BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1

Diabetes Melitus

2.1.1

Definisi Diabetes Melitus

Diabetes melitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolik
dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi
insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya dan ditandai dengan adanya
peningkatan kadar glukosa darah di atas normal. 8 Prevalensi diabetes mellitus
di berbagai belahan dunia semakin meningkat, sebagai contoh perkiraan
penyakit diabetes mellitus pada tahun 2007 di Asia sekitar 110 juta. 9

2.1.2

Klasifikasi Diabetes Melitus

Menurut American Diabetes Association (2009), diabetes melitus
dibedakan atas diabetes melitus tipe 1, tipe 2, dan tipe lain dan diabetes
melitus dalam kehamilan. Diabetes melitus tipe 1 terjadi akibat kerusakan sel
beta pankreas yang bersifat absolut, sehingga penderita sangat tergantung
dengan insulin. Diabetes melitus tipe 2 terjadi akibat penurunan sekresi
insulin dan atau adanya resistensi insulin, pada kelompok ini tidak tergantung
pada pemberian insulin.10 Diabetes mellitus tipe 2 adalah tipe diabetes yang
banyak dijumpai di daerah yang berkembang sekitar 85-95%. Terkadang
beberapa pasien tidak dapat dibedakan antara diabetes tipe 1 maupun diabetes
tipe 2.11

2.1.3

Patofisiologi Diabetes Melitus

Pada diabetes tipe II terdapat dua masalah utama yang berhubungan
dengan insulin, yaitu resistensi insulin dan gangguan ekskresi insulin. Insulin
dalam keadaan normal akan terikat dengan reseptor khusus pada permukaan
sel. Akibat terikatnya insulin dengan reseptor tersebut, akan mengakibatkan
terjadinya rangkaian reaksi dalam metabolisme glukosa dalam sel. Resistensi
insulin pada diabetes tipe II disertai dengan penurunan reaksi intrasel ini.
4

Dengan demikian insulin menjadi tidak efektif dalam menstimulasi

pengambilan glukosa oleh jaringan. Untuk mengatasi resistensi insulin dan
mencegah terbentuknya glukosa dalam darah, harus terdapat peningkatan
jumlah insulin yang disekresikan. Pada penderita toleransi glukosa terganggu,
keadaan ini terjadi akibat sekresi insulin yang berlebihan dan kadar glukosa
akan dipertahankan pada tingkat yang normal atau sedikit meningkat. Namun
demikian jika sel beta tidak mampu mengimbangi peningkatan kebutuhan
akan insulin yang merupakan ciri khas diabetes mellitus tipe II, namun masih
terdapat insulin dengan jumlah yang adekuat untuk mencegah pemecahan
lemak dan produksi badan keton yang menyertainya. Karena itu ketoasidosis
diabetik jarang terjadi pada diabetes tipe II.
2.1.4

Kriteria Diagnosis Diabetes Melitus

Berdasarkan kriteria diagnosis diabetes mellitus menurut PERKENI,
ada dua jalur berdasarkan ada atau tidaknya keluhan klasik pada diabetes
mellitus. Keluhan klasik berupa poliuri, polidipsi, polifagia, serta penurunan
berat badan yang tidak diketahui sebabnya. Diagnosis diabetes melitus dapat
ditegakkan berdasarkan :
1. Terdapat keluhan klasik diabetes melitus seperti poliuria, polifagia,
polidipsi, dan penurunan berat badan yang tidak diketahui sebabnya,
disertai dengan kadar glukosa darah sewaktu >200 mg/dl. Glukosa plasma
sewaktu merupakan hasil pemeriksaan sesaat pada suatu hari tanpa
memperhatikan waktu makan dalam sehari. Atau
2. Gejala klasik diabetes mellitus dengan kadar glukosa darah puasa >126
mg/dl. Puasa yang dimaksud adalah tidak ada pemasukan kalori minimal 8
jam sebelum pemeriksaan, atau
3. Kadar glukosa darah 2 jam setelah pembebanan dengan glukosa 75 gram
(tes toleransi glukosa) >200 mg/dl.

