Capítulo 6

Drogas sedantes e hipnóticas no BDZ

Miguel Ángel Paladino

Desde la antigüedad se han utilizado diversas pociones para
la sedación y la hipnosis así como para inducir el sueño. El primer
agente introducido específicamente como sedante y poco después
como hipnótico fue el bromuro (1853,1864). Antes de 1900 se uti-
lizaron otros cuatro sedantes-hipnóticos más (hidrato de cloral,
paraldehído, uretano y sulfonal). El barbital fue introducido en 1903
y el fenobarbital en 1912. Su éxito impulsó la síntesis y prueba de
más de 2.500 barbitúricos, de los cuales alrededor de 50 se distribu-
yeron comercialmente. Los barbitúricos se utilizaron de forma do-
minante hasta la década de los sesenta. La introducción de la
clorpromacina y del meprobamato al comienzo de la década de los
‘50 con sus efectos tranquilizantes, junto con el desarrollo de nue-
vos métodos para evaluar los efectos de los fármacos sobre el com-
portamiento, prepararon el escenario para la síntesis del
clordiazepóxido introducido en la medicina clínica en 1961 y dio
inicio a la era de las benzodiazepinas. Las benzodiazepinas reem-
plazaron rápidamente a la mayoría de los fármacos sedantes-hipnóticos
que se habían empleado hasta entonces; paulatinamente fueron cayen-
do en desuso tanto los agentes denominados barbitúricos como los no
barbitúricos (hidrato de cloral, metaqualona, etc.). En general, estos
agentes -y de forma especial los barbitúricos- presentan escaso margen
de seguridad en caso de sobredosificación, así como alto riesgo de abu-
so y de adicción. Por otra parte, el efecto depresor central y la escasa
eficacia en general les convierten en alternativas poco deseables frente
a las benzodiazepinas, mucho más seguras.
Definiciones
Hipnóticos: Inductores del sueño. Un fármaco hipnótico pro-
duce somnolencia y facilita la aparición y el mantenimiento de un
estado de sueño que se asemeja al sueño natural en sus característi-
cas electroencefalográficas y desde el cual el receptor puede ser des-
pertado con facilidad; en ocasiones el efecto se llama hipnosis.
Insonmio: Dificultad para conciliar el sueño; incapacidad para
permanecer dormido. Períodos de sueño breve con sensación de no
haber descansado. Usualmente las tres características aparecen con-
juntamente (recordar fases del sueño normal: REM y No-REM).
Ansiolíticos: Mejoran la ansiedad sin producir sedación o sueño.
Ansiedad: Síntomas psíquicos: temor, zozobra, amenaza de algo
desconocido, angustia, irritabilidad, pérdida de autoestima, de la
capacidad de concentración. Síntomas somáticos: palpitaciones, tem-
blor, tensión muscular, sudoración, náuseas.
Sedantes: Un fármaco sedante disminuye la actividad, modera
la excitación y «calma» a quién lo recibe.
tante efecto hipertensor. A principios del siglo veinte, las plaquetas
fueron identificadas como la fuente de esta sustancia a finales de la
década de los ‘40, Page y sus colaboradores aislaron y caracteriza-
ron esta sustancia tónica del suero (serum; desde aquí, serotonina).
La Serotonina es una amina aromática, pertenece a la familia de las
indolaminas, se distribuye ampliamente entre animales, plantas y el
hombre. En los mamíferos se localiza en las plaquetas, mastocitos y
células enterocromafines. Se sintetiza a partir del Triptofano,
aminoácido esencial presente en el torrente sanguíneo y dado que la
indolamina no puede cruzar la barrera hematoencefálica, toda la
Serotonina neuronal del sistema nervioso central es sintetizada lo-
calmente. El aminoácido esencial, el Triptofano, una vez absorbido
del tracto gastrointestinal se distribuye a los tejidos de todo el orga-
nismo. Su absorción por las distintas membranas, incluyendo la ba-
rrera hematoencefálica, se realiza por competencia de transporte con
el aminoácido Tirosina. Consecuentemente, su concentración final
en el sistema nervioso central depende de un estricto balance dieta-
rio, lográndose un ritmo circadiano propio, el cual también se halla
bajo la influencia del ciclo de luz-oscuridad, mediado por la glándu-
la pineal, responsable de la N-metilación de la Serotonina a
Melatonina. La Serotonina es sintetizada en la neurona, tanto en el
núcleo como en las terminaciones, aunque posiblemente las últimas
constituyen los puntos más importantes para la regulación rápida
de su síntesis. En la síntesis de la Serotonina, que se lleva a cabo en
un proceso de doble paso, intervienen dos enzimas: la Triptofano-
hidroxilasa, que cataliza la conversión del Triptofano en 5-
hidroxitriptofano y la DOPA-descarboxilasa, que convierte el
compuesto anterior en Serotonina. La biodegradación de la
Serotonina se lleva a cabo tanto a nivel intracelular como en la hen-
didura sináptica, dando origen a su principal metabolito inactivo, el

Ansiolíticos Serotoninérgicos
Serotonina
La indolalquilamina 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina) fue
inicialmente identificada por el interés de sus efectos
cardiovasculares. Desde mediados del siglo diecinueve se sabe de la
musculatura lisa de los vasos sanguíneos y por tanto de un impor- FIG. Nº1: .....................................
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äcido 5-hidroxi-indolacético, por la acción enzimática de la MAO.
Una vía alternativa que cobra gran importancia en la fisiopatología
de las psicosis es la síntesis de quinureínas a partir de la Serotonina
y sus derivados, la cual -en casos patológicos- puede llevar a la acu-
mulación de compuestos resultantes de procesos de hipermetilación
o hipodesmetilación, de fundamental importancia en la
sintomatología psicótica. Otro metabolito de importancia es el Áci-
do 5-OH-3-metilindol, producto de la metilación del ácido 5-hidroxi-
indolacético, cuya aparición en niveles significativos podría
correlacionarse con sintomatología de base epiléptica. No todas las
células que contienen 5-HT, lo sintetizan. Las plaquetas no sinteti-
zan 5-HT, sino que acumula la 5-HT del plasma por un mecanismo
de transporte activo que se encuentra en la membrana de plaquetas.
