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Anemia
en pacientes críticos:
eritropoyetina
C. A. Sánchez Pérez
Servicio de Anestesiología, Cuidados Críticos y Tratamiento del Dolor.
Hospital General de Elda. Alicante
INTRODUCCIÓN
La cada vez más compleja y costosa elabora- La gran potencia investigadora de la industria
ción de hemoderivados y hemocomponentes farmacéutica proporciona alternativas a estos
en la medicina desarrollada y los problemas acontecimientos, desde el nivel preventivo al
relacionados con la transfusión sanguínea alo- terapéutico. Dentro de la medicina de cuida-
génica han provocado la búsqueda intensa dos intensivos, no se han hecho oídos sordos
de una solución que evite la dependencia fí- a esta llamada, y la eritropoyetina recombi-
sica de la «sangre» para solventar los proble- nante es uno de los fármacos que se han en-
mas de anemia de los pacientes. sayado con este fin.
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Transfusiones
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Hemoglobina (g/dl)
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Días
Fig. 1. Evolución de las concentraciones de hemoglobina y número acumulado de transfusiones de eritrocitos después
de la admisión de 71 pacientes en la UCI. Las concentraciones de hemoglobina se ilustran con intervalos correspon-
dientes a la mediana e intercuartil. n: número total de datos disponibles para el día/periodo correspondiente. Von Ah-
sen y cols. (1999).
En los pacientes que ingresan o evolucionan Los pacientes que desarrollan un fracaso re-
en las UCI con patologías no hemorrágicas nal agudo dentro del proceso evolutivo son
en principio, y en paralelo al nivel de grave- los que tienen mayores probabilidades de pre-
dad, se observan caídas diarias de las cifras sentar anemia grave durante el periodo de
de hemoglobina pero no se detectan puntos recuperación de los demás órganos afectados.
o fuentes de pérdida.
Por otra parte, parece existir una disminución
Durante muchos años, se habló de la sangría de la vida media útil de los eritrocitos en los
diagnóstica a la que se sometía al paciente crí- sujetos que presentan procesos inflamatorios
tico, pero actualmente y debido a la mejora en agudos o situaciones graves que desvían in-
las técnicas micrométricas de los laboratorios tensamente su comportamiento fisiológico
modernos, no es creíble la afirmación de que de la normalidad. Este comportamiento como
«desangramos a nuestros pacientes» (fig. 2). fuente de anemia parece muy similar al ha-
llado en enfermedades inflamatorias de ori-
No obstante, es cierto que los sujetos que se gen crónico, como algunas enfermedades reu-
encuentran inmersos en un cuadro de res- matológicas graves en las que los patrones
puesta inflamatoria sistémica presentan gra- celulares y la respuesta de estimulación por
dos progresivos de anemia que se relacionan, eritropoyetina exógena se asemejan a la del
en general, con la intensidad del proceso o la paciente crítico.
agresión, léase sepsis, quemados, grandes trau-
matizados, etc. Se ha demostrado que estos Cada día se hacen más evidentes en los estu-
pacientes, que tienen altos niveles de citoci- dios de anemia del enfermo grave las situacio-
nas, pueden presentar pérdidas hemáticas por nes de cierto bloqueo de la hematopoyesis, en-
el tubo digestivo que son difícilmente detec- contrándose funciones medulares muy inhibidas
tables por su baja intensidad, aunque sí puede en la generación de eritrocitos y algunas otras
detectarse su continuidad a lo largo de la células sanguíneas, ante la disminución de las
evolución del paciente. cifras de hemoglobina plasmática o la pérdida
Pérdida sanguínea diagnóstica (ml/paciente)
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n
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Días
Fig. 2. Evolución de la pérdida sanguínea diagnóstica en los pacientes ingresados en una UCI (intervalos de mediana e
intercuartil). n: número total de datos disponibles para el día/periodo correspondiente. Von Ahsen y cols. (1999).
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134 SANGRADO, TRANSFUSIÓN Y ALTERNATIVAS A LA TRANSFUSIÓN EN EL PACIENTE CRÍTICO
de éstas debida a procesos hemorrágicos. Po- Asimismo, existen algunas evidencias de cierto
dríamos decir que el organismo no detecta el bloqueo de las acciones periféricas de esti-
déficit de oxígeno que le crea la situación de mulación de origen inmunológico causadas
anemia, o sus estímulos no reciben la respuesta por la eritropoyetina, siendo necesarios nive-
adecuada en una médula no acondicionada para les plasmáticos mucho mayores para que esta
manejar los sustratos. función pueda seguir desarrollándose sin pro-
blemas.