Apabila ditemukan gejala klasik dengan pemeriksaan glukosa darah yang

abnormal, diagnosis diabetes mellitus dapat langsung ditegakkan. Namun
apabila tidak ditemukan gejala klasik maka dapat dilakukan konfirmasi
dengan pemeriksaan ulang kadar glukosa darah sebanyak dua kali, baik gula
darah puasa maupun sewaktu. 12
2.1.5

Pemeriksaan Penyaring Diabetes Melitus

Sebagian besar penderita diabetes melitus tidak terdiagnosis sampai
mulai timbul komplikasi. Diperkirakan sekitar 30% penderita diabetes melitus
tidak terdiagnosis. Jika dilakukan diagnosis sedini mungkin maka banyak
keuntungan yang kita dapatkan, seperti pencegahan awal untuk menghindari
berbagai komplikasi. Uji penyaring ini dilakukan dengan tujuan untuk
mengidentifikasikan orang orang yang tidak bergejala namun mempunyai
faktor resiko terhadap diabetes.13
Faktor faktor resiko meliputi
1.

Usia diatas 45 tahun dengan BMI 25 kg/m 2, jika normal maka

2.

diulang setiap 3 tahun atau lebih cepat tergantung kondisi klinis.

Usia dibawah 45 tahun atau BMI 25 kg/m 2, yang mempunyai faktor
resiko sebagai berikut
a. Riwayat melakukan aktivitas fisik
b. Riwayat melahirkan bayi >4000 gram
c. Riwayat diabetes selama kehamilan
d. Penderita hipertensi (tekanann darah > 140/mmHg)
e. Dislipidemia (kolesterol HDL 35 mg/dl atau trigliserida 250 mg/dl)
f. Riwayat glukosa darah puasa terganggu atau toleransi glukosa
terganggu
g. Riwayat penyakit vaskular

2.1.6

Komplikasi
2.1.6.1 Komplikasi Akut
6

a. Ketoasidosis Diabetik
b. Hipoglikemi
c. Hiperglikemik hiperosmolar non ketotik
2.1.6.2 Komplikasi Kronik
1. Mikroangiopati
a. Retinopati diabetikum
b. Nefropati diabetikum yang ditandai dengan ditemukannya kadar
protein yang tingi dalam urin yang disebabkan adanya
kerusakan pada glomerulus.
2. Makroangiopati
a. Penyakit jantung koroner
b. Penyakit serebrovaskular
c. Penyakit vaskuler perifer perubahan aterosklerotik dalam
pembuluh darah besar pada ekstremitas bawah menyebabkan
oklusi arteri ekstremitas bawah
Dengan adanya komplikasi dari mikrovaskular dengan
makrovaskular pada penderita diabetes mellitus, maka hal ini
menyebabkan kematian dengan urutan keempat di dunia.
2.1.7

14

Penatalaksanan
Idealnya penderita diabetes melitus perlu mendapatkan pelayanan
kesehatan dalam bentuk tim, yang terdiri atas tenaga dokter, perawat, ahli gizi,
farmasi dan beberapa profesi lain yang terkait. Menurut konsesus perkeni
2011, ada empat pilar penatalaksanan diabetes mellitus
1. Edukasi
Pengelolaan mandiri diabetes mellitus membutuhkan partisipasi aktif
pasien dalam merubah perilaku yang tidak sehat. Tim kesehatan berperan
dalam mendampingi pasien dalam pemantauan perubahan tersebut yang
berlangsung seumur hidup. Keberhasilan dalam mencapai perubahan

perilaku membutuhkan edukasi, pengembangan keterampilan (skill), dan

upaya peningkatan motivasi.
2. Terapi Gizi Medis
Prinsip pengaturan makan pada penderita diabetes hampir sama
dengan anjuran makan untuk masyarakat umum yaitu makanan yang
seimbang dan sesuai dengan kalori masing-masing individu. Perlu
ditekankan pentingnya keteraturan dalam hal jadwal makan, jenis dan
jumlah makanan terutama pada pasien yang menggunakan obat penurun
glukosa darah dan insulin. 15
3. Latihan Jasmani
Kegiatan jasmani mempunyai peranan dalam menurunkan kadar
glukosa daam darah dan mengurangi resiko penyakit jantng. Penurunan
kadar glukosa dalam darah dilakukan dengan cara meningkatkan
pengambilan glukosa darah oleh otot dan memperbaiki pemakaian insulin.
16

