2

REFERATE GENERALE

ASPECTE EPIDEMIOLOGICE I CLINICE

ALE BOLILOR TRACTULUI RESPIRATOR
SUPERIOR I INFERIOR DE ETIOLOGIE
VIRAL LA COPII
Prof. Dr. V. Popescu
Clinica de Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii Dr. Victor Gomoiu, Bucureti
REZUMAT
Articolul trece n revist epidemiologia i aspectele clinice ale infeciilor tractului respirator superior i inferior de cauz viral.
Accentul principal este centrat pe prevenia i controlul bolilor virale prin utilizarea de vaccinuri i ageni antivirali. n lucrare este
discutat i evoluia noilor ageni patogeni virali ca gripa aviar i sindromul SARS CoV.
Cuvinte cheie: infecii virale respiratorii; epidemiologie; aspecte clinice; prevenie; vaccinuri; ageni virali

ABSTRACT
Epidemiology and clinical aspects of the major viral causes of upper and lower respiratory tract diseases in children
The article reviews the epidemiology and clinical aspects of the major causes of upper and lower respiratory tract diseases in children.
Particular emphasis is placed on prevention and control of viral diseases through the use of vaccins and antiviral agents.
Evolution of new viral pathogens, such as avian influenza virus and the SARS CoV, are discussed.
Key words: viral respiratory infections; epidemiology; clinical aspects; presentation; vaccines; antiviral agents

n ultimii ani suntem martori la apariia de noi date

privind bolile virale ale tractului respirator superior i
inferior la copii.
Sunt prezentate virusurile respiratorii: VSR (virusul
sinciial respirator), virusurile gripale, metapneumovirusurile umane, virusurile parainfluenza, coronavirusurile (incluznd SARS CoV), adenovirusurile,
rhinovirusurile.
Epidemiologia virusurilor patogene virusurile
parainfluenza, adenovirusurile, rhinovirusurile
continu s fie clarificat. Au fost identificate noi
virusuri patogene metapneumovirusurile umane
i coronavirusurile care determin sindromul respirator acut (SARS) (SARS CoV). Aparia de noi variante antigenice ale virusurilor gripale este urmat
de o serie de progrese n prevenirea i controlul
bolii la copil prin imunoprofilaxie activ (vaccin
trivalent inactivat, vaccin viu atenuat) i noi ageni
antivirali (inhibitori ai neuraminidazei). VSR determin spitalizarea la de dou-trei ori mai muli copii
dect virusurile gripale, paragripale i metapneu-movirusurile umane. Progrese importante n controlul
infeciilor cu VSR la pacienii cu risc crescut s-au
realizat prin utilizarea imunoprofilaxiei pasive n
ciuda lentorii progreselor n dezvoltarea vaccinului
specific.
Articolul trece n revist datele recente n ceea
ce privete cunoaterea cauzelor virale majore ale
REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008

bolilor tractului respirator, cu accent pe prevenia i

controlul evoluiei acestora.

VIRUSUL SINCIIAL RESPIRATOR (VSR)

n 1956, Morris i colab au publicat o lucrare asupra
unui virus care a determinat o infecie a cilor respiratorii superioare la cimpanzei. Agentul patogen a fost
numit chimpanzee coryza agent datorit faptului c
virusul a fost izolat de la cimpanzeii cu coriz. Un
virus similar a fost izolat curnd dup aceea de la un
copil cu pneumonie i numele a fost schimbat, denumirea sa VSR reflectnd tendina celulelor infectate
cu VSR, in vitro, de a fuziona i de a forma sinciii.
VSR este un virus ARN care codific 10 proteine virale
i prezint 2 subgrupe (A i B), fiecare cu genotipuri
multiple ce pot circula n cursul izbucnirilor anuale
ale bolii, dei nu se asociaz cu o boal sever, neexistnd nici o corelaie ntre genotip (A sau B) i severitatea bolii (Hall i colab, 1990; Martinello i colab,
2002).
VSR este cauza principal de spitalizare a sugarilor
i copiilor cu boli ale tractului respirator. Evoluia
infeciei cu VSR variaz de la infecii uoare ale tractului respirator superior, care apar la aproximativ 75%
dintre copiii infectai, la boli amenintoare de via
la un mic procentaj de pacieni (Meissner i colab,
2003). Anual n SUA, infecia cu VSR este estimat
7

ca variind ntre 50% i 90% dintre cele aproximativ

120.000 de spitalizri, fiind considerate ca broniolite
i ntre 20% i 50% dintre copiii spitalizai fiind atribuite pneumoniei (Shay i colab, 1999).
n cursul perioadei de 17 ani (1980 1996), rata
de spitalizare pentru broniolite la sugar (n primele
12 luni de via) a crescut mai mult de dou ori, n
timp ce rata de spitalizare pentru alte boli respiratorii
(pneumonie, astm) a evideniat mici modificri (Shay
i colab, 1999). Aproximativ 500 de decese determinate de VSR apar n fiecare an i cele mai multe apar
la pacienii fr risc crescut (Shay i colab, 2001).
Izbucnirile bolii nozocomiale cu VSR n seciile de
pediatrie continu s fie o problem serioas cnd
msurile eficiente de control al infeciei nu sunt urmrite
(McCarney i colab, 2000). Examenele serologice demonstreaz c la vrsta de 2 ani, peste 90% dintre copii
au fost deja infectai cu VSR cel puin o dat. Reinfecia n cursul vieii este comun, indicnd c imunitatea dup o infecie natural cu VSR este inadecvat. Dac infecia cu VSR realizat precoce, n cursul
vieii, predispune la o boal reactiv a cilor aeriene,
ca o consecin, este o problem important, dar nerezolvat (Martinez, 2003). Boala tractului respirator
inferior cu VSR (broniolit, pneumonie) apare primar
la copiii sub vrsta de 1 an. Sugarii nscui prematur
i sugarii prematuri cu boli cronice pulmonare constituie grupe cu risc crescut, avnd o rat de spitalizare
de aproximativ cinci ori mai mare fa de rata de spitalizare a sugarilor sntoi nscui la termen (Meissner
i colab, 2004). O serie de factori situeaz sugarii
nscui prematur la risc pentru boal sever cu VSR,
incluznd o lips relativ a anticorpilor materni, un
rspuns imun imatur i o subdezvoltare a plmnilor
cu broniole mici i reducerea suprafeei pulmonare
(Meissner i colab, 2004). Transferul anticorpilor materni apare, n mod principal, dup a 28-a sptmn
de sarcin, astfel nou-nscuii anterior acestui termen
vor avea probabil o concentraie de anticorpi mai sczut. n plus, concentraia de anticorpi materni fa
de VSR demonstreaz o variaie sezonier i sugarii
nscui n perioada de declin precoce sau curnd dup
debutul sezonier al VSR sunt mult mai probabil s fie
nscui de mame cu concentraie seric sczut de
anticorpi (LeSaux i colab, 2003). O concentraie sczut de anticorpi fa de VSR se coreleaz cu susceptibilitate crescut la o infecie sever cu VSR la sugari
(Glezen i colab, 1981).
Bolile congenitale de cord n SUA apar n 4-8 cazuri
din 1000 nou-nscui vii. Morbiditatea i mortalitatea
cauzate de infecia cu VSR sunt crescute la copiii sub
vrsta de 2 ani cu tulburri hemodinamice caracteristice bolilor congenitale de cord, incluznd copiii cu
shunt-uri largi stnga-dreapta, copiii cu hipertensiune