En estas circunstancias, de nuevo se detectan
citocinas de respuesta inflamatoria en la pro- Por otra parte, son evidentes los déficits de co-
ducción de un bloqueo funcional de la médula adyuvantes garantes del ciclo hematopoyético,
ósea, y hay tanto niveles altos de TNF como de como la vitamina B12 y el ácido folínico, que
interleucinas 1 y 6. hay que administrar como sustrato diario a
dichos pacientes para completar los recursos
La disponibilidad de hierro en el paciente crí- de producción medular.
tico se encuentra muy disminuida debido, bá-
sicamente, al gran secuestro de hierro plas- No es necesario recordar que el cuerpo hu-
mático que se produce en el sistema mano es un organismo vivo que precisa con-
reticuloendotelial, con lo que es habitual en- sumir energía para reparar todas las estruc-
contrar a pacientes con cifras de hierro plas- turas y los enlaces bioquímicos. Es importante
mático que disminuyen vertiginosamente desde conocer el alto consumo energético de un
el ingreso. Y dado que no existe hierro fun- paciente grave, y su demanda metabólica,
cional, es necesario aportarlo de forma exó- para mantener las funciones enzimáticas, de
gena, habitualmente por vía parenteral. Tam- transporte y de mensajería estratégicas para
bién existe la posibilidad de que algún reactante la vida celular. Debido a que estas proteínas
de fase aguda inhiba la funcionalidad del hie- de vida ultracorta (fast turnover) son las pri-
rro celular. Este reactante, denominado hep- meras que pueden degradarse en las situa-
cidina, inhibe la transferencia del hierro desde ciones de baja energía, debemos considerar
el tubo digestivo hasta la médula ósea. El la importancia de un buen aporte energé-
músculo, el sistema reticuloendotelial y el pro- tico en estas condiciones mediante de nutri-
veniente de la destrucción diaria de hematíes ción artificial (enteral o parenteral) si quere-
también pueden estar bloqueados, por lo que mos mejorar la funcionalidad de los sistemas
puede darse la circunstancia de que exista corporales de los pacientes y ayudarles a su-
hierro suficiente en depósitos para generar sín- perar el fracaso multiorgánico y, en este caso,
tesis de hematíes nuevos, pero que no puede devolver a la médula ósea su función sinté-
emplearse debido al bloqueo bioquímico. tica.
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Hemoglobina (g/l)
Estrategia restrictiva
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Periodo (días)
Fig. 3. Concentración media diaria de hemoglobina en los grupos permisivo y restrictivo de transfusión con eritrocitos.
La concentración de hemoglobina (g/l) se verificó al menos 1 vez al día. Las barras de error representan la desviación
estándar. La media de hemoglobina diaria fue significativamente mayor en el grupo permisivo que en el restrictivo du-
rante el periodo de 30 días (p < 0,0001 utilizando el análisis de variancia). Hébert y cols. (2001).
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tomas o patologías añadidas como nivel de
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transfusión (fig. 4).
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p= 0,95
Desafortunadamente, no existe un indicador 60
un efecto coloidal en los vasos con escasa fun- dos con el secuestro de óxido nítrico de la cir-
cionalidad química de transporte de oxígeno. culación esplácnica, con la consiguiente vaso-
constricción y generación de áreas isquémicas
Problemas de la transfusión sanguínea en pa- que desencadenan o mantienen una propensión
cientes críticos debidos a la propia sangre: al fallo orgánico.
— Más de 15 días: aporte de alta cantidad de En el estudio de Shapiro y cols. (tabla 1), el
material proinflamatorio. hecho de que el fallo multiorgánico dependa,
— En 6 semanas podrían ser fagocitados. en gran parte, de los graves trastornos de la
— La sangre de reciente extracción incrementa perfusión del tubo digestivo con aumento de
el consumo de oxígeno. la permeabilidad y fenómenos de transloca-
ción bacteriana (bowel engine, motor intesti-
Por otra parte, puede causar efectos deletéreos nal) fue el causante del aumento de la mor-
en la microcirculación debido a que puede pro- talidad. Por este motivo no se debe transfundir
ducir altos niveles de vasoconstricción, funda- al paciente crítico si no es estrictamente ne-
mentalmente del área esplácnica. Estos efectos cesario, debiéndose aprovechar otras alterna-
se sospecharon cuando se estaban desarrollando tivas para mantener unas cifras adecuadas de
las nuevas soluciones de hemoglobina como al- hemoglobina durante el proceso.