4. Terapi farmakologis
Pada diabetes tipe II, insulin diperlukan sebagai terapi jangka
panjang dalam mengendalikan kadar glukosa darah apabila diet dan obat
hipoglikemik oral tidak berhasil mengontrolnya. Disamping itu, sebagian
pasien diabetes tipe II yang biasanya mengendalikan kadar glukosa darah
dengan diet dan obat kadang membutuhkan insulin secara temporer
selama mengalamin sakit, infeksi, kehamilan, pembedahan atau beberapa
kejadian stress lainnya.
Pada tingkat pelayanan primer kita harus dapat menyesuaikan
pengelolaan dengan sarana dan kemampuan finansial yang ada. Pada
tingkat ini ada baiknya pengelolaan ditekankan pada upaya pencegahan
primer dan sekunder, yaitu dengan melakukan upaya pencegahan
timbulnya diabetes mellitus dan komplikasi kronis pada penderita.17
2.2

Proteinuria

2.2.1

Anatomi dan Fisiologi ginjal

Ginjal merupakan organ yang berfungsi untuk memelihara hemostasis.
Unit fungsional utama adalah nefron yang terdiri atas glomerulus dan tubulus.
Glomerulus merupakan jaringan kapiler arteriol aferen dan arteriol eferen.
Ginjal terletak secara retroperitoneal pada bagian posterior dinding abdominal
pada setiap sisi kolumnar vertebra diantara T12 - L3. Ginjal kanan terletak
lebih rendah sedikit berbanding ginjal kiri karena hati terletak di bagian
kanan. Areteri renal bercabang dari aorta abdominal. Arteri renal kanan lebih
panjang berbanding arteri renal kiri. Setiap arteri renal bercabang menjadi 5
arteri segmental sehingga memasuki hilus. Dari sinus renal, arteri segmental
bercabang menjadi beberapa arteri lobar yang terdapat pada kolumnar renal.
Arteri ini bercabang lagi menjadi arkuata dan areteri interlobular. Arteriol
aferen yang bercabang daripada arteri interlobular akan membentuk
glomerulus. Dimana vena interlobular akan bergabung membentuk vena
arkuata dan seterusnya membentuk vena interlobar yang akan bergabung
menjadi vena renal yang membawa darah ke jantung via vena kava. Ginjal
berperan dalam tidak hanya dengan menyaring darah dan mengeluarkan
produk-produk sisa, namun juga dengan menyeimbangkan tingkat-tingkat
elektrolit dalam tubuh, mengontrol tekanan darah, dan menstimulasi produksi
dari sel- sel darah merah. Ginjal mempunyai kemampuan untuk memonitor
jumlah cairan tubuh, konsentrasi dari elektrolit-elektrolit seperti natrium dan
kalium, dan keseimbangan asam - basa dari tubuh. Ginjal menyaring produkproduk sisa dari metabolisme tubuh, seperti urea dari metabolisme protein dan
asam urat dari uraian DNA. Dua produk sisa dalam darah yang dapat diukur
adalah blood urea nitrogen (BUN) dan kreatinin (Cr). Ketika darah mengalir
ke ginjal, sensor-sensor dalam ginjal memutuskan berapa banyak air
dikeluarkan sebagai urin, bersama dengan konsentrasi apa dari elektrolitelektrolit. Contohnya, jika seseorang mengalami dehidrasi dari latihan
olahraga atau dari suatu penyakit, ginjal akan menahan sebanyak mungkin air
9