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008

pulmonar mai mare dect jumtate din presiunea

sistemic, cei cu boal de cord cianogen sau cu o boal
cardiac complex cum ar fi ventriculul unic (Feltes
i colab, 2003). Alte grupe de pacieni cum ar fi cei
ce sunt pregtii pentru transplant medular sau copiii
leucemici ce fac chimioterapie au o rat de spitalizare nalt secundar infeciei cu VSR (Meissner, 2003).
Media zilelor de spitalizare i intensitatea ngrijirilor
pentru copiii din grupele cu risc crescut poate fi mult
mai mare dect a copiilor sntoi.
n emisfera nordic i n particular n SUA, VSR
circul predominant n intervalul noiembrie martie
(Meissner i colab, 2004). n SUA inevitabilitatea sezonier a VSR este predictibil, dar severitatea sezonului,
timpul debutului, vrful de activitate i finele sezonului
nu pot fi predictibile cu precizie. n aceast privin
pot fi variaii substaniale n sincronizarea izbucnirilor infeciei cu VSR de la an la an n aceeai comunitate i ntre diverse comuniti n acelai an, i chiar
n aceeai regiune. Aceste variaii apar, totui, n modelele de izbucnire ale infeciei cu VSR, de obicei ncepnd n noiembrie sau decembrie, cu un vrf n ianuarie
sau februarie i un final la sfritul lunii martie sau n
aprilie (Mullins i colab, 2003).
n ciuda importanei VSR ca agent patogen, opiunile pentru prevenire i tratament ale bolii sunt limitate.
Ribavirina, n aerosoli, a fost recomandat n 1986
pentru terapia copiilor spitalizai cu infecie cu VSR a
tractului respirator inferior. Din cauza costului crescut
i datelor contradictorii privind eficacitatea, acest
medicament nu este larg utilizat. Un vaccin rmne
cea mai practic msur de reducere a gravitii bolii
atribuite VSR; s-a dovedit ns dificil de realizat un
vaccin efectiv pentru copiii mici, care s produc o
imunitate protectiv i care s nu accentueze infecia
natural (Durbin i colab, 2003). n schimb, progrese
remarcabile s-au realizat prin imunoprofilaxia pasiv
contra VSR. n mai puin de 10 ani, imunoprofilaxia
pasiv s-a dezvoltat, evolund de la trialuri clinice
cu imunoglobuline standard, pe cale i. v., la utilizarea
de globuline policlonale VSR hiperimune pe cale i.v.
(RespiGam), apoi la anticorpi monoclonali murine
humanized (palivizumab) cu aciune potent in vitro
i in vivo asupra VSR (Meissner i colab, 2003; Johnson
i colab, 1997).
US Food and Drug Administration a autorizat
palivizumab n 1998 pentru administrare intramuscular pentru prevenirea infeciilor tractului respirator
inferior cu VSR la sugarii i copiii cu risc crescut.
Rezultatele dup recomandarea palivizumab pe 2789
sugari i copii, nscui prematur, copii cu boli pulmonare cronice sau boli congenitale de cord au evideniat
o reducere a ratei de spitalizare n infeciile cu VSR
de 39% de la 78% n diferitele grupe citate (Feltes i

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008

colab, 2003; The Impact RSV study group, Pediatrics, 1998, 102, 531-537).
Rezultatele dup utilizarea palivizumab-ului, studiile
observaionale au sugerat c imunoprofilaxia lunar
cu acest preparat poate reduce rata de spitalizare a
copiilor cu infecie cu VSR, care a fost mult redus,
mult mai evident dect ratele de spitalizare raportate
de trialurile clinice (Romero, 2003).
n ciuda faptului c rata cea mai nalt de spitalizare
a infeciei cu VSR apare la sugarii cu risc crescut, cei
mai muli sugari spitalizai cu infecie sever cu VSR
sunt copii ce au fost anterior sntoi i erau nscui
la termen. Studiile confirm c prematuritatea, bolile
congenitale de cord, bolile pulmonare cronice la
prematuri i vrsta mic la nceputul sezonului infeciei cu VSR constituie factori de risc major pentru spitalizarea copiilor cu infecie cu VSR (Meissner i colab,
1999).
Cu ct numrul de membri din cas este mai mare,
cu att riscul de expunere la secreiile respiratorii infectate este, de asemenea, crescut. Numeroi ali factori
de risc au fost asociai cu boala sever cu VSR, incluznd: genul (masculin > feminin), statusul socio-economic, ngrijirile zilnice insuficiente, expunerea pasiv
la fumul de tutun, absena alptrii la sn, educaia
matern limitat i malnutriia.
AAP (Academia American de Pediatrie) a publicat
o serie de ghiduri pentru selectarea sugarilor cu risc
crescut, care sunt cel mai probabil beneficiari ai profilaxiei lunare cu palivizumab (Pediatrics, 2003, 112,
1442-1446).
Un aspect crucial al preveniei infeciei cu VSR la
sugarii cu risc crescut este educaia prinilor i a persoanelor ce ngrijesc copilul n ceea ce privete realizarea msurilor privind scderea expunerii sugarilor la
infecia cu VSR. Sugarii cu risc crescut trebuie s fie
exclui din situaii n care expunerea la infecia cu VSR
nu poate fi controlat, cum ar fi centrele de ngrijire
zilnic. Accentul pus pe igiena minilor este important n toate situaiile, ca i expunerea la fumatul pasiv,
care trebuie evitat.