El paso inicial en la síntesis de serotonina es el transporte facilitado
del aminoácido L-triptófano de la sangre hasta el cerebro. Otros
aminoácidos neutros (fenilalanina, leucina, metionina) son transpor-
tados dentro del cerebro por el mismo mensajero.
El camino primario catabólico para la 5-HT es la desaminación
oxidativa por la enzima monoaminooxidasa. La monoaminooxidasa
(MAO) convierte la serotonina en 5-hidroxi-indoleacetaldehído, y
este producto es oxidado por un aldehído deshidrogenasa depen-
diente de NAD+ para formar ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA).
Hay al menos dos isoenzimas de MAO, denominadas como tipo
A y tipo B. Estas isoenzimas son completamente flavoproteínas de
membranas mitocondriales externas en neuronas, glía y otras célu-
las. Existen inhibidores selectivos de cada forma de MAO, p. ej.,
clorgilina o maclobemida para el tipo A o deprenil para el tipo B.
Regulación del sueño: La Serotonina es el mediador
responsable de las fases III y IV del sueño lento. El ritmo
sueño vigilia esta regulado por el balance adrenérgico-
serotoninérgico, y la disminución de la latencia REM,
característica de los estados depresivos, es debida a un
desbalance serotoninérgico-colinérgico.
Regulación de la actividad sexual: La Serotonina presenta
un efecto inhibitorio sobre la liberación hipotalámica de
gonadotropinas, con la consecuente disminución de la
respuesta sexual normal. La disminución farmacológica de
la Serotonina directa o por competitividad aminérgica facilita
la conducta sexual.
Regulación de las funciones neuroendocrinas: La
Serotonina es uno de los principales neurotransmisores del
núcleo supraquiasmático hipotalámico del cual depende la
sincronización de los ritmos circadianos endógenos de todo
el organismo. Influye también en la regulación inhibitoria o
estimuladora de los factores peptidérgicos de los ejes
hipotálamo-hipófiso-periféricos.
Regulación termo-nociceptiva: La Serotonina produce un
efecto dual sobre la termia, según sea el receptor estimulado.
El 5TH1 produce hipotermia y el 5HT2 hipertermia. En el
sueño de ondas lentas se produce el pico mínimo de
temperatura, coincidente con la aparición del pico máximo
de secreción de hormona del crecimiento. La Serotonina es
un neuromodulador nociceptivo importante. Los agonistas
producen analgesia en animales de laboratorio, siendo bien
conocido el efecto antálgico de los antidepresivos tricíclicos.
Tabla Nº 1: Funciones principales de la serotonina en el SNC
El cerebro humano contiene más tipo B que tipo A. Es intere-
sante que los cuerpos celulares de la serotonina contienen predomi-
nantemente MAO tipo B, así los nervios serotoninérgicos (al menos,
los somas) contienen la forma de MAO (tipo B) que no metaboliza
preferentemente 5-HT. Esto ha llevado a la hipótesis de que la MAO
tipo B en las neuronas serotoninérgicas impide a la célula la acumu-
lación de varios sustratos naturales (p. ej., dopamina) que puede
interferir con el almacenamiento, liberación y recogida de 5-HT.
Tanto en el hipocampo como en el núcleo de Raphe, los receptores
5-HT1A están asociados a la apertura de los canales K+,
presumiblemente de forma directa a través de una proteína G. En las
áreas del campo terminal como el hipocampo, los receptores 5-HT1A
están también asociados mediante una proteína G a la inhibición de
la actividad de la adenilciclasa. El receptor 5-HT1A es clasificado
como estando asociado a ambos la estimulación y la inhibición de la
adenilciclasa, siempre en la misma región cerebral. En la sustancia
negra, demostrada por estudios de unión de radioligandos, una alta
densidad de receptores 5-HT1B y 5-HT1D, estos receptores
serotoninérgicos están asociados a la inhibición de adenilciclasa a
través de la proteína G. Los receptores 5-HT1C y 5-HT2 están aso-
ciados a través de la proteína G a la estimulación de hidrólisis de
fosfoinositol (PI) El receptor 5-HT3 es un ion ligado a la apertura
de canal, es un canal iónico tal que la reacción provocada por su
activación no es mediada por segundo mensajero o a través de pro-
teínas G.
Los receptores 5-HT3, localizados en neuronas en el sistema ner-
vioso central y periférico, median rápido reacciones excitatorias
(depolarización de la membrana) a la serotonina. Como muchos otros
receptores que están directamente asociados a un canal iónico, el re-
ceptor 5-HT3 exhibe una rápida desensibilización tras la exposición
sostenida al agonista.
La serotonina está entre los muchos neurotransmisores que parti-
cipan en el control hipotalámico de la secreción pituitaria, particular-
mente en la regulación de prolactina, adrenocorticotropina (ACTH),
y hormona del crecimiento. La medida de estas reacciones endocrinas
tras la administración de medicamentos que incrementan la función
Los agonistas 5HT1a ansiolíticos (Buspirona, Ipsapirona,
Flexinoxan y otros). El agonismo de este receptor le añade
propiedades neuroprotectoras.
Los antagonistas selectivos 5HT2/1c. El bloqueo de este
receptor añade a su efecto ansiolítico acciones antidepresivas.
(Ritanserina, Ciproheptadina, Pizotifen, Ketanserina,
Risperidona y otros). Tienen efecto 5HT2 inespecífico la
Clorpromazina, la Mianserina y la fentolamina.