ternativa a la transfusión de sangre completa
para evitar los problemas de transmisión de en- Por otra parte, es conveniente citar las alte-
fermedades, mejorar el transporte al escenario raciones inmunológicas que conlleva la trans-
de accidentes, etc. Es posible que al transfundir fusión sanguínea alogénica que pudieran en-
sangre vieja se inicie un proceso de histolisis de sombrecer el pronóstico del paciente crítico,
hematíes que genere mayores niveles plasmáti- tal como se observa en el paciente con cán-
cos de hemoglobina libre, con el consiguiente cer sometido a intervención quirúrgica y trans-
efecto deletéreo, y que podrían estar relaciona- fusión alogénica (tabla 2).
FRA
Superivencia
SAPS-II
< 38 (n = 46) 505 284-895 123 103-177 20 0-29
> 38 (n = 45) 1.393 521-4.485 360 195-710 20 10-36
FRA: fallo renal agudo. SAPS-II: índice de gravedad. p: valores comparativos con los subgrupos complementarios. Von
Ahsen y cols. (1999).
ERITROPOYETINA: INDICACIONES
Entre las indicaciones de la ficha técnica de la fallo multiorgánico del paciente crítico, por lo
eritropoyetina no se especifica su aporte en el que debe ser utilizada para «uso compasivo».
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ANEMIA EN PACIENTES CRÍTICOS: ERITROPOYETINA 139
El paciente debe estar ingresado en una uni- 16 % en las muestras de sangre periférica.
dad de cuidados críticos y presentar un fallo No se han observado efectos secundarios deri-
multiorgánico con apoyo multisistémico y los vados de la administración de eritropoyetina, pe-
siguientes parámetros hematológicos: ro sí se ha evidenciado variabilidad en la respues-
ta, básicamente de la médula ósea, relacionada
1. Necesidades transfusionales incrementadas con la variabilidad de los factores de sustratos,
por caídas de cifras de hemoglobina, sin tanto de hierro y vitaminas como respecto de la
signos de sangrado evidentes ni exangui- situación nutricional, e incluso en el grado de
nación diagnóstica. afectación bioquímica de los distintos órganos.
2. Tasa de reticulocitos inferior a 100.000/mm3.
3. Proporción de reticulocitos inferior al 2 % El hierro se administra por vía intravenosa, aun-
de los eritrocitos. que en etapas anteriores se había utilizado la
4. Corrección del déficit funcional de hierro. vía intramuscular, hoy día totalmente en de-
5. Corrección del déficit funcional de vitaminas, suso. Uno de los posibles problemas de la ad-
sobre todo ácido folínico y vitamina B12. ministración de hierro por vía intravenosa es
6. Sin indicación de transfusión sanguínea in- la aparición de reacción anafiláctica, que po-
mediata. dría ser ocasionalmente grave, por lo que siem-
pre que se inicia el tratamiento con hierro se
La administración de eritropoyetina se realiza ha- aplica una pequeña carga intravenosa de 10-
bitualmente tanto por vía subcutánea como in- 15 mg en 30 minutos, observando la respuesta
travenosa, ya que en estos pacientes no existe del paciente, y el resto de la dosis (hasta
riesgo de generación de anemia pura de eritro- 100 mg) se administra en otros 60 minutos.
citos debido al escaso tiempo de exposición.
Se administran dosis de 600 UI/kg, cada 48 a Habitualmente se emplea una carga de hie-
72 horas (5 dosis), aunque también existen pro- rro de 100 mg diarios hasta que se observa
tocolos de administración de 300 UI/kg cada corrección en los depósitos funcionales de hie-
24 horas. rro. Posteriormente, entre 25 y 50 mg/día para
mantener una transferrina cargada que aporte
La evaluación de la respuesta clínica se sigue rea- el hierro inmediatamente a la médula ósea y
lizando con el análisis de perfiles hematológi- así comenzar la síntesis de hematíes. En otro
cos, químicos y clínicos, como son la respuesta capítulo, se hace un estudio detallado de la
de reticulocitos, el aumento de hierro funcio- problemática del hierro en pacientes críticos,
nal, las cifras de ferritina, tasas de transferrina y sobre todo respecto a las precauciones que
saturación de ésta como indicador importante deben tomarse para la administración en el
del estado férrico. Por otra parte, en clínica se paciente séptico, aunque existen pocos datos
suele observar una progresiva disminución de las que contraindiquen su utilización en ferrope-
necesidades transfusionales, ya que el descenso nias en este tipo de pacientes.