dan urin menjadi sangat terkonsentrasi. Ketika kecukupan air dalam tubuh,
urin adalah jauh lebih encer, dan urin menjadi bening. Sistem ini dikontrol
olehrenin, suatu hormon yang diproduksi dalam ginjal yang merupakan
sebagian daripadasistem regulasi cairan dan tekanan darah tubuh
Mula mula urin dibentuk dari proses filtrasi dinding kapiler
glomerulus, dimana glomerulus berperan dalm proses penyaringan yang
hanya dapat dilalui oleh air dan molekul kecil seperti glukosa dan urea,
sedangkan filtrasi dari plasma protein yang lebih besar dihambat. Proses
filtrasi terjadi akibat adanya tekanan hidrostatik dari aorta yang diteruskan ke
kapiler di glomerulus. Tekanan ini dilawan oleh tekanan osmotik protein
sebesar 30 mmHg, sistem interstitial sebesar 10 mmHg dan tekanan dalam
tubulus sebesar 10 mmHg, sehingga didapatkan tekanan filtrasi sebesar 25
mmHg. Tekanan hidrostatik dan aliran plasma ke glomerulus menentukan
hemodinamik filtrasi glomerulus.

Sistem tubulus ginjal berperan dalam

proses reabsorpsi dan sekresi.

2.2.2

Definisi proteinuria
Jumlah protein normal dalam urin adalah <150 mg/hari dalam 24 jam
atau 1 14 mg/dl. Sebagian besar dari protein merupakan hasil dari
glikoprotein kental yang disekresikan secara fisiologis oleh sel tubulus, yang
dinamakan protein Tamm-Horsfall.Protein dalam jumlah yang banyak
diindentifikasikan adanya penyakit ginjal yang signifikan. Berdasarkan
penelitian yang dilakukan oleh Galstri, et all dilakukan penelitian pada 100
orang yang baru terdiagnosis penyakit diabetes mellitus tipe II di Rumah Sakit
Cipto Mangunkusumo pada tahun 2003, didaptkan bahwa prevalensi
proteinurianya sekitar 37%.18
Klasifikasi Proteinuria:
Table 2.1Klasifikasi proteinuria. Dikutip dari PERKENI 201119
10

Kategori
Normal
Mikroalbuminuria
Makroalbuminuria

2.2.3

Urin 24 jam
(mg/24 jam)
<30
30-299
300

Urin dalam waktu

tertentu (g/menit)
<20
20-199
200

Urin
sewaktu
(g/mg/kreatinin)
<30
30-299
300

Patofisiologi proteinuria
Proteinuria dapat meningkat melalui salah satu cara dari ke-4 jalan dibawah
ini :
1.

Perubahan permeabilitas glomerulus yang mengikuti peningkatan

2.

filtrasi dari protein plasma normal terutama albumin.

Kegagalan tubulus mengabsorbsi sejumlah kecil protein yang normal

3.

difiltrasi
Filtrasi glomerulus dari sirku lasi abnormal, Low Molecular Weight
Protein (LMWP) dalam jumlah melebihi kapasitas reabsorbsi

4.

tubulus.
Sekresi yang meningkat dari makuloprotein uroepitel dan sekresi
IgA (Imunoglobulin A) dalam respon untuk inflamasi.
Derajat proteinuria dan komposisi protein pada urin tergantung

mekanisme jejas pada ginjal yang berakibat hilangnya protein. Sejumlah besar
protein secara normal melewati kapiler glomerulus tetapi tidak memasuki
urin. Muatan dan selektivitas dinding glomerulus mencegah transportasi
albumin, globulin dan protein dengan berat molekul besar lainnya untuk
menembus dinding glomerulus. Jika sawar ini rusak, terdapat kebocoran
protein plasma dalam urin (protein glomerulus). Protein yang lebih kecil
(<20kDal) secara bebas disaring tetapi diabsorbsi kembali oleh tubulus
proksimal. Pada individu normal ekskresi kurang dari 150 mg/hari dari
protein total dan albumin hanya sekitar 30 mg/hari ; sisa protein pada urin
akan diekskresi oleh tubulus (Tamm Horsfall, Imunoglobulin A dan
Urokinase) atau sejumlah kecil -2 mikroglobulin, apoprotein, enzim dan
hormon peptida. Dalam keadaan normal glomerulus endotel membentuk
11

barier yang menghalangi sel maupun partikel lain menembus dindingnya.