Los antagonistas selectivos 5HT3. El bloqueo de este receptor
añade a su efecto ansiolítico acciones antipsicóticas y
antieméticas (Ondansetrón, Granisetrón, Tropisetrón,
Zacopride, Ampirtolina, Sertindol y otros). Tienen efecto anti
5HT3 menos específico la Clozapina, la loxapina y
probablemente la Clorpromazina.
Los inhibidores de la recaptura de Serotonina, desde los
clásicos tricíclicos Clorimipramina y Amitriptilina, hasta los
nuevos inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina
cuyo efecto ansiolítico es logrado en menos tiempo y con
menor dosis que el efecto antidepresivo.
Tabla Nº 2: Drogas que actúan sobre la serotonina
 Capítulo 6 - Drogas sedantes e hipnóticas no BDZ
de la serotonina en el cerebro, proporciona uno de los pocos métodos
actualmente disponible para evaluar dicha función en humanos. Por
ejemplo, la administración del precursor de serotonina, L-triptófano,
aumenta las concentraciones en plasma de prolactina y hormona de
crecimiento. Cuando se administra a humanos agonistas
serotoninérgicos que estimulan los receptores 5-HT1A, 5-HT1C y 5-
HT2, también aumentan en plasma las concentraciones de ACTH,
prolactina y hormona de crecimiento. La reacción neuroendocrina en
humanos, al agonista no selectivo del receptor serotoninérgico m-
CPP (m-clorofenilpiperazina), o a L-triptófano, ha sido utilizada
clínicamente para evaluar el funcionamiento del sistema central
serotoninérgico en pacientes con trastornos psiquiátricos. La
Serotonina es un neuromodulador nociceptivo importante. Los
agonistas producen analgesia en animales de laboratorio, siendo
bien conocido el efecto antálgico de los antidepresivos tricíclicos.
También adquiere cada vez más importancia el estudio del
involucramiento de la neurotransmisión serotoninérgica en la regula-
ción de la ansiedad. El desbalance indolamínico y su repercusión so-
bre los receptores específicos parece hallarse involucrado en todos
los cuadros patológicos cuyo substrato es la ansiedad.
Buspirona
No tiene propiedades sedantes ni hipnóticas. Se comporta como
ansiolítico.
Actúa a nivel de los receptores 5HT 1ª de las terminaciones
sinápticas de los núcleos del rafe, disminuyendo la liberación de
serotonina.
La buspirona y sus congéneres son fármacos ansiolíticos, acti-
vo por vía oral que es farmacológica y estructuralmente diferente de
otros ansiolíticos como las benzodiazepinas y los barbitúricos. La
buspirona también se diferencia de otros ansiolíticos por el hecho
de que no posee actividad relajante muscular ni anticonvulsivante ni
ocasiona dependencia o sedación. De esta forma, la buspirona pre-
senta la gran ventaja de no deteriorar el estado de vigilia y la aten-
ción. La buspirona no se utiliza para el alivio inmediato de la ansiedad
ya que sus efectos tardan dos semanas en hacerse evidentes. Re-
cientemente, se han descubierto propiedades inmunosupresoras de
la buspirona y se están llevando a cabo estudios clínicos para deter-
minar su eficacia en la dermatitis atópica.
Mecanismo de acción
No se conoce con exactitud el mecanismo de acción de la
buspirona ya que en la ansiedad intervienen diferentes vías
neuronales. En general, la buspirona suprime la actividad
serotoninérgica mientras que incrementa la actividad adrenérgicas y
dopaminérgicas de las células. La buspirona no inhibe la monoamina
oxidasa, ni tiene una actividad significativa sobre los receptores
benzodiazepínicos ni GABAérrgicos. Sin embargo, la buspirona
muestra un cierto efecto inhibitorio sobre las vías neuronales me-
diada por el GABA.
In vitro, la buspirona muestra una mayor afinidad hacia los re-
ceptores para serotonina tipo 1A, una afinidad moderada hacia los
receptores para dopamina tipo 2 y una débil afinidad hacia los re-
ceptores para serotonina tipo 2. Los receptores para serotonina tipo
1A se encuentran en grandes cantidades en la rafe dorsal y en el
hipocampo. La buspirona se fija a los receptores 1A en estos luga-
res, en las neuronas presinápticas del rafe dorsal y en las neuronas
postsinápticas del hipocampo. Los estudios en animales muestran
que la buspirona inhibe la velocidad de excitación de las neuronas
que contienen 5-HT en el rafe dorsal.
La acción predominante de la buspirona es un agonismo parcial
o un antagonismo/agonismo mixto en los receptores 5-HT1A. La
buspirona también se une a los receptores para dopamina tipo 2
(DA2), mostrando los efectos de un antagonista y un agonista
dopaminérgico, bloquea los receptores presinápticos, mientras que
sus efectos possinápticos son conflictivos. La buspirona se diferen-
cia de la gepirona, un producto de estructura parecida en fase de
investigación que no se fija a los receptores dopaminérgicos. La
buspirona aumenta la excitabilidad de las neuronas en el locus
ceruleus, un área del cerebro donde se encuentra norepinefrina en
grandes concentraciones, a diferencia de las benzodiazepinas que
deprimen la excitabilidad en esta zona. Esta diferencia explicaría
por qué las benzodiazepinas causan somnolencia mientras que la
buspirona no lo hace. El resultado neto de todos estos efectos es la
inhibición de la síntesis y liberación de segundos mensajeros. Sin
embargo, como la ansiedad se cree que se ocasiona por varios pro-
cesos nerviosos, esta inhibición de la síntesis y liberación de
serotonina no explica por complejo el efecto ansiolítico de la
buspirona. Clínicamente, la buspirona alivia los síntomas asocia-
dos a un desorden de ansiedad generalizada tales como tensión mo-
tora (inquietud, crispación y tensión muscular) hiperactividad
autonómica (sudoración, palpitaciones y taquicardia) y vigilancia.