de las cifras de hemoglobina comienza a no ser
tan importante a partir del sexto o séptimo día. El ácido folínico se administra en dosis de
4 mg día por vía parenteral, y la vitamina B12,
Es conveniente hacer hincapié en que en al- que tiene una vida media mucho más larga,
gunos pacientes (sobre todo los muy graves en dosis inicial de 1.000 µg, con repetición
en los índices fisiológicos) se observan poten- semanal y aportando las dosis diarias reco-
tes respuestas en la generación de reticuloci- mendadas mediante de la nutrición artificial,
tos, que en algún caso han llegado hasta el tanto enteral como parenteral.
CONCLUSIONES
Es necesario valorar con la suficiente madu- cientes críticos que presentan fallo sistémico
rez la alta prevalencia de anemia en los pa- de varios órganos. En ellos, las necesidades
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140 SANGRADO, TRANSFUSIÓN Y ALTERNATIVAS A LA TRANSFUSIÓN EN EL PACIENTE CRÍTICO
transfusionales están extraordinariamente au- con hierro y folatos; aunque es cierto que son
mentadas, y transfundir sangre almacenada necesarios estudios más amplios, con mayo-
no resulta precisamente inocuo: podemos au- res índices de gravedad en los pacientes y el
mentar la disponibilidad de oxígeno sin in- empleo de dosis más altas de eritropoyetina
crementar su consumo, lo que indicaría la falta en pacientes con fallo multiorgánico para
de funcionalidad de dicha sangre. valorar la incidencia de este fármaco en la su-
pervivencia. Por otra parte, en el fallo mul-
Los estudios de Van Iperen y cols. objetivan tiorgánico derivado de la sepsis, no existen
una respuesta anormalmente baja de eritro- estudios que indiquen el beneficio claro del
poyetina endógena, con niveles plasmáticos uso de eritropoyetina, y por lo tanto, son
inferiores a los previstos para equivalentes gra- necesarias series más amplias y estudios que
dos de anemia, aunque la variabilidad en el muestren claramente el horizonte de la fi-
paciente crítico es importante. siopatología de la anemia del paciente gra-
vemente enfermo. Se propugna, pues, el em-
Está suficientemente demostrado que la es- pleo de este fármaco en el tratamiento de los
timulación con eritropoyetina exógena en procesos que cursan con disfunción orgá-
altas dosis proporciona una respuesta mayor nica para un mejor tratamiento fisiológico
en el paciente crítico que la simple reposición de nuestros pacientes.
Bibliografía
Abel J, Spannbrucker N, Fandrey J, y cols. Serum adenine-1 for 28 days fails to improve tissue oxigenation
erythropoietin levels in patien with sepsis and septic shock. in rats. Crit Care Med 1997; 25: 716-732.
Eur J Hematol 1996; 57: 359-363. Goodnough LT, Monk TG, Andriole GL. Erythropoie-
Baer AN, Dessypris EN, Goldwasser E. Blunted ery- tin therapy. N Engl J Med 1997; 336: 933-938.
thropoietic response to anemia in rheumatoid arthritis. Br Harris MC, Costarino AT, Sullivan JS, y cols. Cytokine
J Haematol 1987; 66: 559-564. elevations in critically ill infants with sepsis and necroti-
Baumann H, Gauldie J. The acute phase response. In- zing enterocolitis. J Pediatr 1994; 124: 105-111.
munol Today 1994; 15: 74-80. Hébert PC, Yetisir E, Martin C, y cols. Is a low transfu-
Cassutt M, Seifert B, Pasch T, y cols. Factors influen- sion threshold safe in critically ill patients with cardiovascu-
cing the individuals effects of blood transfusion on oxi- lar diseases? Crit Care Med 2001; 29 (supl 9): 181-187.
gen delivery and oxigen consumption. Crit Care Med 1999; Hébert PC, Yetisir E, Martin C, y cols. Is a low trans-
27: 2194-2200. fusion threshold safe in critically ill patients whith cardio-
Chernow B, Jackson E, Miller JA, y cols. Blood con- vascular disease? Crit Care Med 2001; 29: 227-234.
servation in acute care and critical care. AACN Clin Issues Hébert PC, Wells G, Blajchman MA, y cols. A multicenter,
1996; 7: 191-197. randomized, controlled clinical trial of transfusion requeri-
Corvin HL, Gettinger A, Rodríguez RM, y cols. Effi- ments in critical care. N Engl J Med 1999; 340: 409-417.
