AN O M ALAS

CO N G N ITAS
Y SN D RO M ES
D ISM RFICO S

Milana Trubnykova
MD Servicio de
Gentica
INSN

AN O M ALAS CO N G N ITAS Y
SN D RO M ES D ISM RFICO S
TODOS SNDROMES DISMRFICOS

300

200

1900

SIN GEN
IDENTIFICADO
CON GEN
IDENTIFICADO NO
MAPEADO
SIN GEN
IDENTIFICADO
MAPEADO

IN CID EN CIA: PRD ID AS ESPO N TN EAS

EN EL 1ER TRIM ESTRE D EL EM BARAZO
TOTAL DE EMBARAZOS

42.5

50
7.5

PRDIDAS
PREIMPLANTACIONAL
ES
ABORTOS
ESPONTANEOS DEL 1
TRIMESTRE
EMBARAZOS QUE
PROSIGUEN

IN CID EN CIA: PRD ID AS

ESPO N TN EAS EN EL 1ER
TRIM ESTRE D EL EM BARAZO
TOTAL DE ABORTOS ESPONTANEOS

15

85

EMBRIONES CON
MALFORMACIONES
MAYORES
EMBRIONES SIN
MALFORMACIN
EVIDENTE

IN CID EN CIA: PRD ID AS

ESPO N TN EAS EN EL 1ER
TRI
M ESTRE D EL EM BARAZO
TOTAL DE ABORTOS ESPONTANEOS

50

50

EMBRIONES CON
TRISOMA,
MONOSOMA Y
TRIPLOIDA
EMBRIONES CON
ALTERACIONES
SUBMICROSCPICAS,
MUTACIONES DEL
GEN NICO ETC.

IN CID EN CIA:AN O M ALAS

CO N G N ITAS Y M O RTALID AD
PERIN ATAL

INFANTES FALLECIDOS DESDE 28 SEMANAS EG HASTA 1 SEMANA POSTNATAL

30
70

MALFORMACIONES
SEVERAS
OTRAS PROBLEMAS
DE EMBARAZO

P.S. Vlido para pases desarrollados

IN CID EN CIA:AN O M ALAS

CO N G N ITAS Y M O RTALID AD
PERIN ATAL

MALFORMACIONES SEVERAS EN INFANTES FALLECIDOS DESDE 28 SEMANAS EG HASTA 1 SEMANA POSTNATAL

20

80

CAUSAS GENTICAS
CON RIESGO DE
RECURRENCIA >1%
OTRAS CAUSAS

M ALFO RM ACIO N ES
-Malformaciones
mayores: trastornos con
secuelas negativas para
funciones
o
para
aceptacin
social
del
individuo
-Anormalidades menores:
no tienen importancia
mdica ni cosmtica
-El lmite entre ambas
categoras no siempre
est bien definido

IN CID EN CIA:RECIN N ACID O S

EJEMPLOS DE MALFORMACIONES MAYORES
Sistema y anormalidad
Incidencia x 1 000 nacimientos
Cardiovascular
10
Defecto ventricular septal
2.5
Defecto atrial septal
1
Ductus arteriosus persistente
1
Tetraloga de Fallot
1
SNC
10
Anencefalia
1
Hidrocefalia
1
Microcefalia
1
Spina bifida
2
Gastro-intestinal
4
Labio y paladar hendido
1.5
Hernia diafragmtica
0.5
Atresia esofagal
0.3
Ano imperforado
0.2
Extremidades
2
Amputacin trasversal
0.2
Urogenital
4
Agenesia renal bilateral
2
Riones poliqusticos
0.02

IN CID EN CIA:RECIN N ACID O S

EJEMPLOS DE MALFORMACIONES MENORES
Fstula preauricular
Epicanto
Estenosis del conducto lagrimal
Manchas en el iris
Fosas labiales
Pliegue palmar nico
Clinodactilia del 5to dedo
Mamas supernumerarias
Hernia umbilical
Hidrocele
Fosa sacral

IN CID EN CIA: M O RTALID AD IN FAN TIL

TODOS NIOS CON MALFORMACIONES

22.5

25

20

25

7.5

MUERTE PERINATAL
MUERTE INFANTIL
<1AO
MUERTE DE 1 A 9
AOS
MURTE DE 10 A 14
AOS
SOBREVIDA

D EFIN ICI N Y CLASIFICACI N D E LO S

D EFECTO S CO N G N ITO S: AN O RM ALAS
MALFORMACIN N ICAS
-Defecto primario estructural
del rgano que resulta en
desarrollo anormal congnito
(malformacin primaria o
intrnseca)
-La mayora involucran un
solo rgano
-Malformaciones mltiples
son
caractersticas
de
cromosomopatas