La buspirona no tiene actividad relajante muscular, anticonsulsivante
y no produce dependencia cuando se administra crónicamente.
Farmacocinética
Después de su administración oral, la buspirona se absorbe casi
en su totalidad aunque sólo el 4% alcanza la circulación sistémica
debido a un importante metabolismo de primer paso hepático. El
comienzo de los efectos ansiolíticos se observan a las 3-6 semanas.
La distribución de la buspirona en el organismo no ha sido dilucida-
da por completo, se une en un 86% a las proteínas del plasma. La
buspirona y sus metabolitos se excretan en la leche. El metabolismo
del fármaco se verifica sobre todo en el hígado donde es oxidado y
sus metabolitos conjugados. El principal metabolito de las buspirona,
no posee actividad ansiolítica. La mayor parte del fármaco y de sus
metabolitos es eliminada por vía renal y -en menor grado- por vía
biliar. En los voluntarios sanos, la vida media de eliminación de la
buspirona es de 120 a 230 minutos y más larga en los pacientes son
insuficiencias renal o hepática.
Reacciones adversas
Seis efectos adversos son estadísticamente de mayor incidencia
con Buspirona. Mareo, 30 minutos después de la ingestión (15%),
náuseas (8%), cefalea (6%), nerviosismo (5%) e insomnio (2%).
Otros efectos menos frecuentes son la disforia o sedación a dosis
mayores de 30 mg./día, que mejoran con el tiempo de administra-
ción, excitabilidad, fotopsias, parestesias, sudoración, boca seca,
diarrea, taquicardia, dolor pectoral, confusión, depresión mental,
efectos neurológicos y músculo esqueléticos, fiebre, visión borrosa,
disminución de la concentración, bostezos, tinnitus, irritabilidad
gástrica, pesadillas, fatiga. Al ser comparada con las BZD, todos
los estudios coinciden en que no se presenta trastorno alguno en las
funciones cognitivas en el rango terapéutico con Buspirona, ya sea
en pacientes ansiosos o en voluntarios sanos, Buspirona sólo pro-
dujo un breve y modesto efecto en la memoria.
Otros efectos secundarios que se han observado en pacientes
tratados con buspirona menos frecuentes son: hostilidad, enfado,
confusión, visión borrosa, mialgia, tumefacción, parestesias, tem-
blores, debilidad y diaforesis.
En los estudios clínicos realizados en más 3.500 pacientes se
observaron otros efectos secundarios en menos de 1% de los casos
incluyendo dolor torácido, pesadillas, tinnitus, sequedad de boca y
congestión nasal, algunas -muy raras- reacciones alérgicas,
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angioedema, ataxia, disquinesia, equimosis, síndromes extrapirami-
dales, retención urinaria y reacciones distónicas. Sin embargo, está
muy claro que exista una relación causal entre estos efectos y el
tratamiento con buspirona.
En síntesis, puede producir mareos, náuseas, nerviosismo, exci-
tación. Por suspensión del tratamiento: mareos, insomnio, náuseas,
trastornos gastrointestinales.
La sobredosificación produce náuseas, vómitos, mareos, som-
nolencia, miosis y malestar gástrico. Se puede tratar con lavado gás-
trico inmediato y medidas de sostén. Raramente produce cuadros
graves si no se ingiere con otros fármacos depresores del SNC.
Acción terapéutica
Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizado.
Es un ansiolítico no relacionado estructuralmente con las
benzodiazepinas, barbituratos u otros agentes ansiolíticos. Pertenece
a un nuevo grupo químico (azaspirodecanodionas) con un perfil
farmacológico distinto del de las benzodiazepinas, pues carece de
acciones hipnóticas, anticonvulsivantes y/o miorrelajantes, no alte-
ra la memoria y más que sedación produce insomnio. Su eficacia
ansiolítica es escasa (menor que las benzodiazepinas) y lenta ya que
se presenta luego de 2 semanas.
No se ha descripto el desarrollo de dependencia física y absti-
nencia. No altera la memoria ni provoca trastornos cognoscitivos o
psicomotores. La buspirona ha resultado casi ineficaz en sujetos
tratados previamente con benzodiazepinas.
Dosificación
Adultos: Inicialmente 7.5 mg. dos veces al día aumentando las
dosis si fuera necesario en 5 mg cada 2 o 3 días. La dosis de mante-
nimiento usual es de 15-30 mg por día divididos en 2 o 3 adminis-
traciones. Las dosis máximas no deben exceder los 60 mg/día. El
inicio del efecto ansiolítico de la buspirona tarda 2 semanas en ma-
nifestarse, siendo el efecto máximo a las 3-6 semanas.
En los ancianos las dosis iniciales recomendadas son de 5 mg
dos veces al día, que se aumentarán en caso necesario en 5 mg/día
cada 2 o 3 días hasta un máximo de 60 mg./día.
En niños de menores de 5 años, no se ha establecido la seguri-
dad y eficacia de la buspirona.
Contraindicaciones y advertencias
La buspirona está absolutamente contraindicada en los pacientes
con hipersensibilidad conocida al fármaco.
La buspirona no muestra tolerancia cruzada con benzodiazepinas
y otros sedantes o hipnóticos usuales. La buspirona no bloquea el
síndrome de abstinencia que se observa a menudo cuando se inte-
rrumpe el tratamiento con benzodiazepinas; por lo tanto, antes de
iniciar el tratamiento con buspirona, se irán reduciendo las dosis de
benzodiazepina o de otros fármacos activos sobre el SNC. En el
caso de las benzodiazepinas se pueden superponer las fases de reti-
rada de éstas con la del inicio de la buspirona, teniendo en cuenta
que los efectos ansiolíticos de ésta tardan en manifestarse un míni-
mo de dos semanas.
No se recomienda la administración concomitante de buspirona
y de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).