Membran basalis glomerulus menangkap protein besar (>100 kDal) sementara
foot processes dari epitel/podosit akan memungkinkan lewatnya air dan zat
terlarut kecil untuk transpor melalui saluran yang sempit. Saluran ini ditutupi
oleh anion glikoprotein yang kaya akan glutamat, aspartat, dan asam silat
yang bermuatan negatif pada pH fisiologis. Muatan negatif akan menghalagi
transpormolekul l anion seperti albumin.
2.2.4

Protein Fisiologis
Dalam mendiagnosis adanya kelainan atau penyakit ginjal tidak selalu
adanya proteinuria. Proteinuria juga dapat ditemukan dalam keadaan fisiologis
yang jumlahnya kurang dari 200 mg/hari dan bersifat sementara. Pada
keadaan demam yang tinggi, berolahraga keras, gagal jantung, pasien dalam
keadaan transfusi darah, dalam keadaan hematuria (yang ditemukannya
proteinuria massif dimana penyebabnya bukan karena kebocoran glomerulus
melainkan akibat dari banyaknya protein yang pecah dalam urin akibat
hematuria tersebut)

juga ditemukan adanya proteinuria. Oleh karena itu

dalam mendiagnosis adanya kelainan atau penyakit ginjal tidak selalu dengan
ditemukannya proteinuria.
2.2.5

Protein Patologis
Indikator perburukan fungsi ginjal merupakan manifestasi dari
penyakit ginjal. Dikatakan patologis apabila protein dalam urin lebih dari 150
mg 24 jam atau 200 mg / 24 jam. :
a. Proteinuria glomerulus
Bentuk ini hampir disemua penyakit ginjal, dimana albumin protein
yang dominan pada urin (60-90%) pada urin, sedangkan sisanya protein
dengan berat molekul rendah ditemukan hanya dalam jumlah sedikit.
Proteinuria buruk atau masif adalah ditemukanya protein dalm urin yang
12

mengandung >3 gram/ 24 jam pada dewasa dan 40 mg/m 2/jam pada anak
anak. Diabetes melitus yang lama dengan proteinuria merupakan salah
satu penyebab proteinuria masif. Ada 2 faktor utama sebagai penyebab
filtrasi glomerulus meningkat yaitu:
1. Apabila barier filtrasi diubah oleh penyakit yang dipengaruhi oleh
glomerulus pada sejumlah kapasitas tubulus yang berlebihan
menyebabkan proteinuria.
2. Peningkatan tekanan kapiler glomerulus menyebabkan gangguan
hemodinamik. Filtrasi menyebabkan proteinuria glomerulus oleh
tekanan difus yang meningkat tanpa perubahan apapun pada
permeabilitas intrinsik dinding kapiler glomerulus. Akibat terjadinya
kebocoran pada glomerulus yang berhubungan dengan kenaikan
permeabilitas membran basal glomerulus terhadap protein akan
menyebabkan timbulnya proteinuria.
b. Proteinuria tubular
Terdiri atas albumin, enzim, dan protein berat molekul rendah antara
100-150 mg/hari terdiri atas -2 mikroglobulin. Disebabkan karena renal
tubular asidosis (RTA), sarkoidosis, sindrom Fankoni, pielonefritis kronis
dan akibat cangkok ginjal.
c. Overflow proteinuria
Ekskresi protein dengan berat molekul < 40000 Dalton Light Chain
Imunoglobulin, protein ini disebut dengan protein Bences Jones. Jenis ini
terjadi bukan karena kerusakan ginjal.
d. Kombinasi proteinuria tubular dan glomerular
Jenis ini terjadi karena adanya kerusakan seluruh nefron, terdapat
pencampuran urin dengan proyein berat molekul tinggi dengan berat
molekul rendah.

