ANTIKOAGULASI DAN PROFILAKSIS STROKE

PENDAHULUAN
Antikoagulasi merupakan inhibisi terapeutik kontrol koagulasi darah
dengan menggunaan obat-obat yang sesuai (yaitu, antikoagulan). Peranan dari
antioagulan pada pengobatan iskemia otak masih berkembang. Tidak ada
pengobatan tunggal yang telah terbukti efektif terhadap semua bentuk iskimia
otak, termasuk heparin, analog heparin, dan warfarin. Pada dekade lalu,
penelitian-penelitian kontrol acak telah membantu menentukan pasien yang
akan bermanfaat untuk terapi antikoagulasi, walaupun adanya kemungkinan
komplikasi perdarahan.
Beberapa obat antikoagulan baru, termasuk ximelagatran, sedang dalam
tahap akhir percobaan klinis untuk digunakan sebagai profilaksis stroke
tromboemboli iskemik. Apabila telah disetujui, obat-obat ini sangat potensial
untuk pengobatan stroke.

DIAGNOSIS BANDING
Fibrilasi atrium
Penyakit arteri karotis dan stroke

PENATALAKSANAAN
Antikoagulasi Dini Setelah Stroke
Unfractionated heparin
Pada dekade lalu, tidak ada penelitian acak yang dilakukan untuk
mengevaluasi antikoagulasi intravena dini dengan unfractionated heparin (UFH).
Para penulis tidak setuju mengenai antikoagulasi level terbaik, rute pemberian,
waktu dan durasi pengobatan, penggunaan dosis bolus, ketergantungan pada
defisit neurologis atau ukuran infark pada CT awal (baseline), dan pengaruh
dari distribusi vaskular atau penyebab stroke yang disangka. Indikasi-indikasi

1
yang kini disetujui oleh banyak ahli untuk pemberian heparin dosis IV (UFH)
setelah stroke atau TIA adalah sebagai berikut
 Resiko tinggi re-embolisasi kardiogenik (misalnya, fibrilasi atrium
dengan trombus intrakranial pada ekokardiografi, artificial valve,
trombus atrium atau ventrikel kiri selama 4 minggu terakhir)
 Diseseksi arteri simptomatik yang memperdarahi otak
 Stenosis arteri karaotis interna ekstrakranial simtomatik sebelum
operasi singkat
 Stenosis arteriosklerotik ekstrakranial atau intrakranial simtomatik
dengan cresendo-TIA atau stroke progresif dini
 Trombosis arteri basilaris heparis IV biasanya dimulai sebelum terapi
fibrinolitik intra-arteri.
 Koagulopati dengan hiperkoagulabilitas (misalnya, defisiensi protein
C dan S, resistensi activated protein C [APC], defisiensi antitrombin)
 Trombosis sinus venosus, sekalipun berhubungan dengan
perdarahan otak.
Pasien dengan iskemia serebral akut yang mendapatkan terapi fibrinolitik
sistemik dengan recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) IV harus dimulai
pada terapi antikoagulansia selama sekurang-kurangnya 24 jam.
Kurang data mengenai manajemen antikoagulansia pada pasien dengan
konversi hemoragik infark otak iskemik atau perdarahan serebral primer
dengan antikoagulansia oral. Penelitian-penelitian retrospektif kecil terhadap
pasien yang butuh terapi antikoagulansia mendesak (misalnya, katup jantung
buatan) menunjukkan hasil yang lebih baik pada pasien yang diobati dengangn
heparin IV dosis-penuh daripada pasien yang diobati dengan heparin subkutan
dosis rendah.
Pada pasien yang tidak mendesak untuk antikoagulansia, heparin dosis-
penuh sering diganti dengan heparin subkutan sesuai dengan berat badan
setelah konversi hemoragik stroke iskemik primer.