La administración de buspirona se deberá realizar con precaución
en sujetos con insuficiencia renal debido a que el fármaco o sus
metabolitos pueden acumularse. También se deberán tomar precaucio-
nes en los pacientes con insuficiencia hepática, ya que la buspirona se
metaboliza extensamente en el hígado. No se recomienda la administra-
ción de este fármaco en casos de insuficiencia hepática grave.
Aunque los estudios clínicos indican que la buspirona ocasiona
menos sedación que otros ansiolíticos y que no produce un deterio-
ro funcional, sus efectos sobre un individuo en particular no son
predecibles. Como la buspirona se une a los receptores para
dopamina del sistema nervioso central, se ha cuestionado su poten-
cial para ocasionar cambios agudos y crónicos en la función
neurológica dependiente de la dopamina (p. ej., distonía, suedoparki-
sonismo, acatisia y disquinesia tardía).
La buspirona está clasificada dentro de la categoría B de ries-
go en el embarazo. No se han observado alteraciones en la fertili-
dad ni daños fetales en los estudios de reproducción realizados en
ratas y conejos con dosis hasta 30 veces mayores que las humanas.
Sin embargo, no existen estudios clínicos controlados en el hombre
y como los estudios en animales no siempre son predictivos de lo
que puede ocurrir en el ser humano, no se recomienda el uso de
buspirona en el embarazo al menos que exista una clara necesidad.
No se conoce la extensión en la que la buspirona se excreta en la
leche humana, por lo que no se recomienda la administración de
este fármaco durante la lactancia.
Interacciones
La utilización simultánea de buspirona con inhibidores de la
monoaminaoxidasa (IMAOs) puede aumentar la presión arterial, por
lo que no se recomienda el uso de esta combinación. Si el paciente
está tratado con IMAOs, se recomienda un período de lavado de 14
días antes de iniciar el tratamiento con buspirona.
La buspirona puede desplazar a la digoxina de las proteínas del
plasma, pero se desconoce la significancia clínica de este efecto.
La combinación de buspirona con otros sedantes o depresores
del sistema nervioso central puede ocasionar efectos aditivos. Entre
los depresores del SNC se incluyen ansiolíticos, sedantes e
hipnóticos; benzodiazepinas, barbitúricos, butorfanol, nalbufina,
pentazocina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, agonistas
opiáceos, tramadol, entacapona y algunos boqueantes H1 (p. ej.,
bromfeniramina, carbinoxamina, clorfeniramine, clemastina,
dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamina, metdilazina,
prometazina, trimeprazina).
El uso concomitante de la buspirona y el haloperidol resulta en
un aumento de las concentraciones plasmáticas del haloperidol, de-
bido posiblemente a una competición entre la desalquilación
oxidativa. No se conoce la significación clínica de esta interacción.
La utilización conjunta de buspirona y fluoxetina ha generado
resultados variables. Desde el punto de vista farmacológico, estos
dos fármacos tienen acciones opuestas: la buspirona reduce la sín-
tesis y liberación de serotonina a través de los receptores
serotoninérgicos mientras que la fluoxetina potencia la serotonina
al bloquear su recaptación. La adición de fluoxetina a un régimen
consistente en buspirona y trazadona ocasionó un aumento en la
ansiedad de un sujeto tratado por su desorden de ansiedad generali-
zada y pánico. Sin embargo, en pacientes con desórdenes obsesivos
compulsivos se ha informado de que la combinación de buspirona y
fluoxetina producía mejores resultados.
La coadministración de buspirona con verapamil o diltiazem au-
menta unas 3 veces las concentraciones plasmáticas de buspirona.
Debido al riesgo potencial de un síndrome serotoninérgico, se
deben tomar precauciones cuando se administran fármacos que ac-
túan selectivamente sobre la recaptación de la serotonina (como la
venlafaxina) y otros fármacos que pueden tener efectos
serotoninérgicos sobre el SNC.
El linezolid posee propiedades de inhibidor reversible, no-selectivo
de la monoamina oxidasa. No se recomienda en uso simultáneo de
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linezolid y de buspirona. Se debe proceder a un período de lavado de 10
días de linezolid antes de instaurar un tratamiento con buspirona.
Aunque los alimentos mejoran ligeramente la absorción
gastrointestinal de la buspirona, desde el punto de vista práctico es
indiferente que el fármaco se tome con o sin alimentos.
El jugo de pomelo o toronja ha mostrado aumentar ligeramente
las concentraciones plasmáticas de buspirona, debido probablemente
a su efecto inhibidor sobre las isoenzimas CYP3A4 de las paredes
del tracto digestivo. Puede, por lo tanto, aumentar la somnolencia y
otros efectos secundarios subjetivos de la buspirona, por lo que se
advertirá a los pacientes que no consuman este zumo durante el tra-
tamiento con buspirona.
Tandospirona
Posee una alta afinidad y selectividad por receptores 5-HT1A.
Se une tanto a los receptores somatodendríticos como a los
postsinápticos con la misma afinidad. Actúa como un agonista com-
pleto de los autoreceptores 5-HT1A somatodendríticos y como
agonista parcial de los postsinápticos. Se lo utiliza como potente
ansiolítico y débil antidepresivo (distimia). Su eficacia es similar a
la de la Buspirona a pesar de poseer un mayor efecto serotoninérgico.
Es también un fármaco Categoría B para las embarazadas. Puede
excretarse por leche. Se debe tener cuidado en pacientes con insufi-
ciencia hepática o renal pues retrasan su eliminación.
Imidazopiridinas
Zolpidem
El Hemitartrato de Zolpidem es un hipnótico perteneciente a
una nueva familia química no benzodiazepínica, las imidazopiridinas.
Su efecto está relacionado con su acción agonista sobre un receptor
central que forma parte del complejo «receptores macromoleculares
GABA-benzodiazepina centrales» que modula la apertura del canal
de cloro. En tal sentido, el Zolpidem reduce el período de latencia
del sueño y el número de despertares, aumenta la duración total del
sueño y mejora la calidad del mismo.
