombolisis intravena setelah stroke iskemik adalah
tidak meningkat pada pasien dengan dasar yang abnormal coag-modulasi. Kurangnya meningkat
perdarahan risiko di ini pasien juga terlihat ketika analisis didasarkan pada berbagai definisi
perdarahan yang digunakan dalam cobaan trombolisis utama. Karena sebagian dari kami pasien
memiliki peningkatan nilai INR karena oral anti-koagulasi dengan antagonis vitamin K, temuan
ini memberikan dukungan untuk rekomendasi saat ini AHA, yang memungkinkan penggunaan
rt-PA pada pasien dengan nilai-nilai dasar INR <1,7 yang dinyatakan memenuhi kriteria inklusi
setup untuk modalitas pengobatan ini [7]. Tingkat keseluruhan sich atau parenkim hemor-rhages
tipe 2 (kedua sekitar 4%) terdeteksi di ini belajar membandingkan baik dengan tingkat tipe PH 2
dari sekitar 5% baru-baru ini dilaporkan dalam sebuah diperbarui analisis dikumpulkan dari
percobaan trombolisis besar [13]. Mirip dengan hasil kami, proporsi pasien dengan Sich menurut
definisi yang digunakan dalam penelitian ini 4,6% di besar SITS-PALING registry [14]. Hampir
5% dari pasien yang disajikan dengan stroke akut untuk gawat darurat kami subse-berkala
diobati dengan trombolisis sistemik dan memiliki nilai INR ditinggikan karena antikoagulan oral
dengan antagonis vitamin K. Tidak ada pasien mengembangkan sich atau PH tipe 2. Meskipun
jumlahnya pasien stroke rawan menggunakan antikoagulan oral akan mungkin meningkat jauh

beberapa tahun ke depan, hanya beberapa penelitian telah menganalisis keamanan sistemik
trombolisis pada pasien ini sampai saat [8-11,15]. Tiga studi ini melaporkan nilai INR yang tepat
[8,10,11], satu penelitian hanya melaporkan pada pasien antikoagulan dengan nilai INR> 1,7
[15], sedangkan nilai INR yang tepat tidak disebutkan dalam satu studi (dengan pengecualian
subkelompok kecil) [9]. Sementara Prabhakaranet al. [10] menemukan tingkat sich secara
signifikan lebih tinggi setelah thrombol-ysis pada pasien dengan peningkatan dibandingkan nilai
INR normal, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam perdarahan gejala tarif antara dua
populasi pasien ini adalah terdeteksi dalam empat penelitian lain [8,9,11,15]. Itu tingkat yang
sangat tinggi sich setelah trombolisis di pasien dengan INR tinggi (30,8%) dalam studi
Prabhakaran et al. [10] bisa dikaitkan dengan dimasukkannya pasien lebih terpengaruh (median
NIHSS 15, IQR 8,5-23,5) dibandingkan dalam analisis kami (median NIHSS 13, IQR 6-16).
Setidaknya secara tidak langsung, hasil kami juga dikuatkan oleh sebuah studi baru-baru ini
diterbitkan yang dievaluasi titik-of-perawatan pengujian INR perangkat [16]. tak satupun dari 23
pasien dengan INR ditinggikan ( 1,5) experi-enced sebuah sich setelah trombolisis sistemik
[16]. Di Selain itu, tidak ada hubungan yang signifikan antara tingkat INR dan pengembangan
petechiae dalam penelitian yang [16]. Khususnya, tak satu pun dari 19 pasien dengan nilai INR >
1,7 (termasuk enam pasien dari penelitian ini) dilaporkan

sejauh ini dalam literatur telah mengembangkan sich setelah

trombolisis. Ini agak mempertanyakan saat ini
rekomendasi dari American Heart Association
pedoman, dimana trombolisis intravena hanya
diperbolehkan pada pasien dengan ambang batas sewenang-wenang dipilih
INR 1,7 [7]. dataset yang lebih besar pasti dibutuhkan untuk
mengatasi masalah yang penting ini dan untuk menentukan pengaman
ambang batas untuk pasien dengan nilai INR ditinggikan sebelum
trombolisis.
Pada prinsipnya, pasien dengan INR tinggi juga bisa menjadi
calon untuk trombolisis intra-arteri atau untuk
thrombectomy mekanik. Bahkan, beberapa kasus kecil

seri telah melaporkan pada pasien dengan INR tinggi, yang

yang berhasil diobati dengan dosis rendah rt-PA diberikan
intra-arterially [17,18]. Selain itu, analisis subkelompok
dari kelompok Merci / Multi Merci menunjukkan bahwa
pasien dengan gangguan hemostasis di onset stroke
yang menjalani thrombectomy tidak tampak pada
risiko yang lebih tinggi dari sich [19]. Di sisi lain, setidaknya di
analisis univariat, ada hubungan yang signifikan
antara penggunaan warfarin (semua pasien dengan INR 1,7) dan
tren ke arah hubungan antara penggunaan warfarin
dan perdarahan gejala setelah intra-arteri
trombolisis dalam sebuah studi oleh Kidwell et al. [20]. Kedua
intra-arteri trombolisis dan mekanik thrombec-tomy prosedur memakan waktu, yang tidak
universal tersedia. Oleh karena itu, konfirmasi lebih lanjut
keamanan baik data kami bisa memungkinkan lebih banyak pasien dengan
stroke dan INR ditinggikan untuk mendapatkan keuntungan dari sistemik
trombolisis.
Untuk yang terbaik dari pengetahuan kita, dataset tidak lebih besar memiliki
dilaporkan sebelumnya pada keselamatan sistemik
trombolisis pada pasien dengan peningkatan aPTT. Namun,
heparin kadang-kadang diberikan tidak sengaja di
pengaturan stroke akut sebelum rawat inap. Kami
analisis dikumpulkan menunjukkan bahwa tak satu pun dari tujuh
pasien dengan peningkatan aPTT dikembangkan sich a.
Demikian pula, kedua pasien dengan aPTT ditinggikan di
Helsinki Stroke Trombolisis Registry tidak berkembang
a sich [9]. Demikian juga, tidak ada perdarahan komplikasi adalah
terdeteksi pada pasien dengan infus heparin yang mengarah ke
a aPTT berkepanjangan sebelum trombolisis dalam rtPA survei berbasis ko-nity [21]. Tidak
diragukan lagi bahwa
sejumlah kecil pasien dengan ditinggikan aPTT diperlakukan begitu

jauh dengan trombolisis sistemik membatasi generalisasi

data keselamatan mendorong kami.
Keterbatasan utama dari analisis kami adalah relatif
sejumlah kecil pasien dengan sich, yang dapat menyebabkan
untuk kesalahan tipe II. keterbatasan tambahan mencakup fakta
bahwa penelitian ini dilakukan di sebuah rumah sakit tunggal dan
desain retrospektif, yang berarti bahwa modalitas
dan waktu gambar otak untuk mendeteksi intrakranial
perdarahan yang variabel. Selain itu, rekanalisasi
tarif tidak ditentukan secara sistematis. Akhirnya, kami

tidak memiliki data tentang jumlah pasien yang

disaring dan kemudian tidak diobati dengan rtPA .
Kesimpulannya , analisis kita sekarang menunjukkan bahwa
risiko sich berikut trombolisis intravena setelah
stroke iskemik tidak muncul untuk ditingkatkan di
pasien dengan dasar koagulasi abnormal. hasil kami
perlu divalidasi dalam seri independen lebih besar dari
pasien dan di masa depan , dapat digunakan untuk menawarkan sistemik
trombolisis untuk populasi pasien ini berkembang