13

e. Proteinuria Sekresi
Proses inflamasi dapat menstimulus mukoprotein dan IgA. Proteinuria
ini akan tampak sebagai proteinuria ringan yang terjadi dari berbagai
infeksi tubulointersisial akut dan kronik.20
2.3

Hubungan Proteinuria dengan Diabetes Melitus

2.3.1

Perjalanan penyakit
Menurut penelitian yang dilakukan oleh Soni Arsono, didapatkan
bahwa pada penderita diabetes mellitus insidensi terjadinya gangguan pada
ginjal sebesar 17 kali lebih besar dibandingkan dengan penderita non diabetes.
5

Nefropati diabetik adalah ditandai dengan adanya proteinuria menetap

(persisten) (> 0,3 g/24 jam), disertai dengan adanya retinopati dan hipertensi
tanpa kelainan ginjal primer (infeksi dan kelainan ginjal lain) dan gagal
jantung.
Nefropati diabetik adalah suatu penyakit menahun dari diabetes
mellitus

yang

ditandai

dengan

adanya

makroproteinuria

maupun

mikroproteinuria (mula mula intermiten kemudian menjadi persisten),

penurunan glomerulus filtration rate ( GFR ), peningkatan tekanan darah yang
perjalanannya progresif menuju stadium akhir berupa gagal ginjal terminal.
Pada diabetes melitus tipe I, peningkatan GFR, albuminuria dan
pembesaran ginjal merupakan gejala yang hampir ditemukan pada semua
pasien di saat diagnosis baru ditegakkan. Gejala ini masih bersifat sementara
dan dapat kembali apabila kadar glukosa darah terkendali dengan insulin.
Setelah beberapa tahun timbulah perubahan structural pada jaringan ginjal
berupa penebalan membarana basalis dan ekspansi mesangium yang
menopang glomerulus.Permulaan ini menandai adanya nefropati. Bila selama
itu kadar glukosa darah tetap tidak terkendali, hiperfiltrasi mikroalbuminuria
dan kenaikan tekanan darah akan lebih jelas meskipun pasien tetap
asimptomatik selama bertahun tahun. Lama kelaman jumlah protein yang
dikeluarkan ke dalam urin makin meningkat secara progresif, akhirnya 10

14

30 tahun setelah menderita diabetes proteinuria menjadi persisten. Pada saat

ini diagnosis nefropati dapat ditegakkan. Sesuai dengan bertambah lamanya
menderita diabetes, kerusakan glomerulus berlanjut, menimbulkan gangguan
fungsi ginjal yang ditandai dengan penurun GFR, kemudian kadar kreatinin
meningkat dan akhirnya timbul gagal ginjal terminal. Berdasarkan penelitian
Amanda, et all dengan studi case controlnya didapatkan adanya progress
terhadap kejadian nefropati mempunyai prognosis yang buruk. Berdasarkan
penelitiannya yang dilakukan pada orang yang baru pertama didiagnosis
terkena diabetes mellitus, terdapat perkembangan selama 10 tahun dengan
ditemukannya mikroalbuminuria pada seperempat kasus dan sisanya dengan
peningkatan kejadian makroalbuminuria, dan hal fatal terjadi peningkatan
kematian

apabila

terjadi

progress

ke

nefropati.

Sebuah

penelitian

menunjukkan bahwa merokok merupakan factor resiko yang mengakibatkan

progresifitas dari mikroalbuminuria menjadi makroalbuminuria. Namun pada
penelitian tersebut tidak ditunjukkan adanya hubungan antara merokok
dengan penurunan fungsi ginjal yang ditandai oleh pengeluaran protein dalam
urin.21 Pada pasien yang mengalami peningkatan kelainan fungsi ginjal akibat
diabetes mellitus ini didapatkan bahwa semakin lama menderita diabetes
melitus disertai kelainan ginjal maka didapatkan penurunan indeks massa
tubuh seiring dengan penurunan laju filtrasi glomerulusnya. 22
Tabel 2.2 Tahapan Pembagian Nefropati Diabetik Menurut Mogansen
Tahap Kondisi Ginjal
AER
LFG
TD
1
Hipertrofi hiperpfungsi
N