Se lo utiliza para el tratamiento a corto plazo del insomnio, so-
bre todo en pacientes con dificultad para conciliar el sueño.
Se debe usar con precaución en la miastenia gravis, en los me-
nores de 15 años de edad, durante el embarazo y lactancia. Debe
tenerse precaución especial en personas que conducen vehículos o
manejan maquinaria peligrosa.
La ingestión de bebidas alcohólicas y otros fármacos depresores
del SNC puede potenciar o modificar el efecto de este medicamento. Se
debe tener cautela al utilizarlo en pacientes con enfermedades hepáticas
y renales, dificultad respiratoria y enfermedades musculares.
Los efectos secundarios más frecuentes son: vértigo, fatiga, náu-
seas, cefaleas, trastornos de la memoria, agitación nocturna, dia-
rrea, temblores, caídas.
Dosificación
La dosis usual es de 10 mg. antes de acostarse. En personas mayo-
res de 65 años de edad se recomienda iniciar con la mitad de la dosis.
Ciclopirrolonas
Zopiclona
Es un compuesto sintético novedoso, perteneciente a la familia
de las ciclopirrolonas, que puede ser considerado el primer hipnóti-
co de tercera generación. Su mecanismo de acción consiste en la
estimulación de los receptores benzodiazepínicos Omega 1, 2 y 3.
La dosis zopiclona disminuye el período de latencia del sueño,
acorta el comienzo y la duración del estadio 1 de la etapa no co-
mienzo, la duración del estadio 2 e incrementa la REM. No tiene
efecto sobre el estadio 2 e incrementa la duración de los estadios 3 y
4 -sueño profundo, recuperación física- del sueño no REM, no in-
fluyen en la duración de la etapa REM (sueño paradójico, recupera-
ción psíquica).
La Zopiclona muestra una absorción rápida similar en hombres
y mujeres y no se modifica con la toma de alimentos, en una hora
alcanza un pico plasmático. El producto se distribuye rápidamente
a través del compartimiento vascular. La unión a proteínas
plasmáticas es débil (aproximadamente 45%) por lo que el riesgo
de interacciones medicamentosas debido a la unión a proteínas es
muy pequeño.
Tras la administración repetida no hay acumulación de Zopiclona y
de sus metabolitos. En las dosis recomendadas, la vida media de elimi-
nación es de aproximadamente cinco horas, y se elimina principalmente
por vía urinaria. Es eliminado aproximadamente 5% sin cambios por
vía renal. Ni la zopiclona ni sus metabolitos se pudieron detectar en el
plasma 48 hs. después de su administración. La vida media de elimina-
ción es corta, alrededor de 5 hs. y se prolonga en los pacientes cirróticos
y en los de edad avanzada a alrededor de 8 horas.
Reduce el tiempo de comienzo del sueño y la incidencia de
despertares nocturnos, aumentando la calidad del sueño y del des-
pertar matutino. Los estudios realizados han mostrado ausencia de
insomnio de rebote significativo durante un tratamiento de hasta 28
días, y ausencia de tolerancia a la actividad hipnótica de la Zopiclona
para períodos de tratamiento de hasta 17 semanas. El uso repetido
puede provocar pérdida de eficacia, sin embargo, no se ha reportado
tolerancia marcada durante períodos de tratamiento de hasta 4 se-
manas. La sensación de sabor amargo es el efecto secundario más
comúnmente observado con Zopiclona. Otros efectos indeseables
pueden ser: abstinencia agresividad, alucinaciones, amnesia
anterógrada astenia, cefaleas bloqueantes neuromusculares, conducta
inadecuada, confusión, dispepsia, hipotonía muscular, insomnio de
rebote bloqueantes neuromusculares, irritabilidad, pesadillas, pru-
rito, reacciones alérgicas, sequedad de boca, somnolencia diurna re-
sidual, trastornos digestivos, vértigo.
Se lo utiliza para el tratamiento del insomnio transitorio, de cor-
ta duración y crónico en adultos, incluyendo dificultad para conci-
liar el sueño, despertares nocturnos y despertar precoz.
No se debe utilizar, o hacerlo valorando la relación riesgo-beneficio,
en los portadores de miastenia gravis, hipersensibilidad a la
Zopiclona, insuficiencia respiratoria descompensada, síndrome grave
de apnea durante el sueño, insuficiencia hepática grave.
Aunque el riesgo de desarrollo de abuso o de fármacodependencia
es mínimo, no puede excluirse, por lo que debe tenerse en cuenta
siempre. Este riesgo aumenta al aumentar la dosis o la duración del
tratamiento; y en pacientes con historia de abuso de alcohol o dro-
gas, al asociarlo con alcohol u otras drogas psicotrópicas.
La duración del tratamiento será lo más corta posible y no excederá
de 4 semanas, incluyendo el período de disminución de dosis. Este tiempo
máximo de tratamiento no debe sobrepasarse sin una re-evaluación del
estado del paciente. El producto debe ser ingerido por la noche en el
momento de acostarse. La dosis recomendada para adultos es de 7.5
mg. Esta dosis no debe ser sobrepasada. El tratamiento de pacientes de
edad avanzada y de pacientes con función renal o hepática alterada o
insuficiencia respiratoria crónica se iniciará con dosis de 3.75 mg., au-
mentándose en caso de necesidad a 7.5 mg.
Aunque su concentración en la leche materna es muy baja, no
debe utilizarse en mujeres durante el período de lactancia. Debido a
sus propiedades farmacológicas, puede afectar perjudicialmente la
capacidad para conducir y operar maquinaria.
 Aldrete - Paladino - Farmacología para Anestesiólogos, Intensivistas y Medicina del Dolor
La Zopiclona puede enmascarar los síntomas depresivos.
No puede excluirse el riesgo de insomnio de rebote o síntomas
de abstinencia tras la interrupción brusca del tratamiento, en espe-
cial después del tratamiento prolongado, por lo que se recomienda
reducir la dosis gradualmente.