DESARROLLO
NORMAL
MALFORMACI
N

D EFIN ICI N Y CLASIFICACI N D E LO S

D EFECTO S CO N G N ITO S: AN O RM ALAS
N ICAS
DISRUPCIN

-Defecto estructural del

rgano que resulta en
desarrollo
anormal
a
causa
de
factores
externos (malformacin
secundaria o extrnseca)
-Los
factores
extrnsecos:
isquemia,
infecciones, trauma

DISRUPCI
N

D EFIN ICI N Y CLASIFICACI N D E LO S

D EFECTO S CO N G N ITO S: AN O RM ALAS
DEFORMACIN
N ICAS
-Defecto causado por
fuerza
mecnica
anormal
que
distorsiona desarrollo
del rgano
-Buen pronstico

DEFORMACI
DEFORMACIO
N

D EFIN ICI N Y CLASIFICACI N D E LO S

D EFECTO S CO N G N ITO S: AN O RM ALAS
DISPLASIA N ICAS

-Organizacin anormal
de las clulas en el tejido
-Se observa en todas las
partes del organismo
donde tejido en cuestin
est presente

-La mayora est

asociada al defecto del
gen nico con alto riesgo
de recurrencia

DISPLASIA

D EFIN ICI N Y CLASIFICACI N D E LO S

D EFECTO S CO N G N ITO S: AN O M ALAS
M LTIPLES
SECUENCIA

-Cascada de los
eventos iniciados por
el factor primario
-Ejemplo: secuencia
de Potter

D EFIN ICI N Y CLASIFICACI N D E LO S

D EFECTO S CO N G N ITO S: AN O M ALAS
AGENESIA
M LTIPLES
OBSTRUCCI
RENAL

N URETERAL

REDUCCIN DE
PRODUCCIN DE
ORINA

OLIGOHIDRAMNIO
S
RASGOS
FACIALES
DEFORMADO
S

HIPOPLASIA
PULMONAR
MUERT
E

PRDIDA
CRNICA DE
LQUIDO
AMNITICO

DISPLASIA
DE CADERA
O PIES BOT

D EFIN ICI N Y CLASIFICACI N D E LO S

D EFECTO S CO N G N ITO S: AN O M ALAS
M LTIPLES
SNDROME

-Patrn de anomalas
con causa subyacente
conocida
-Las causas pueden
ser: cromosomopatas
(Sndrome de Down),
defectos del gen nico
(Sndrome de Van der
Woude)

D EFIN ICI N Y CLASIFICACI N D E LO S

D EFECTO S CO N G N ITO S: AN O M ALAS
M LTIPLES
ASOCIACIN

-Coexistencia frecuente
de
malformaciones
diferentes que no puede
ser
explicada
como
secuencia o sndrome
-Ejemplo:
VATER

asociacin

-Causas mayormente
desconocidas

CAU SAS G EN TICAS D E

M ALFO RM ACIO N ES:
CRO M O SO M O PATAS

CAUSAS DE MALFORMACIONES CONGNITAS

7.5

50

26.5
2 3 32

CROMOSOMOPATAS
GEN NICO
MULTIFACTORIAL
DROGAS Y QUMICOS
INFECCIONES
ENFERMEDADES
MATERNAS
AGENTES FSICOS
DESCONOCIDOS

CAU SAS G EN TICAS D E

M ALFO RM ACIO N ES: D EFECTO S D EL G EN
DEFECTOS AISLADOS QUE
INVOLUCRAN
N ICO UN RGANO U SISTEMA
SNC
Hidrocefalia
Megalencefalia
Microcefalia
OCULAR
Anirida
Cataratas
Microftalmia
EXTREMIDADES
Braquidactilia
Ectrodactilia
Polidactilia
OTROS
Riones poliqusticos infantiles

XR
AD
AD/AR
AD
AD/AR
AD/AR
AD
AD/AR/XR
AD
AR

CAU SAS G EN TICAS D E

M ALFO RM ACIO N ES: D EFECTO S D EL G EN
SNDROMES QUE INVOLUCRAN
N ICO VARIOS ORGANOS Y

SISTEMAS
Apert
AD Craneosinostosis, sindactilia
EEC
AD Displasia ectodermal, ectrodactilia,
FLP
Meckel
AR Encefalocele, polidactilia, riones
poliqusticos
Roberts
AR FLP, focomelia
Van der Woude AD FLP, fosas labiales