VIRUSURILE GRIPALE
Virusurile gripale sunt virusuri ARN sense-negative
ce conin opt segmente de ARN care codific 10 proteine virale. Genomul segmentat/fragmentat este una
dintre manifestrile cheie ce explic capacitatea virusurilor gripale de a suferi modificri antigenice i cauza
anual izbucniri ale bolii.
Virusurile gripale sunt clasificate n 3 tipuri (A, B i
C), pe baza diferenelor antigenice n proteina nucleocapsidei. Tulpinile tip A infecteaz omul i animalele
i sunt asociate cu boli foarte severe ce determin

epidemii sau pandemii. Virusurile gripale A sunt clasificate n subtipuri bazate pe cele dou glicoproteine
de suprafa, hemaglutinina i neuraminidaza. Tulpinile tip B tind s determine boli mai puin severe dect
tipul A, nu circul la animale i nu sunt clasificate n
subtipuri. Tulpinile tip C determin boli uoare i au
un impact mic asupra sntii publice.
Cele dou glicoproteine majore de suprafa ale
virionului gripal sunt importante n nelegerea epidemiologiei, patogenezei i tratamentului. Hemaglutinina glicoproteinic permite ataarea viral la celulele
epiteliale respiratorii care ajut/susine replicarea
virusului gripal. Neuraminidaza glicoproteinic posed o activitate enzimatic care separ reziduurile
acidului sialic, esenial pentru eliberarea eficient a
descendenilor virionilor care evadeaz din celulele
infectate. Anticorpii dirijai contra proteinelor hemaglutinina i neuraminidaza confer imunitate fa
de tulpinile specifice ale gripei.
Izbucnirile anuale ale gripei apar din cauza tipurilor A i B care sufer modificri antigenice constante, clasificate fie ca simple, minore, alunecri
(antigenic shift), fie ca alunecri profunde, majore
(antigenic drift). Antigenic drift se refer la mutaii
(substituiri sau deleii nucleotidice) n genele hemaglutininei sau neuraminidazei. Noile tulpini antigenice ies n eviden, circul i sunt nlocuite de noile
tulpini care i fac apariia i mpotriva crora populaia are o imunitate limitat. n raport cu extinderea
variaiei antigenice de la tulpin la tulpin, noile virusuri circulante determin izbucniri ale bolii mai mult
sau mai puin severe.
Antigenic shift se refer la un mecanism diferit prin
care o nou tulpin de virus gripal i face apariia brusc.
Virusurile tip A cu gene codificate pentru diferite
subtipuri de hemaglutinin i neuraminidaz se gsesc
la diverse gazde, incluznd psri, cai, porci i oameni, dei psrile sunt considerate a fi rezervorul
natural.
n prezent sunt descrise 15 subtipuri distincte
imunologic de hemaglutinin i 9 subtipuri distincte
de neuraminidaz. Dac o nou gen ce codific
pentru neuraminidaz sau hemaglutinin este ctigat, o nou tulpin viral ncepe s circule. Antigenic
shift (modificare profund, major antigenic) apare
mai puin frecvent dect antigenic drift (simple alunecri). Antigenig shift nu a fost descris n gripa cu
virusul B.
n climatul temperat, boala ca rezultat al activitii
virusului influenza, n decurs de 28 de ani atinge un
vrf ntre sfritul lunii decembrie i nceputul lunii
martie. Vrful de activitate a virusului gripal variaz
de la 4% n noiembrie la 14% n decembrie, 21% n
ianuarie, 43% n februarie, 10% n martie, 4% n aprilie

10

i 4% n mai (Center For Disease Control and Prevention CDC).

Anual, gripa este responsabil de aproximativ
36.000 decese n USA; aproximativ 200.000 de spitalizri apar anual din cauza complicaiilor gripei.
O serie de studii au stabilit c ntre vrsta de 6 luni
i 23 de luni copiii au un risc crescut pentru grip,
situaie care necesit spitalizare. Cifrele sunt dificil de
determinat din cauza suprapunerii sezoniere a VSR
cu virusurile gripale.
n cursul izbucnirilor epidemice de grip, ratele
cele mai crescute ale atacurilor apar la copiii de vrst
colar, ce depesc 30% fa de rata atacurilor la
aduli care ating n medie 10%-20% n anii interepidemici (Center For Disease Control and Prevention,
2003). Familiile cu copii de vrst colar au de 2 ori
mai mare experiena gripei n raport cu copiii mai
n vrst, fapt ce reflecteaz importana copiilor mai
tineri n transmiterea gripei n comunitate. Pacienii
pot fi infectai cu 24 de ore anterior debutului simptomelor i continu s rspndeasc virusul prin secreiile nazale timp de aproximativ 5 zile dup debutul
simptomelor. Copiii mici pot s rspndeasc virusul
pe perioade mai lungi de timp. Vizitele medicale anuale
la nivelul medicului de familie din cauza complicaiilor
gripei variaz de la 6% la 29% dintre copii, n raport
cu virulena tulpinilor circulante de virus i n relaia
dintre vaccin i tulpinile circulante de virus. Complicaiile infeciilor gripale sunt estimate ntre 10-30% n
evoluia sub terapia cu antibiotice a copiilor infectai.
n 2004, din cauza riscului crescut al infeciei gripale
la copilul tnr, Advisory Committee on Immunization
Practice to the CDC i American Academy of Pediatrics au modificat recomandrile de rutin anuale ale
vaccinrii antigripale, n sensul includerii copiilor de
la vrsta de 6 luni la 23 de luni (Center for Disease
Control and Prevention, MMWR Morb Mortal Wkly
Rep 2003, 52 (RR-8): 1-36).
Transmiterea virusului gripal este rezultatul rspndirii secreiilor respiratorii generate de tuse, strnut
sau vorbit. Inhalarea micilor particule rspndite n
Tabelul 1
Semne i simptome clinice n grip versus guturai

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008

atmosfer este la originea celor mai multe infecii.