cacy of recombinant human erythropoietin in the criti- Hébert PC, Wells G, Tweeddale M, y cols. Does trans-
cally ill patients: a randomized, double blind placebo con- fusion practice affect mortality in critically ill patients? Trans-
trolled trial. Crit Care Med 1999; 27: 2346-2350. fusion requeriments in critical care (TRICC) investigators
Corwin HL, Gettinger A, Pealr RG, y cols. Efficacy of and the Canadian Critical Care Trials Group. Am J Respir
recombinant human erythropoietin in critically ill patients: Crit Care Med 1997; 155: 1618-1623.
a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2827- Hess JR. Blood sustitutes. Semin Hematol 1996; 33:
2835. 369-378.
Corwin Hl, Gettinger A, y cols. Efficacy of human re- Hobisch-Hagen P, Wiederman F, Mayr A, y cols.
combinant human erythropoietin in the critically ill patient: Blunted erythropoietic response to anemia in multiply trau-
a randomized, double blind, placebo-controlled trial. Crit matized patient. Crit Care Med 2001; 29: 743-747.
Care Med 2001; 29 (supl 9): 201-205. Jelkmann W. Proinflammatory cytokines lowering eryth-
Corwin HL, Parsonet KC Gettinger A. RBC transfu- ropoietin production. J Interferon Cytokine Res 1998; 18:
sion in the ICU: is there a reason? Chest 1995; 108: 555-559.
767-771. Krafte-Jacobs B, Levetown ML, Bray GL, y cols. Eryth-
Fitzgeral RD, Martin CM, Dietz GE, y cols. Transfu- ropoietin response to critical illnes. Crit Care Med 1994;
sing red blood cells stored in citrate phosphate dextrose 22: 821-826.
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
ANEMIA EN PACIENTES CRÍTICOS: ERITROPOYETINA 141
Lipkin GW, Kendall RG, Russon LJ. Erythropoietin de- gen uptake in oxigen supply dependents septic rats. Am
ficiency in acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 1990; J Resp Crit Care Med 1997; 156: 1066-1072.
227: 373-380. Smoller BR, Kruskall MS, Horowitz GL. Reducing
Meabs RT, Krantz SB. Progress in understanding the adult phlebotomy blood loss with the use of pediatric-
pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood 1992; sized blood colection tubes. Am J Clin Pathol 1989;
80: 1639-1647. 91: 701-703.
Nielsen HJ. Detrimental effects of perioperative blood Van Impern CE, Gaillard CA, Kraaijenhagen RJ, y cols.
transfusion. Br J Surg 1995; 82: 582-587. Response of erythopoiesis and iron metabolism to re-
Nijsten MW, De Groot ER, Ten Duis HJ, y cols. Se- combinant human erythropoietin in intensive care unit
run levels of interleukin-6 and acute phase responses. Lan- patients. Crit Care Med 2000; 28: 2773-2788.
cet 1987; II: 921. Vichinsky EP, Haberkern CM, Neumayer L, y cols.
Rady MY, Ryan T, Starr NJ. Perioperative determinants A comparison of conservative and aggressive transfu-
of morbidity and mortality in elderly patients undergoing sion regimen in the perioperative management of sic-
cardiac surgery. Crit Care Med 1998; 26: 225-235. kle cell disease: the perioperative transfusion in sickle
Rogiers P, Zhang H, Leeman M, y cols. Erythropoie- cell disease. Study group. N Engl J Med 1995; 333: 206-
tin response is blunted in critically ill patients. Intensive 213.
Care Med 1997; 23: 159-162. Von Ahsen N, Muller C, Serke S, y cols. Important
Shapiro MJ, Gettinger A, Corwin HL, Napolitano L. role of nondiagnostic blood loss blunted erythropoietic res-
Anemia and blood transfusion in trauma patients admit- ponse in the anemic of medical intensive care patients.
ted to the intensive care unit. Trauma Journal 2003; 55: Crit Care Med 1999; 27: 2630-2639.
269-274. Weissel RD, Charlesworth DC, Mickleborough LL, y
Sielen-Kämperer AW, Chin Yee IH, Martin CM, y cols. cols. Limitations of blood conservation. J Thorac Cardio-
Diaspirin cross-linked hemoglobin improves systemic oxi- vasc Surg 1984; 88: 26-38.