CAU SAS G EN TICAS D E

M ALFO RM ACIO N ES: D EFECTO S D EL G EN
SNDROME
N ICONOONAN
-Descrito por Noonan y Ehmke en 1963
-Incidencia ooo nacimientos
-Gen PTPN11 (protein-tirosina fosfatasa tipo noreceptor)

CAU SAS G EN TICAS D E

M ALFO RM ACIO N ES: D EFECTO S D EL
G EN
N ICO
SNDROME
SOTOS
-Descrito en 1964 como gigantismo
cerebral
-La mayora de los casos son
mutaciones de novo
-Se detectan traslocaciones
balanceadas 5q35, deleciones
y
mutaciones del gen NSD1 (coregulador asociado a receptor de
andrgenos)

CAU SAS G EN TICAS D E

M ALFO RM ACIO N ES: H EREN CIA
MALFORMACIONES AISLADAS NO SINDRMICAS
M
U
L
TI
FACTO
RI
AL
CARDIACAS
Defecto atrial septal
Tetralogia de Fallot
Ductus arteriosus persistente
Defecto interventricular
SNC
Anencefalia
Encefalocele
Spina Bifida
GENITOURINARIAS
Hipospadias
Agenesia renal
Disgenesia renal
OTRAS
Fisura labiopalatina
Luxacin congnita de cadera
Pies equinovaros

CAU SAS G EN TICAS D E

M ALFO RM ACIO N ES: H ETERO G EN EID AD
HOLOPROSENCEFALIA
G EN TICA
-Malformacin severa y a
menudo letal causada por
falla
de
divisin
de
prosencfalo embrionario

CAU SAS G EN TICAS D E

M ALFO RM ACIO N ES:
H ETERO G EN EID AD G EN TICA
TODAS HOLOPROSENCEFALIAS

40
60

CROMOSOMOPATA
S
SINDRMICAS Y
AISLADAS

CAU SAS G EN TICAS D E

M ALFO RM ACIO N ES:
H ETERO G EN EID AD G EN TICA

Causas cromosmicas de holoprosencefalias:

-trisoma 13 es la mas comn
-deleciones de 18p, 2p21, 7q36, 21q22.3,
13q
-duplicaciones 3p24-pter, 13q
-triploidias

CAU SAS G EN TICAS D E

M ALFO RM ACIO N ES:
H ETERO G EN EID AD G EN TICA

Causas sindrmicas de holoprosencefalia:

-Sndrome DiGeorge
-SLOS (Sndrome Smith-Lemli-Opitz): prdida
de integracin de va por defecto en
biosntesis de colesterol que altera unin de
SHH a Ptch

CAU SAS G EN TICAS D E

M ALFO RM ACIO N ES:
H ETERO G EN EID AD G EN TICA

Causas de holoprosencefalias aisladas:

-Mutaciones heterocigotas de SHH en 7q36, de
ZIC2 en 13q32, de SIX3 en 2p21

CAU SAS G EN TICAS D E

M ALFO RM ACIO N ES: H ETERO G EN EID AD
DEFECTOS
TUBO
G ENDETI
CANEURAL

ENCEFALOCELE

MIELOMENINGOCE

CAU SAS G EN TICAS D E

M ALFO RM ACIO N ES: H ETERO G EN EID AD
G EN TI
CA NEURAL
DEFECTOS
DE TUBO
Cromosomopatas:
-trisoma 13, trisoma 18
Sindrmicos:
-Sndrome Meckel
Aislados son la mayora de los casos , muestran
patrn de herencia multifactorial:
-Genes posiblemente involucrados son MTHFR,
genes PAX
-Consumo de preparaciones multivitamnicas
reduce recurrencia del defecto en 75%

AG EN TES AM BIEN TALES

(TERAT G EN O S): D RO G AS Y Q U M ICO S
DROGA

EFECTOS

IECA

Displasia renal

Alcohol

Defectos cardiacos, microcefalia, facies

caracterstica

Cloroquina

Corioretinitis, sordera

Dietilstilbestr
ol

Malformaciones uterinas, adenocarcinoma

vaginal

Litio

Defectos cardiacos (Anomala de Ebstein)

Fenitoina

Defectos cardiacos, paladar hendido,

hipoplasia digital

Retinoides

Defectos oculares y auriculares, hidrocefalia

Estreptomicin Sordera
a
Tetraciclina

Hipoplasia de esmalte dental

Talidomida

Focomelia, anormalidades de corazn y odos

Acido

Defectos de tubo neural

AG EN TES AM BIEN TALES

(TERAT G EN O S): D RO G AS Y
Q U M ICO S
TRAGEDIA DE TALIDOMIDA
-Fue usado ampliamente en
Europa en los aos 1958-1962
como sedante
-Fueron daados mas de 10
000 bebs
-Periodo crtico para dao
embrionario con talidomida:
20-35
das
luego
de