Transmisia viral, de asemenea, poate aprea prin
contact direct cu secreiile contaminate. Gripa are o incubaie scurt de 18-72 de ore, cu o scurtare a perioadei
dup expunerea la un inocul foarte mare. Infecia gripal ncepe tipic brusc cu febr, urmat de mialgii, stare
de indispoziie, astenie marcat, cefalee, tuse neproductiv, rinit i dureri faringiene (tabelul 1).
n perioada de stare, semnele i simptomele domin; sindromul cataral respirator poate fi mai discret.
Febra este nalt i dureaz 3-5 zile (o durat mai lung
are semnificaia unei complicaii). Curba termic prezint deseori un aspect difazic, denumit V gripal.
Faciesul copilului bolnav este uor congestionat, cu
conjunctive injectate, ochi lacrimoi i fotofobie. Uneori
apare herpes labial. Cefaleea este constant i intens,
dominnd n regiunea frontal i supraorbital. Durerile oculare la apsarea globilor oculari sunt caracteristice n grip. Durerile musculare sunt puternice.
Astenia este constant, mergnd pn la adinamie.
Apar tulburri de somn (insomnie sau somnolen),
alteori apatie, iritabilitate sau chiar agitaie.
Manifestrile respiratorii uzuale, uneori pot lipsi;
de obicei apare un catar nazal, iar faringele este congestionat; uneori apar simptome de laringo-traheit sau
de bronit. Pulsul este regulat, uneori apare bradicardie,
tensiunea arterial este uor sczut. Tulburrile digestive constau n inapeten, grea, uneori vrsturi,
limb uscat i acoperit de un depozit alb (realizeaz
aspectul de limb de porelan).
Mai puin frecvente, complicaiile gripei pot fi:
respiratorii: laringit gripal (crup gripal), pneumonie gripal sau infectat secundar; otit medie
i sinuzit (mai puin severe). Pneumonia viral
gripal primar se manifest prin debut rapid cu
tuse i dispnee; se asociaz cu o rat nalt de morbiditate. n contrast, pneumonia bacterian secundar, determinat de pneumococ, streptococul grup
A beta-hemolitic sau de stafilococul auriu, asociaz
febr i simptome fizice de condensare lobar. Alte
complicaii pulmonare la copii includ crupul i

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008

broniolita. Copiii cu un istoric de astm pot prezenta

o exacerbare;
miozita, n special a muchilor gastrocnemian i
solear, este o complicaie cunoscut a gripei;
mioglobinuria cu progresiune la insuficien renal,
care apare rar;
miocardita i pericardita, de asemenea, sunt complicaii rare;
complicaiile SNC ce includ: sindromul GuillainBarr, mielita transvers, encefalita postinfecioas
i encefalopatia necrozant (Weitkamp i colab,
2004).
Cele mai importante mijloace de control ale gripei
sunt imunizarea activ fie cu vaccinul trivalent inactiv
omort (TIV) sau cu vaccinul gripal viu atenuat
(LAIV live attenuated influenza vaccine) (MMWR,
2003, 52, 1-36; Rennels i colab, Pediatrics, 2002,
110: e 80-98). Cnd vaccinul i tulpinile epidemice
sunt bine armonizate, vaccinul confer protecie n
70-90% dintre cazuri la vaccinai. Timpul optim pentru
vaccinare este ntre nceputul lunii octombrie i sfritul lunii noiembrie. Grupele int pentru vaccinare
antigripal sunt prezentate n tabelul 2.
Anticorpii protectori se dezvolt n decurs de 2
sptmni dup vaccinare. Imunogenicitatea unei singure doze de vaccin la copii este limitat, n special
dac acetia nu au fost vaccinai anterior sau infectai
de virusul influenza. Dou doze de vaccin intramuscular trebuie s fie administrate la cel puin o lun
distan la copiii sub vrsta de 9 ani (tabelul 3). Durata
imunitaii este probabil mai mic de 12 luni, astfel
vaccinarea este necesar s se efectueze anual pentru
mrirea rspunsului imun i a realiza imunitatea fa
de noile tulpini antigenice. Rata de spitalizare secundar infeciei gripale la sugarii sub vrsta de 6 luni poate
fi mai mare de 10 (Neuzil i colab, 2000). Vaccinul
antigripal nu este recomandat pentru aceast grup
de vrst, cu toate c vaccinul nu a fost evaluat la aceti
copii. Este important de a vaccina contacii acestor
copii, sugarii cu risc crescut. Cel mai frecvent efect
advers al vaccinrii este sensibilitatea dureroas la sediul vaccinrii, care apare ntre 10 i 64% dintre cazuri.
Febra, mialgia, starea de indispoziie apar cel mai frecvent la copiii precolari i colari care nu au fost expui
anterior antigenelor virusului gripal.

11
Tabelul 2
Grupe int pentru vaccinarea antigripal
1. Bolile pulmonare cronice, incluznd astmul
2. Boli cardiace semnificative hemodinamic
3. Urmrire regulat medical sau spitalizare n
urmtoarele cazuri:
Boli metabolice, incluznd diabetul zaharat
Disfuncie renal
Hemoglobinopatie
Imunosupresie datorit terapiei medicale sau
infeciei cu HIV
4. Persoane n vrst de 6 luni-8 ani care au primit
terapie cu aspirin pe termen lung
5. Femei care vor fi gravide n cursul sezonului
infeciei gripale
6. Copiii n vrst de 6-23 luni
7. Persoane vrsta de 65 de ani
8. Persoane vrsta de 50 de ani cnd
aprovizionarea cu vaccin este adecvat
9. Contacte strnse ale persoanelor cu risc crescut,
incluznd familia i alte contacte strnse ale
sugarilor sub vrsta de 6 luni
10. Personalul medico-sanitar ce ngrijete bolnavii
11. Oricui care dorete s i reduc riscul de infecie
gripal
Tabelul 3
Schema de vaccinare antigripal

Vaccinul antigripal trivalent administrat prin spray

nazal a fost recomandat de Food and Drug Administration n 2003 (tabelul 4).
Avantajele vaccinului antigripal viu atenuat (LAIV)
sunt: evitarea injeciei intramusculare i a proteciei
posibil mai mare fa de tulpinile mutante dect cele
realizate de TIV (MMWR, 2003, 52 (RR-8), 1-36;
Belshe i colab, 2000).
Medicamentele antivirale pentru terapie sau profilaxie nu constituie nlocuitori pentru vaccinare. n prezent, sunt recomandate 4 medicamente antivirale n
grip; amantadina, rimantandina, zanamivirul i oseltamivirul. Sunt aprobate n tratamentul gripei la copii
sub vrsta de 13 ani (tabelul 5).
Cnd terapia este instituit n cursul primelor 2 zile
de via, toate cele 4 medicamente citate sunt eficiente,
n mod similar, n reducerea duratei simptomelor cu
aproximativ 1 zi (Center for Disease Control and Prevention, 2003, 52, (RR-8), 1-36).