N
2
Kelainan Struktur
N

/N
3
Mikroalbuminuria persisten
20-200 mg/menit
/N

4
Makroalbuminuria
>200 mg/menit
Rendah
Hipertensi
proteinuria
5
Uremia
Tinggi/Rendah
<10 ml/menit Hipertensi
AER : Albumin Ekresi Renal, LFG: laju Filtrasi Glomerulus, TD: Tekanan Darah

15

2.3.2

Patogenesis
Peningkatan glukosa yang menahun ( glukotoksisitas ) pada penderita
yang mempunyai predisposisi genetik merupakan faktor utama sehingga
menimbulkan komplikasi diabetes melalui 4 jalur yaitu :
a.

Jalur pembentukan AGEs (Advanced Glycation End products)

Jalur pembentukan AGEs (advanced glycation end products)
jalur non enzimatik, adalah proses perlekatan glukosa secara kimiawi
ke gugus amino bebas pada protein tanpa bantuan enzim. Derajat
glikosilasi non enzimatik tersebut berikatan dengan kadar gula darah,
karena dalam pemeriksaan ini menghasilkan indeks rerata kadar gula
darah selama usia eritrosit 120 hari. Pembentukan AGEs (advanced
glycosylation end products) pada protein seperti kolagen, membentuk
ikatan silang di antara berbagai polipeptida yang dapat menyebabkan
terperangkapnya

protein

interstisium

dan

plasma

yang

tidak

terglikosilasi. AGEs juga dapat mempengaruhi struktur dan fungsi

kapiler, termasuk glomerulus ginjal yang mengalami penebalan
mebran basal dan terjadi peningkatan pembuluh darah. Pengikatan
reseptor pada berbagai tipe sel seperti sel endotel, monosit, limfosit,
makrofag dan sel mesangial.Pengikatan tersebut menyebabkan
berbagai aktivitas biologi termasuk migrasi sel neutrofil, pengeluaran
sitokin, peningkatan permeabilitas endotel, peningkatan proliferasi
fibroblas serta sintesis matrik ekstraseluler.
b.

Jalur poliol
Jalur poliol, merupakan hiperglikemi intrasel dimana glukosa
dimetabolisme oleh aldose reduktase menjadi sorbitol. Peningkatan
sorbitol akan mengakibatkan berkurangnya kadar inositol yang
menyebabkan gangguan osmolaritas membran basal. Jalur poliol yang
merupakan sitosolik monomerik oksidoreduktase yang mengkatalisa
16

NADPH- dependent reduction dari senyawa karbon, termasuk glikosa.

Aldose reduktase mereduksi aldehid yang dihasilkan oleh ROS
(reactive oxigen species ) menjadi inaktif alkohol serta mengubah
glukosa menjadi sorbitol dengan menggunakan NADPH sebagai
kofaktor. Pada sel, aktivitas aldose reduktase cukup untuk mengurangi
glutathione ( GSH ) yang merupakan tambahan stres oksidatif.
Sorbitol dehydrogenase berfungsi untuk mengoksidasi sorbitol
menjadi fruktosa menggunakan NAD sebagai kofaktor.
c.

Jalur Protein kinase C

Protein Kinase C, Hiperglikemi dalam sel akan meningkatkan
sintesis molekul diasil gliserol yang merupakan kofaktor penting pada
aktifasi PKC, yang akan menimbulkan berbagai efek ekspresi gen.
Aktifasi protein kinase C (PKC), yang berefek terhadap:
1.

Produksi molekul proangiogenik VEGF yang berimplikasi

2.

terhadap neovaskularisasi, karakteristik komplikasi diabetik.

Peningkatan aktivitas vasokonstriktor endotelin-1 dan penurunan

3.

aktivitas vasodilator endothelial nitrit oksida sinthase (eNOS).

Produksi molekul profibrinogenik serupa TGF- Produksi molekul
prokoagulan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), memicu
penurunan fibrinolisis dan kemungkinan terjadinya oklusi

4.
d.

vaskuler.
Produksi sitokin pro-inflamasi oleh sel endotel vaskuler.