2
Analog Heparin
Beberapa penelitian kontrol acak yang menggunakan heparinoid IV,
subcutaneuous low-molecular-weight heparin (LMWH), atau heparin subkutan
segera setelah stroke gagal menunjukkan manfaat pengobatan yang signifikan.
Berdasarkan bukti terbaru, LMWH tidak boleh digunakan secara rutin pada
manajemen stroke.
Jika antikoagulansia segera setelah stroke iskemik diindikasikan tetapi
UFH berkontraindikasi karena infark otak yang luas, infark hemoragik, atau
perubahan mikroangiopati pada otak, LMWH dapat digunakan karena
menurunkan resiko perdarahan.
Pada pasien dengan stroke iskemik akut dan fibrilasi atrium, penelitian
random acak (Heparin in Acute Embolic Stroke Trial [HAEST]) gagal
menunjukkan keunggulan LMWH (delparin 100 IU/kgBB subkutan dua kali
sehari) dibandingkan aspirin (160 mg/hari). Berdasarkan bukti terbaru, pasien
dengan stroke iskemik dan fibrilasi atrium harus diobati dengan aspirin pada
fase akut.

Antikoagulansia untuk Pencegahan Stroke

Fibrilasi Atrium
Dua buah percobaan acak telah menunjukkan bahwa strategi untuk
mengembalikan irama sinus tidak memperbaiki angka harapan hidup maupun
mengurangi resiko stroke. Pada penelitian Atrial Fibrillation Investigation of
Rhythm Management (AFFIRM), 4060 pasien yang berusia 65 tahun ke atas
dengan fibrilasi atrium yang mungkin rekuren, dan yang beresiko stroke,
diacak untuk strategi kontrol irama versus strategi kontrol laju.
Trend yang tidak signifikan terhadap peningkatakan mortalitas
ditemukan pada kelompok kontrol-laju, dan yang penting, tidak ada bukti yang
menunjukkan bahwa strategi kontrol-sinus melindungi pasien dari stroke.

3
Penelitian AFFIRM telah menghasilkan terbentuknya pedoman konsensus yang
menganjurkan strategi kontrol-laju untuk kebanyakan pasien fibrilasi atrium.
Pasien dengan fibrilasi atrium mempunyai resiko stroke 4,5% per tahun,
yang dikurangi dengan antikoagulansia hingga 1,4% per taghun (70%
penurunan resiko relatif dengan terapi warfarin). Pasien dengan faktor resiko
tembahan (misalnya, usia >75 tahun, stroke baru atau TIA, emboli sistemik,
hipertensi, gagal jantung kongestif, atau diabetes) mempunyai resiko stroke
yang meningkat paling sedikit 8% per tahun.
Antikoagulan oral (yaitu INR target 2,5) adalah terapi pilihan untuk
pencegahan stroke primer dan sekunder pada pasien dengan fibrilasi atrium
dan faktor-faktor resiko tambahan yang disebutkan di atas.
Pasien asimtomatik yang berusia kurang dari 65 tahun dengan fibrilasi
atrium dan tidak ada satupun faktor resiko lain berada pada resiko rendah dan
harus diobati dengan aspirin atau tidak diobati. Pasien asimtomatik yang
berusia 65-74 tahun dengan fibrilasi atrium dan tidak ada faktor resiko lain
berada pada resiko sedang dan dapat diobati dengan warfarin atau aspirin 300
mg/hari.
Untuk pasien asimtomatik berusia di atas 75 tahun dengan fibrilasi
atrium dan tidak ada faktor resiko lain, INR target lebih rendah dari 2 dapat
diterima untuk menunurunkan resiko perdarahan. Namun, kadar INR yang
lebih rendah ini belum ditetapkan dan beberapa pihak mengabaikan usia dan
menerima target INR yang lebih tinggi dari 2,5.
Untuk pasien asimtomatik yang berusia di atas 80 tahun dengan fibrilasi
atrium dan tidak ada satupun faktor resiko lain,aspirin (325 mg/hari) mungkin
lebih disukai untuk antikoagulansia jangka panjang karena membawa sedikit
resiko perdarahan.
Antikoagulasi jangka panjang tidak bolhe digunakan pada pasien
dengan resiko tinggi perdarahan, seperti pasien dengan komplians yang buruk,
hipertensi yang tak dapat dikontrol, diseksi aorta, endokarditis bakterialis,
ketergantungan alkohol, penyakit hati, lesi-lesi perdarahan, tumor ganas,