Tabelul 4
Comparaie ntru vaccinul antigripal viu atenuat versus vaccinul antigripal trivalent omort inactivat

Legend: LAIV = live attenuated influenza vaccine; TIV = trivalent influenza vaccin

12

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008

Tabelul 5
Medicamente antivirale utilizate n infeciile gripale

Legend: SNC sistem nervos central; TGI tract gastrointestinal

Terapia antiviral cu oseltamivir sau zanamivir

s-a demonstrat c scade cazurile de otit medie asociat gripei ca i utilizarea de antibiotice la copii.
Amantadina, rimantadina i oseltamivir sunt cele
3 medicaii antivirale aprobate pentru chimioprofilaxia
gripei la copii (Center for Disease Control and Prevention, 2003, 52, (RR-8), 1-36; Rennels i colab, 2002;
Center for Disease Control and Prevention, 1991, 48,
RR-14, 1-9).
Orice copil n vrst de 1 an sau peste, cu o infecie
gripal sever, potenial amenintoare de via, trebuie
tratat cu medicaia antiviral. Orice copil n vrst de
1 an sau peste, care este la risc pentru complicaii
severe ale infeciei gripale trebuie s fie tratat cu medicaia antiviral, ideal n cursul a 48 de ore de la debutul
simptomelor.
Tratamentul copiilor care nu prezint un tablou
clinic care nu are un risc crescut pentru complicaii
severe poate, de asemenea, beneficia de terapia antiviral n primele 48 de ore de la debutul simptomelor.
Tratamentul gripei tip A sau al gripei al crei tip nu
este cunoscut, beneficiaz de terapia cu oseltamivir
sau zanamivir, care reduce riscul dezvoltrii izolatelor
amantadine-rezistente, care ar putea s fie transmise
la contaci (Rennels i colab, 2002; Hedrick i colab,
2000; Whitely i colab, 2001).
Persoanele care triesc sau lucreaz ntr-o instituie
de ngrijire pentru persoanele cu risc crescut de complicaii severe trebuie s primeasc profilaxie n cursul
unei izbucniri instituionale a gripei.
Profilaxia, de asemenea, poate fi luat n consideraie
la: persoanele cu risc crescut care nu pot fi vaccinate;
persoanele vaccinate cu risc crescut care sunt expuse
n cursul a 2 sptmni de la imunizare (anterior
perioadei pentru un rspuns adecvat prin anticorpi;
persoanele cu imunosupresie care nu pot rspunde la
vaccin i cei care nu pot obine vaccinul (Rennels i
colab, 2002; Hedrick i colab, 2000; Whitely i colab,
2001).
Pentru profilaxia mpotriva gripei de tip A, este
recomandat amantadin sau rimantadin; este ncurajator, deoarece are o mare disponibilitate i un
cost sczut, comparativ cu inhibitorii neuraminidazei.
Pandemiile de grip reprezint o izbucnire brusc
i extensie rapid pe mapamond a noi tulpini de virus
gripal care determin o disrupie social extensiv i

o boal sever cu o mortalitate relativ crescut n

epidemiile anuale tipice. Trei pandemii gripale au aprut
n ultimul secol [1918-1919 n Spania cu virusul tip A
(H1N1); 1957-1958 n Asia cu virusul tip A (H2N2);
1968-1969 n Hong Kong cu tipul A (H3N2)]. Apariia
unei noi pandemii poate fi inevitabil. Se estimeaz c
200 de milioane de oameni ar putea fi infectai n cursul
viitoarei pandemii (CDC project). ntre 300.000 i
800.000 de persoane n SUA ar putea fi spitalizate, cu
o mortalitate ntre 88.000 i 300.000 de cazuri.
Tipul A al virusului gripal este capabil s infecteze
diferite specii de animale, incluznd psrile, porcii,
caii, balenele i oamenii.
Psrile sunt considerate a fi gazda natural a virusurilor gripale, deoarece toate subtipurile cunoscute
ale virusului gripal A au fost izolate de la psri. Psrile slbatice, n general, nu dezvolt simptome cnd
sunt infectate cu virusul gripal. n contrast, psrile
domestice, cum ar fi puii de gin i curcile/curcanii,
frecvent se mbolnvesc sau mor cnd sunt infectai.
Virusul gripal supravieuiete n intestin i este rspndit n saliv, secreiile nazale i fecalele psrilor, dei
extensia oral-fecal a virusului la psrile susceptibile
este cea mai comun cale de transmitere. Transmiterea
gripei aviare direct de la psri la om, n general, nu
apare. Prima relatare a infeciei umane prin intermediul
gripei aviare (H5N1) a aprut n 1997 n Hong Kong.
n cursul acestor izbucniri epidemice, 18 oameni
au fost infectai i 6 au decedat. Uciderea a 1,5 milioane de psri (pui de gin) n Hong Kong a ndeprtat
rezervorul de virus i a constituit un sprijin n controlul
epidemiei. Peste 100 de milioane de psri (pui de
gin) au murit sau au fost ucise. La nceputul anului
2004, extinderea epidemiei de grip aviar cu virusul
H5N1 a afectat Cambodgia, China, Indonezia, Japonia, Laos, Coreea de Sud, Thailanda i Vietnam. Peste
100 de milioane de psri au murit ori au fost ucise
pentru a controla epidemia de grip aviar. n vara
anului 2004, al doilea val al bolii cauzate de virusul
H5N1 a fost raportat la psrile de curte din China,
Indonezia, Thailanda i Vietnam. Dac tulpinile virusului H5N1 ctig abilitatea de transmitere eficient
de la om la om, aceast tulpin ar putea determina
urmtoarea pandemie. CDC recomand testarea tulpinilor virusului H5N1 la pacienii cu pneumonie confirmat radiologic sau cu o boal sever respiratorie, la

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008

care nu s-a stabilit diagnosticul i la care exist un

istoric de cltorie n ultimele 10 zile ale debutului
simptomelor, ntr-o localitate la ar cu o cunoscut/
documentat grip aviar cu virusul H5N1 la puii de
gin.