AG EN TES AM BIEN TALES

(TERAT G EN O S): IN FECCIO N ES
M ATERN AS
RUBEOLA

-Virus de rubeola daa

15%-25% de los bebes
cuando es contrado en el
primer
trimestre
de
embarazo
-Cataratas, sordera,
ductus
arteriosus,
estenosis
de
arteria
pulmonar, retraso mental
etc.

AG EN TES AM BIEN TALES

(TERAT G EN O S): IN FECCIO N ES
M ATERN AS
CITOMEGALOVIRUS
-Afecta 5% de los
embarazos
con
infeccin contrada en
primer trimestre
-Microcefalia, sordera,
corioretinitis
-No existe vacunacin
para prevencin

AG EN TES AM BIEN TALES

(TERAT G EN O S): IN FECCIO N ES
M ATERN AS
TOXOPLASMOSIS
-Riesgo para el feto en caso
de infeccin en primer
trimestre es de 20%, en
segundo o tercer trimestre
es de 75%
-Hidrocefalia, microcefalia,
cataratas,
corioretinitis,
sordera
-No existe vacunacin

AG EN TES AM BIEN TALES

(TERAT G EN O S): AG EN TES FSICO S
RADIACIN IONIZANTE
-Causa microcefalia y defectos
oculares, efectos mutagnicos y
carcinognicos
-Semanas 2-5 luego de
concepcin son de mayor peligro
HIPERTERMIA PROLONGADA
-En el embarazo temprano
puede causar microcefalia y
microftalmia,
defectos
de
migracin neuronal

AG EN TES AM BIEN TALES

(TERAT G EN O S): EN FERM ED AD ES
M
ATERN
AS
DIABETES MELLITUS
-DM insulinodependiente de
la madre est asociado al
aumento de la incidencia de
anormalidades congnitas 23 veces
-Defectos presentes:
cardiacos, SNC, agenesia
sacral, hipoplasia femoral,
holoprosencefalia,
sirenomelia

AG EN TES AM BIEN TALES

(TERAT G EN O S): EN FERM ED AD ES
M ATERN AS
FENILCETONURIA

-Fenilcetonuria sin
tratamiento
causa
niveles
altos
de
fenilalanina con daos
severos
al
feto
y
incidencia de retraso
mental
100%,
microcefalia, defectos
cardiacos

AG EN TES AM BIEN TALES

(TERAT G EN O S): EN FERM ED AD ES
M ATERN
AS
EPILEPSIA
MATERNA
-Enfermedad no causa malformaciones
congnitas, pero s, las drogas
anticonvulsivantes
-Unas drogas son mas teratognicas
que otras, el riesgo mas alto el de
valproato sdico
-Defectos SNC, FLPs, anormalidades
genitourinarias, hipospadias, defectos
cardiacos y de los
extremidades,
dificultades de lectura, aprendizaje y
conducta

M ALFO RM ACIO N ES D E CAU SAS

-En >50% de malformaciones congnitas: sin causas
D ESCO N O CID AS
establecidas
-Ejemplos: hernia diafragmtica aislada, fstula traqueoesofgica, atresia anal y defectos residuales de miembros nicos
-En caso del defecto aislado de extremidades como ausencia de
mano se postula defecto vascular en momento crtico del
desarrollo de la misma, con formacin solamente de los residuos
digitales.
-No es aplicable para explicacin defectos como atresia
esofgica asociada a fstula traqueo-bronquial

M ALFO RM ACIO N ES D E CAU SAS

D ESCO N O CID AS
SIMETRA Y

ASIMETRA
-En intento de atribuir el
trastorno
a
causa
gentica o no es til
considerar la simetra
-Generalmente
alteraciones simtricas
y de lnea media se
deben
a
causas
genticas

CO N SEJERA
-En los casos del diagnstico incierto podemos
guiarnos por evaluacin de la simetra o de lnea
media
-Comprender la naturaleza y origen del defecto nos
permite dar pronstico para descendencia
-Algunas malformaciones inexplicables pueden
obedecer a nuevas mutaciones
dominantes,
microdeleciones
submicroscpicas
o
disoma
uniparental
-Tecnologa molecular puede dar
muchos de los casos aun no resueltos

respuestas a

G RACIAS