No se ha establecido la dosis segura y eficaz de Zopiclona en
niños y adolescentes.
No se recomienda el uso durante el embarazo. Si, pese a ello,
Zopiclona se usa en el último trimestre del embarazo o durante el
parto, pueden esperarse efectos sobre el neonato, como hipotermia,
hipotonía y depresión respiratoria. Si algún paciente tiene intención
de quedar embarazada o sospecha que puede estarlo, deberá inte-
rrumpir el tratamiento.
Puede aparecer amnesia anterógrada, por lo que los pacientes
deben tomar el medicamento en el momento de acostarse y asegu-
rarse de que disponen de toda la noche para dormir.
Al combinarlo con otros depresores del sistema nervioso central
puede incrementar el efecto depresor central, especialmente al combi-
narlo con neurolépticos, hipnóticos, ansiolíticos, sedantes,
antidepresivos, analgésicos narcóticos, anticonvulsivantes, anestésicos,
depresores neuromusculares y antihistamínicos sedativos.
La sobredosificación se manifiesta habitualmente según diver-
sos grados de depresión del sistema nervioso central, que van desde
somnolencia hasta el coma según la cantidad ingerida. Tiene un mayor
riesgo si el paciente ha tomado otros depresores del sistema nervio-
so central.
Se recomienda tratamiento sintomático y de soporte en un am-
biente adecuado, debiendo prestar especial atención a la función res-
piratoria y cardiovascular.
El lavado gástrico es poco útil salvo si se realiza poco tiempo
después de la ingestión. La hemodiálisis carece de valor debido al
gran volumen de distribución de la Zopiclona.
El Flumazenil puede ser un antídoto útil.
El empleo de barbitúricos como sedantes-hipnóticos ha dismi-
nuido enormemente. Como hipnóticos, han sido reemplazados por
las benzodiacepinas en gran medida. No obstante, como sedantes,
el fenobarbital y otros agentes de acción prolongada se encuentran
disponibles para el tratamiento de algunas patologías de naturaleza
inflamatoria que cursan con un alto grado de ansiedad.
Como hipnóticos propiamente dichos, los de acción corta tipo
pentobarbital quedan limitados a personas con graves trastornos del
De acción intermedia
De acción prolongada
Sueño: Inducción 30-60'
Sueño: Inducción 30-60'
Duración 6 hrs.
Duración 8 hrs.
Amobarbital
Barbital
Aprobarbital
Fenobarbital
Butabarbital
Mefobarbital
Metabarbital
Probarbital
De acción corta De acción ultracorta
Sueño: Inducción 5-15' Sueño: Inducción segundos
Duración 3 hrs. Duración: según dosis
Ciclobarbital Hexobarbital
Heptabarbital Kemital
Secobarbital Pentotal
Pentobarbital Tiamilal
Tabla Nº 3: Clasificación general de los barbitúricos
sueño que utilizaron en el pasado estas sustancias, mostrando pre-
ferencia frente a las benzodiazepinas.
El mecanismo de acción de los barbitúricos se cree que afectan más
a la transmisión sináptica que a la excitabilidad neuronal y existen cier-
tas pruebas que indican que potencian la inhibición mediada por el
GABA. No se unen en los mismos lugares que las benzodiazepinas a
los receptores de GABA/canales de cloruros y la acción por lo tanto de
los barbitúricos parece ser mucho menos específica.
Farmacocinética
Los barbitúricos se distribuyen por todos los tejidos y líquidos
del organismo atravesando con facilidad las barreras biológicas, ta-
les como la barrera hematoencefálica, barrera placentaria, etc. Para
el uso sedante-hipnótico, los barbitúricos se administran habitual-
mente por vía oral, se absorben con rapidez y probablemente por
completo. La aparición de la acción varía en un lapso de 10 a 60
minutos, dependiendo del agente y del preparado y se retrasa con la
presencia de alimento en el estómago. En ocasiones, es necesaria la
utilización de otras vías de administración: las inyecciones
intramusculares de las soluciones de sales sódicas deben ser admi-
nistradas profundamente en grandes músculos para evitar compli-
caciones; con algunos agentes hay preparados especiales disponibles
para la administración rectal (los de acción corta para producir nar-
cosis basal) y la vía intravenosa se reserva para situaciones críticas.
Especial cuidado merecen los niños, los ancianos y las personas
debilitadas, donde se debe seleccionar cuidadosamente el agente y
ajustar la dosis inicial al orden del 50% de la dosis mínima.
Efectos farmacológicos
Los barbitúricos pueden producir todos los grados de depresión del
SNC, que van de la sedación leve a la anestesia general. Actúan sobre
todos los niveles del SNC pero en especial sobre la corteza cerebral y el
sistema reticular activador central. Las dosis hipnóticas alteran el sue-
ño de manera dependiente de la dosis. Disminuyen la latencia del sueño,
produciendo un sueño normal, pues el electroencefalograma (EEG) es
igual al que aparece en el sueño natural. Los barbitúricos desplazan su
acción a las etapas O y 1 del sueño y disminuyen el movimiento corpo-
ral; las etapas 3 y 4 (sueño de onda lenta) en general se acortan. El
período latente previo al sueño REM se prolonga y el tiempo total de
sueño REM disminuye. Con los barbitúricos de acción corta, estos efec-
tos aparecen primariamente durante el primer tercio de la noche y son
compensados en el último tercio.
Por otra parte, dosis mayores producen cambios característicos
en el EEG en el cual se alteran descargas de actividad con períodos
de inactividad eléctrica; con dosis crecientes los intervalos de inac-
tividad se alargan.