METAPNEUMOVIRUSURILE UMANE
Metapneumovirusurile umane au fost identificate
ca o cauz a bolilor tractului respirator n 2001 (van
den Hoogen i colab, Nat Med, 2001, 719-724). Spectrul bolii i epidemiologia acestor virusuri ARN se
aseamn cu cele ale VSR.
O serie de date sugereaz c virusul poate determina spitalizarea copiilor la o rat care este secundar
numai VSR (Mullins i colab; Williams i colab, 2004;
van den Hoogen i colab, 2004).
Metapneumovirusurile umane determin boli ale
tractului respirator superior i inferior cu manifestri
clinice care includ: coriz, broniolit, pneumonie,
crup i exacerbarea bolilor respiratorii reactive.
Rezultatele studiului New Vaccine Surveillance au
demonstrat c 4% din 668 copii spitalizai erau infectai
cu metapneumovirusuri umane i c necesarul suplimentrii oxigenului i ventilaiei mecanice era similar
cu acela al copiilor infectai cu VSR (Mullins i colab,
2004). Dei cele mai severe infecii ale tractului respirator inferior apar la copii n primul an de via, reinfecia simptomatic cu metapneumovirusuri umane
pare a fi comun. Factorii de risc pentru bolile severe
determinate de metapneumovirusurile umane sunt similari cu factorii de risc asociai cu bolile severe determinate de VSR. Cele mai multe cazuri de boli ale tractului respirator inferior apar ulterior vrstei de 1 an,
dei vrsta medie a copiilor infectai cu metapneumovirusuri umane ntr-un studiu pe copii spitalizai
era mai mare dect vrsta copiilor infectai cu VSR (3
luni versus 11,5 luni) (Mullins i colab, 2004). Similar
cu VSR, incidena infeciei cu metapneumovirusuri
umane este mai mare n cursul iernii i nceputul primverii, dei activitatea metapneumovirusurilor
umane pare s prezinte un vrf mai tardiv dect vrful
activitii VSR. Nu este disponibil nici un vaccin pentru
infecia cu metapneumovirusuri umane. Prevenia bolii
la unele populaii cu risc crescut cu anticorpi administrai pasiv pare s fie o opiune pn la realizarea
unui vaccin.

VIRUSURILE PARAINFLUENZA
Virusurile parainfluenza care infecteaz omul sunt
clasificate n 4 categorii tipurile 1-4, pe baza caracteristicilor genetice i antigenice (Henrickson, 2003).
Virusurile parainfluenza 1-3 sunt cauze importante

13

ale infeciilor respiratorii superioare i inferioare la

sugari i copii, n timp ce virusul parainfluenza 4 este
izolat rar i rareori se ascociaz cu o boal sever.
Dei cele mai multe infecii cu virusurile parainfluenza
la copiii sntoi sunt limitate la tractul respirator
superior, virusurile parainfluenza 1-3 sunt izolate de
la 9% la 30% dintre copiii spitalizai cu boli respiratorii
virale ale tractului respirator inferior. Ca i VSR, infecia primar este mai probabil s fie asociat cu o
boal sever la copii, n timp ce infeciile recurente tipice
determin o mbolnvire uoar, n special la aduli.
La pacienii imunodeprimai, cum sunt cei cu transplant
de mduv osoas sau cu transplant de organe solide,
pneumonia este asociat cu o rat de mortalitate
crescut.
Studiile epidemiologice sugereaz c virusurile
parainfluenza 1 i 2 determin boala n lunile de toamn ale anilor alternativi (Knott i colab, 1994; Reed i
colab, 1997).
Virusul parainfluenza 3 tinde s fie endemic n tot
cursul anului, cu un vrf de activitate primvara i
la nceputul verii. Cele mai multe infecii simptomatice
datorit virusurilor parainfluenza apar ntre vrsta de
6 luni i 3 ani, dei virusul parainfluenza 3 este o cauz
important a broniolitei n primele 6 luni de via.
Simptomele infeciei cilor respiratorii superioare secundare virusurilor parainfluenza 1-3 tind s fie similare i constau n: coriz, tuse, conjunctivit, rgueal
i febr. Manifestrile bolii tractului respirator inferior
secundar virusului parainfluenza includ crupul, broniolita i pneumonia.
Eforturile de control ale bolii prin vaccinare sunt
lente ca progres. Vaccinurile inactivate au fost nsoite
de succese limitate (Durbin i colab, 2003). Experiena
cu vaccin viu atenuat este promitoare (Karron i
colab, 2003).

CORONAVIRUSURILE
Coronavirusurile au fost clasificate n 4 grupe bazate pe caracteristicile antigenice i genetice. Coronavirusurile sunt cunoscute de cteva decade ca o cauz
a bolilor respiratorii i enterice la oameni i animale.
Coronavirusurile umane OC43 i 229E determin sindromul common cold cu simptome similare acelora
determinate de infecia cu rhinovirusuri. Simptomele
comune includ: stare de indispoziie, cefalee, rinoree,
dureri n gt i tuse ce dureaz 6-7 zile. Febra este
frecvent absent. Infecia asimptomatic este obinuit, n timp ce manifestrile din partea tractului
respirator inferior la sugari i copii sunt neobinuite.
n climatele temperate, infeciile cu coronavirusuri
sunt mai comune iarna i primvara dect vara i toamna. Deoarece exist multiple tulpini de coronavirusuri