4
retinopati dengan resiko perdarahan, perubahan mikrovaskular lanjut pada
otak, dll. Pada kasus-kasus ini, aspirin (325 mg/hari) dapat diberikan sebagai
terapi jangka panjang.
Di masa yang akan datang, inhibitor trombin direk dapat menjadi
alternatif untuk warfarin. Penelitian-penelitian baru menunjukkan keamanan
dan efikasi yang lebih tinggi ximelagatran inhibitor trombin direk oral apabila
dibandingkan dengan warfarin untuk pencegahan tromboembolisme pada
pasien fibrilasi atrium.
Percobaan Stroke Prevention Using Oral Thrombin Inhibitor in Atrial
Fibrillation (SPORTIF) III dan V adalah percobaan-percobaan yang dilakukan di
Eropa (SPORTIF III) dan di Amerika Utara (SPORTIF V). SPORTIF III
dilaporkan dalam Lancet pada November 2003. Penelitian ini membandingkan
warfarin dengan ximelagatran pada pengobatan 3410 pasien dengan fibrilasi
atrium dan satu atau lebih faktor stroke. Endpoint primer adalah stroke atau
emboli sistemik. Tingkat peristiwa primer yang diobati adalah 2,3% per tahun
dengan warfarin dan 1,6% dengan ximelagatran. Angka kecatatan atau stroke
fatal, kematian, dan perdarahan mayor adalah sama, tetapi angka gabungan
perdarahan minor dan mayor adalah 29,8% per tahun pada warfarin dan 25,8%
pada ximelagatran.
SPORTIF V dilaporkan dalam Journal of the American Medical
Association pada Februari 2005. Penelitian ini memasukkan 3922 pasien, Lagi-
lagi, endpoint primernya adalah stroke dan peristiwa emboli sistemik dengan
tujuan pengobatan non-inferioritas dibandingkan dengan warfarin. Penelitian
ini dilakukan pada Juli 2000 dan berakhir pada Desember 2001. Analisis data
dilakukan secara ekstensif dan monitoring yang seksama. Angka peristiwa
primer yang diobati adalah 1,2% per tahun dengan warfarin dan 1,6% dengan
ximelagatran. Angka Ximelagatran adalah sama pada kedua penelitian tersebut,
sedangkan angka untuk warfarin pada SPORTIF V adalah separuh dari
SPORTIF III. Kenapa terjadi perbedaan tersebut terus dievaluasi. Namun,

5
simelagatran belum disetujui oleh FDA untuk pencegahan stroke karena
terjadinya toksisitas pada hati.
Agen-agen antitrombotik lain sedangkan dilakukan pengembagan
sebagai alternatif warfarin, tetapi belum ada data yang cukup untuk
membenarkan pengunaan klinisnya pada pasien dengan fibrilasi atrium.
Alternatif terapeutik untuk antikoagulasia oral jangka panjang adalah
sebagai berikut:
- Restorasi farmakologik dan non-farmakologik dan pemeliharaan irama
sinus (pasien fibrilasi atrium harus mendapatkan antikoagulan oral 3
minggu sebelum konversi elektrik atau kimiawi dan paling sedikit 4
minggu setelahnya.
- Pada kasus-kasus tertentu, appendektomi atrium kiri atau oklusi trans-
kateter

Infark Miokard Akut

Pasien dengan infark miokar akut (MI) mempunyai resiko stroke
kardioemboli kira-kira 2% selama 4 minggu pertama. Resiko ini meningkat
hingga 15% pasien dengan MI akut dan trombus ventrikel kiri.
Antikoagulansia (INR target 2,5, berkisar 2-3) untuk pencegahan stroke
primer direkomendasikan pada keadaan berikut ini
- Pasien yang mengalami MI dengan fibrilasi atrium persisten
- Pasien dengan trombus ventrikel kiri
- Pasien dengan aneurisma ventrikel kiri
- Pasien yang mengalami infark mioakrd dengan abnormalitas gerakan
dinding yang luas sehingga mengakibatkan menurunnya fraksi ejeksi
ventrikel kiri kurang dari 25%.