Pembentukan reactive oxygen species (ROS) atau stress oksidatif

Stres oksidatif timbul bila pembentukan reactive oxygen
species (ROS) melebihi kemampuan sel dalam mengatasi radikal
bebas, yang melibatkan sejumlah enzim dan vitamin yang bersifat
antioksidan.Stres oksidatif pada diabetes mellitus disebabkan karena
ketidak seimbangan reaksi redoks akibat perubahan metabolisme
17

karbohidrat

dan

lipid,

sehingga

terjadi

penurunan

kapasitas

antioksidan.Stres oksidatif dapat meningkat jika terjadi glikasi yang

labil, autooksidasi glukosa, aktivitas intrasel jalur poliol. Metabolisme
karbohidrat pada hiperglikemi akan menghasilkan energi yang
ekuivalen untuk mendorong sintesa ATP di mitokondria yang akan
menghasilkan radikal bebas dan superokside karena pengaruh kadar
glukosa yang tinggi. Autooksidasi glukosa juga akan menaikkan
radikal bebas menjadi stress oksidatif yang akan menurunkan kadar
NO, merusak protein sel, meningkatkan adhesi sel leukosit pada
endotel sedang fungsinya sebagai pertahanan terhambat. Keterkaitan
antara gula darah/hiperhgikemi, dengan pembentukan reactive oxygen
species (ROS), aktivasi NF-kB terhadap sel target (endotel, mesangial
dan makrofag) dan pembentukan TGF yang akan memicu deposit
matriks pada membrane sel.
Banyak bukti penelitian yang menunjukkan bahwa penyebab
timbulnya gagal ginjal pada diabetes melitus adalah multifaktor, mencakup
faktor metabolik, hormon pertumbuhan dan cytokin, dan faktor vasoaktif.
a. Faktor Metabolik
Faktor metabolik yang sangat mempengaruhi progresivitas komplikasi
diabetes mellitus adalah hiperglikemi.Mekanismenya secara pasti belum
diketahui, namun hiperglikemi mempengaruhi timbulnya nefropati diabetik
melalui tiga jalur, yaitu glikasi lanjut, jalur aldose reduktase, dan aktivasi
protein kinase C (PKC) isoform.
Kadar glukosa yang tinggi memacu ekspresi mRNA dan sintesis
protein angiotensinogen pada sel epitel tubulus proksimal dan melibatkan
aktivasi jalur poliol dan PKC. Tingginya kadar glukosa dalam darah
berhubungan dengan aktivasi PKC, peningkatan ekspresi Transforming
18

Growth Factor (TGF ) dan peningkatan produksi matriks ekstraseluler

(ECM), semuanya berhubungan dengan perkembangan ND. Peningkatan
ekspresi TGF yang secara langsung dipengaruhi oleh glukosa, telah
ditunjukkan pada ginjal dan mungkin bertanggung jawab untuk beberapa
perubahan struktural di ginjal pada penderita ND.TGF berhubungan erat
dengan aktivitas RAS dan PKC dan hubungan yang saling mempengaruhi ini
dapat sebagai pusat perkembangan ND.
b. Hormon Pertumbuhan dan Cytokin
Disebabkan efek promotif dan proliferatifnya, hormon pertumbuhan
dan cytokin dianggap berperan penting dalam progresivitas gangguan fungsi
ginjal akibat diabetes mellitus.Terutama growth hormone (GH) / Insuline like
growth factors (IGFs), TGF-s, dan vascular endothelial growth factors
(VEGF) telah diteliti memiliki efek yang signifikan terhadap penyakit ginjal
diabetik.
c. Faktor-faktor vasoaktif
Beberapa hormon vasoaktif seperti kinin, prostaglandin, atrial
natriuretik peptide, dan nitrit oksida, memainkan peranan dalam perubahan
hemodinamik ginjal dan berimplikasi pada inisiasi dan progresi nefropati
diabetik.23

19