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008

14

i, deoarece reinfecia este comun, dezvoltarea unui

vaccin este improbabil.
n noiembrie 2002, prima raportare a unei pneumonii atipice a fost raportat n China n provincia
Guangdong. n mai puin de 1 an, peste 8.000 de
pacieni (cei mai muli aduli) din 26 de ri au fost
diagnosticai cu sindromul SARS (severe acute respiratory syndrome). n decurs de cteva luni a fost depistat
agentul etiologic al SARS care s-a demonstrat c este
un coronavirus (SARS-CoV). Acest virus este tiut n
prezent, c circul la animale, n special la palm civets
(Ksiazek i colab, 2003; Peris i colab, 2003). Datele
seroepidemiologice sugereaz c SARS-CoV nu
infecteaz mai nti oamenii. SARS prezint un exemplu dramatic de apariie brusc a unui nou virus respirator uman provenind de la o surs animal. Perioada
de incubaie a SARS este de aproximativ 2-10 zile.
Luarea unor msuri adecvate de control a infeciei
alturi de msurile publice privind sntatea demonstreaz c epidemiile posibile pot fi prevenite. SARSCoV se rspndete prin picturile provenite din secreii
(nazale, respiratorii) care vin n contact cu membranele mucoase ale persoanelor susceptibile. SARS-CoV
pare a fi mult mai stabil dect ali ageni patogeni
respiratori, ca VSR. Diareea apoas profuz care conine virusul este o manifestare caracteristic a infeciei
i transmiterea fecal-oral poate fi o alt cale de transmitere (Ksiazek i colab, 2003).
Transmiterea bolii de la aduli la copii pare s fie
rar. Infecia la copiii sub vrsta de 12 ani se asociaz
cu o boal uoar i cu o rar rat de fatalitate dect
infecia la aduli (Leung i colab, 2004). Boala la adolesceni se aseamn cu boala de la aduli. SARS la
pacienii peste vrsta de 65 de ani, n special la pacienii cu boli cronice, ca diabetul zaharat sau boala
cardiac, pot realiza rate de mortalitate care depesc
50%.

ADENOVIRUSURILE
Adenovirusurile sunt virusuri ADN observate pentru
prima oar n esutul adenoid uman n 1953; au fost
identificate 49 de serotipuri. Adenovirusurile determin

o serie de simptome respiratorii ce includ coriza,

faringita, amigdalita, bronita, pneumonia i conjunctivita. Infecia predispune la otit medie i sinuzit.
Dei aceste virusuri pot produce izbucniri ale bolii
sporadice, adenovirusurile nu sunt asociate cu evoluie
sezonier care caracterizeaz alte virusuri respiratorii.
n contrast cu alte virusuri respiratorii care au tropism
numai pentru tractul respirator, infecia cu adenovirusuri nu se limiteaz numai la tractul respirator, avnd
capacitatea de a determina o afectare multiorganic, n
special cu includerea tractului gastrointestinal, cordului
i SNC.
Cele mai multe infecii respiratorii adenovirale sunt
autolimitate i se rezolv fr complicaii pe termen
lung. Nu exist ageni antivirali autorizai pentru tratamentul infeciilor adenovirale.
Un vaccin adenoviral viu pe cale oral cu 4-7
serotipuri pentru utilizare la soldai a fost disponibil
pentru muli ani, dar nu a fost studiat la civili. Acest
vaccin nu este disponibil pe o perioad mai lung
(Katz, 2000).

RHINOVIRUSURILE
Rhinovirusurile sunt principala cauz a guturaiului.
Imunitatea serotipic persist dup infecie, dar exist
peste 100 de serotipuri i nu exist o protecie ncruciat. Transmiterea infeciei cu rhinovirusuri este
comun la copiii colari, care transmit infecia la membrii familiei. Vrful incidenei guturaiului secundar
infeciei rhinovirale n SUA apare toamna, cnd aproximativ 80% dintre cazurile de guturai sunt asociate
cu culturi pozitive sau cu evaluarea prezenei transcriptase polymerase chain reaction pentru diagnosticul
infeciei cu rhinovirusuri. Simptomele la copilul mare
i adult constau n rinoree, congestie nazal, dureri n
gt (sore throat) i stare de indispoziie, infecia avnd
o durat medie de 11 zile (Arruda i colab, 1997).
Nu exist o autorizaie a unui agent antiviral pentru
tratamentul infeciei rhinovirale, dei au fost studiate
interferonul alfa i pleconarilul. Din cauza numeroaselor serotipuri, vaccinarea n infeciile rhinovirale nu
este practicabil.

BIBLIOGRAFIE
1. American Academy of Pediatrics Revised indication of the use
of palvizumab and respiratory syncytial virus immune globulin
intravenous for the prevention of respiratory syncytial virus infections.
Pediatrics, 2003, 112, 1442-1446.
2. Arruda E, Pitkaranta A, Witek TJ et al Frequency and natural
history of rhinovirus infections in adults during autumn. J Clin
Microbiol, 1997, 35, 2864-2868.

3. Belshe RB, Gruber WC, Mendelman PM et al Efficacy of

vaccination with live attenuated cold adapted, trivalent, intranasal
influenza virus vaccine against a variant (A/Sydney) not contained in
the vaccine. J Pediatr, 2000, 136, 168-175.
4. Centers for Disease Control and Prevention Neuraminidase
inhibitors for treatment of influenza A and B infections. MMWR Morb
Mortal Wkly Rep, 1999, 48 (RR-14): 1-9.