Durante la administración nocturna repetida aparece cierta tole-
rancia a los efectos sobre el sueño a los pocos días y el efecto sobre
el tiempo total de sueño puede disminuirse hasta un 50% después
de dos semanas de uso. La suspensión del tratamiento da lugar a la
aparición de un efecto rebote en todos los parámetros. Estos aspec-
tos, junto con los descritos anteriormente en otros apartados de este
capítulo, indican la gran limitación clínica de estas sustancias.
Los barbitúricos no tienen acción analgésica y en presencia de
dolor intenso pueden producir sobreexcitación, llegando incluso al
delirio en lugar de a la sedación.
Provocan una gradación de efectos muy similares a los estados
sucesivos de anestesia que producen los anestésicos inhalatorios.
Aparte de esta propiedad depresora global, algunos barbitúricos se
caracterizan por tener una actividad anticonvulsiva específica que
no parece ser un reflejo de la depresión inespecífica del SNC. Las
dosis hipnóticas normalmente producen pocos efectos sobre el sis-
 Capítulo 6 - Drogas sedantes e hipnóticas no BDZ
tema cardiovascular, pero puede aparecer hipotensión y bradicardia
ligera; con dosis altas, la hipotensión se acentúa por acción depresora
central y periférica. Las complicaciones cardiovasculares graves por
sobredosificación son secundarias a la depresión respiratoria. So-
bre el sistema respiratorio produce depresión del centro respiratorio
que puede desencadenar en la muerte.
Interacciones farmacológicas y contraindicaciones
Los barbitúricos combinados con otros depresores del SNC pro-
vocan depresión grave: etanol, antihistamínicos, etc.
El mayor número de interacciones farmacológicas resulta de la
inducción de los enzimas hepáticos microsomales. Este efecto in-
ductor incrementa la velocidad de degradación metabólica de otros
muchos fármacos. Este efecto inductor hepático interviene también
en el desarrollo de tolerancia, con lo que la velocidad y proporción
de la metabolización de los barbitúricos aumenta tras haberse ad-
ministrado los primeros días.
Los barbitúricos están contraindicados en las porfirias, pues pue-
den originar complicaciones neurológicas y colapso circulatorio.
Se deben tener precauciones en enfermedades hepáticas y rena-
les, particularmente en ancianos, donde sólo deben utilizarse los de
acción corta y siempre ajustando las dosis. Por otra parte, se deben
evitar en el parto y en presencia de dolores a menos que se combi-
nen con un analgésico
El uso continuado de barbitúricos se caracteriza por presentar tole-
rancia y dependencia. La tolerancia se instaura generalmente a las 4-5
semanas del inicio del consumo y lleva consigo la necesidad de aumen-
tar de 5 a 10 veces la dosis hipnótica. Se distinguen dos tipos de tole-
rancia: farmacocinética (se debe a la inducción enzimática característica
de este grupo de fármacos) y farmacodinámica o de adaptación.
Cuando se prescriben barbitúricos como sedantes o hipnóticos,
en general la dependencia es ligera y no suele crear problemas man-
teniéndose dentro de las dosis terapéuticas. La dependencia a los
barbitúricos ha sido bastante frecuente hasta la aparición de las
benzodiazepinas. Anteriormente, la dependencia a los barbitúricos
era de tipo iatrógeno, en personas que los utilizaban como hipnóticos
e incluso como ansiolíticos. El uso no médico de estas sustancias ha
disminuido considerablemente en la última década; no obstante, en
ocasiones, los consumidores de otras sustancias ingieren barbitúri-
cos y otros sedantes: los consumidores de opioides para aumentar
los efectos del opioide, algunos alcohólicos utilizan sedantes para
aliviar el síndrome de supresión de etanol, etc. En estas situaciones
de uso no médico se prefieren los barbitúricos de acción corta a los
agentes de acción prolongada.
La supresión brusca de barbitúricos produce un leve síndrome
de abstinencia caracterizado fundamentalmente por sentimientos de
ansiedad e insomnio, es de tipo excitatorio y similar al de las
benzodiazepinas y al alcohol. La intensidad del síndrome depende
de la dosis administrada, la duración del consumo o del tratamiento
y del tipo de barbitúrico utilizado.
Miscelánea, hidrato de cloral, paraldehído,
meprobamato, metaqualona
Estos agentes pertenecen al denominado grupo de los fármacos no
barbitúricos que se fueron desarrollando entre 1940 y 1950, como ya se
ha mencionado se fueron reemplazando -al igual que los propios barbi-
túricos- a medida que se fueron introduciendo las benzodiazepinas y
similares. Este tipo de sustancias presentan un margen terapéutico es-
trecho y estuvieron sujetos a un abuso considerable en el pasado.
En la actualidad ya no se recomienda su empleo aunque en oca-
siones particulares pueden utilizarse. El hidrato de cloral y el
paraldehído aún se emplean principalmente en la práctica hospita-
laria en pediatría. El meprobamato ocupa un lugar intermedio entre
los barbitúricos y las benzodiazepinas, presentando un estrecho mar-
gen terapéutico y siendo generalmente menos seguro que éstas. Se
utiliza únicamente como sedante-hipnótico en personas que han mos-
trado intolerancia a las benzodiazepinas y en ocasiones puede resul-
tar útil en ancianos.
Por otra parte, disponemos de otras sustancias con propiedades se-
dantes, como los antihistamínicos sedantes. Entre otras acciones, estos
fármacos dan lugar a la aparición de sedación ligera, presentando esca-
sos efectos secundarios frente a barbitúricos, no barbitúricos y
benzodiazepinas, ya que no dan lugar al desarrollo de dependencia.
Como sedantes-hipnóticos se utilizan principalmente la hidroxicina y
la difenhidramina en determinadas situaciones como alternativa tera-
péutica a las benzodiazepinas, pues su efecto sedante es ligero. La
difenhidramina se puede utilizar de forma especial para tratar el insom-
nio infantil, aunque pueden presentar un efecto paradojal.
 Aldrete - Paladino - Farmacología para Anestesiólogos, Intensivistas y Medicina del Dolor
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