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008

5. Centers for Disease Control and Prevention Prevention and control
of influenza. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2003, 52 (RR-8): 1-36.
6. Durbin AP, Karron RA Progress in the development of RSV and
parainfluenza virus vaccines. Clin Infect Dis, 2003, 37, 1668-1677.
7. Feltes TF, Cabalka AK, Meissner HC et al Cardiac Synagis
study group. Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to
respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically
significant congenital heart disease. J Pediatr, 2003, 143, 532-540.
8. Glezen WP, Paredes A, Allison JE et al Risk of respiratory
syncytial virus infection for infants from low income families in
relationship to age, sex, ethnic groups and maternal antibody level.
J Pediatr, 1981, 98, 708-715.
9. Hall CB, Walsh EE, Schanbel KC Occurrence of group A and B of
RSV over 15 years: associated epidemiologic and clinical characteristics in
hospitalized and ambulatory children. J Infect Dis, 1990, 162, 1283-1290.
10. Hedrick JA, Barzilai A, Behre U et al Zanamivir for treatment of
symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of
age: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis, 2000, 19, 410-417.
11. Henrickson KJ Parainfluenza viruses. Clin Microbiol Rev, 2003,
16, 242-264.
12. Johnson S, Oliver C, Prince GA et al Development of humanized
monoclonal antibody (MEDI 493) with potent in vitro and in vivo activity
against respiratory syncytial virus. J Infect Dis, 1997, 176, 1215-1224.
13. Karron RA, Belshe RB, Wright PF et al A live human
parainfluenza type 3 virus vaccine is attenuated and immunogenic in
young infants. Pediatr Infect Dis J, 2003, 22, 394-405.
14. Katz SL A tale of two vaccines. Clin Infect Dis, 2000, 31, 671-672
15. Knott AM, Long CE, Hall CB Parainfluenza viral infections in
pediatric outpatients: seasonal patterns and clinical characteristics.
Pediatr Infect Dis J, 1994, 13, 269-273.
16. Kziazek TG, Erdman D, Goldsmith CS et al A novel coronavirus
associated with severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med,
2003, 348, 1953-1966.
17. LeSaux N, Gaboury I, MacDonald N Maternal respiratory
syncytial virus antibody titers: season and children matter. Pediatr
Infect Dis J, 2003, 22, 563-564.
18. Leung C, Kwan Y, Ko P et al Severe acute respiratory syndrome
in children. Pediatrics, 2004, 113, 535-543.
19. Martinello RA, Chen MD, Weibel C et al Correlation between RSV
genotype and severity of illness. J Infect Dis, 2002, 186, 839-842.
20. Martinez FD Respiratory syncytial virus bronchiolitis and the pathogenesis of childhood asthma. Pediatr Infect Dis J, 2003, 22, S 76-82.
21. McCarney KK, Gorelick MH, Manning ML et al Nosocomial
respiratory syncytial virus infection: the cost effectiveness and cost
benefit of infection control. Pediatrics, 2000, 106, 520- 526.
22. Meissner HC Selected populations at increased risk from repsiratory
syncytial virus infection. Pediatr Infect Dis J, 2003, 22, S40-45.
23. Meissner HC The unresolved issue of risk factors for
hospitalization of infants with respiratory syncytial virus infection born
after 33-35 weeks gestation. Pediatr Infect Dis J, 2004, 23, 821-823.
24. Meissner HC Reducing the impact of Viral Respiratory Infections in
Children. Pediatr Clin North America, 2005, vol 52, nr. 3, 695-710.
25. Meissner HC, Anderson LJ, Pickering LK Annual vaccination in
respiratory syncytial virus season and decisions regarding
immunoprophylaxis with palivizumab. Pediatrics, 2004, 114, 1082-1084.

15
26. Meissner HC, Long SS Revised indications for the use of
palivizumab and respiratory syncytial virus immune globulin
intravenous for the prevention of respiratory syncytial virus infection.
Pediatrics, 2003, 112, 1447-1452.
27. Meissner HC, Welliver RC, Chartrand SA et al
Immunoprophylaxis with palivizumab, a humanized RSV monocolnal
antibody, for prevention of respiratory syncytial virus infection in high risk
infants: a consensus opinion. Pediatr Infect Dis J, 1999, 18, 223-231.
28. Morris JA, Blount RE, Savage RE Recovery of cythopathic agent
from chimpanzees with coryza. Proc Soc Exp Biol Med, 1956, 92, 544-550.
29. Mullins JA, Erdman DD, Weinberg GA et al Human
metapneumovirus infection among children hospitalized with acute
respiratory illness. Emerg Infect Dis, 2004, 10, 700-705.
30. Mullins JA, Lamonte AC, Bresce JS et al Substantial variability
in community respiratory syncytial virus season timing. Pediatr Infect
Dis J, 2003, 22, 857-862.
31. Neuzil KM, Mellen BG, Wright PE et al The effect of influenza
on hospitalization, outpatient visit and courses of antibiotic in children.
N Engl J Med, 2000, 342, 225-231.
32. Peris JSM, Yeun KY, Osterhaus ADME et al The acute
respiratory syndrome. N Engl J Med, 2003, 349, 2431-2441.
33. Reed G, Jewett OH, Thompson J et al Epidemiology and clinical
impact of parainfluenza virus infections otherwise healthy infants and
young children < 5 years old. J Infect Dis, 1997, 175, 807-813.
34. Rennels MB, Meissner HC Reduction of the influenza burden in
children. Pediatrics, 2002, 110, e 80-98.
35. Romero JR Palivizumab prophylaxis of respiratoy syncytial virus
disease form 1998 to 2002: results from four years of palivizumab
usage. Pediatr Infect Dis J, 2003, 22, S46-54.
36. Shay DK, Holman RC, Newman RD et al Bronchiolitis associated
hospitalization among United States children 1980-1996. JAMA,
1999, 282, 1440-1446.
37. Shay DK, Holman RC, Roosevelt GE et al Bronchiolitis
associated mortality and estimates of respiratory syncytial virus
associated deaths among United States children (19790-1997).
J Infect Dis, 2001, 183, 16-22.
38. The IMpact RSV study group Palivizumab, a humanized
respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization
from respiratory syncytial virus infection in high risk infants.
Pediatrics, 1998, 102, 531-537.
39. van den Hoogen BG, De Jong JC, Groen J et al A newly
discovered human pneumovirus isolated from young children with
respiratory tract disease. Nat Med, 2001, 7, 719-724.
40. van den Hoogen BG, Osterhaus ME, Pouchier RAM Clinical
impact and diagnosis of human metapneumovirus infection. Pediatr
Infect Dis J, 2004, 23, S25-32.
41. Weitkamp J, Spring MD, Brogan T et al Influenza A virus
associated acute necrotizing encephalopathy in the United States.
Pediatr Infect Dis J, 2004, 23, 259-263.
42. Welliver R, Monto AS, Carewicz O et al Effectiveness of
oseltamivir in preventing influenza in household contacts. JAMA,
2001, 285, 748-754.
43. Williams JV, Harris PA, Tollefson SJ et al Human
metapneumovirus and lower respiratory tract disease in otherwise
healthy infants and children. N Engl J Med, 2004, 350, 443-450.