Penyakit-Penyakit Jantung Lain

6
 Indikasi absolut untuk antikoagulan oral (pencegahan stroke primer dan
sekunder) adalah sebagaiberikut ini:
- Mechanical heart valve (INR target tergantung pada jenis dan lokasi
valve (katup), kebanyakannya 3,5, berkisar antara 3-4,5)
- Stenosis katup mitral dengan peristiwa emboli sebelumnya (INR target
2,5, berkisar antara 2-3)
- Myxoma atrium kiri (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Trombus intraventrikel (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Dilated cardiomyopathy (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Aneurisma ventrikel dengan trombus (INR target 2,5, berkisar antara 2-
3)
- Trombus mobil pada aorta asenden (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)

Indikasi-indikasi antikoagulan oral hanya setelah stroke (yaitu, pencegahan

stroke primer) adalah sebagai berikut:
- Patent foramen ovale (PFO) yang besar dengan shunting kanan-ke-kiri
spontan, khususnya apabila berhubungan dengan aneurisma septum
atrium (INR target 2,5, berkisar antara 2-3). Pada kasus PFO kecil, aspirin
300 mg/hari sudah cukup
- Prolapsus katup mitral dengan lembaran katup myxomatous (INR
target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Segmen dinding ventrikel diskinetik (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Kalsifikasi cincin mitral (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
Etiologi stroke iskemik harus ditegakkan berasal dari kardiogenik,
penyebab-penyebab lain harus disingkirkan.

Diseksi Arteri Karotis Interna dan Arteri Vertebralis

Kebanyakan (85-95%) gejala-gejala iskemik setelah diseksi arteri-arteri
yang memperdarahi otak disebabkan oleh emboli dari tempat disesksi,

7
sedangkan sisanya disebabkan oleh penyempitan pembuluh darah dengan
insufisiensi hemodinamik. Banyak ahli merekomendasikan antikoagulansia
dengan heparin IV pada fase akut dan antikoagulansia berikutnya selama 3-24
bulan (INR target 2,5, berkisar antara 2-3) diikuti dengan agen antiplatelet
selama paling kurang 2 tahun. Belum ada percobaan acak untuk menentukan
pengobatan yang optimal, tetapi penggunaan antikoagulan didukung oleh
beberapa penelitian kasus yang memperlihatkan hasil yang baik dengan angka
komplikasi rendah pada pasien yang menggunakan antikoagulan.
Antikoagulan kontraindikasi pada diseksi intrakranial yang dipersulit
oleh perdarahan subarachnoid.

Stenosis Simtomatik Arteri Ekstrakranial dan Intrakranial

Tidak ada pedoman baru yang menyebutkan antikoagulansia pada
pasien ini. Antikoagulan oral (INR target 3-4,5) dibandingkan dengan aspirin
(30 mg/hari) pada pasien dengan TIA atau stroke iskemik ringan yang diduga
berasal dari arteri pada Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT).
Percobaan tersebut dihentikan setelah analisis pertama karena terjadi
peningkatan komplikasi perdarahan mayor pada kelompok antikoagulan.
The Warfarin-Antiplatelet Recurrent Stroke Study (WARSS)
membandingkan antikoagulan oral (INR target 1,4-2,8) dengan ASS (325
mg/hari) dan gagal menunjukkan keunggulan warfarin atas aspirin pada
kenyataannya, trend ke arah efikasi aspirin terlihat pada semua kelompok
stroke kecuali kelompok “kriptogenik”.
Percobaan The Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease (WASID)
membandingkan efikasi warfarin dengan INR target antara 2-3 dan aspirin
(1300 mg/hari) pada pasien dengan stenosis simtomatik (50-99%) arteri
intrakranial mayor. Akibat penelitian ini, warfarin tidak dapat
direkomendasikan untuk terapi garis pertama pada pasien dengan stenosis
arteri intrakranial. Aspirin (atau obat antitrombotik lain) menjadi lebih disukai.

8
Trombosis Sinus Venosus
Beberapa penelitian kecil menunjukkan bahwa, pasien dengan
trombosis sinus venosus, yang diobati dengan heparin dosis-penuh mempunyai
prognosis yang lebih baik daripada yang diobati dengan plasebo. Setelah
membaik dengan terapi heparin, pasien biasanya dialihkan terapi dengan
antikoagulasi oral.
Walaupun durasi yang optimal belum ditentukan dalam penelitian acak,
antikoagulan oral direkomendasikan selama paling kurang 6 bulan. Tidak jelas
apakah keputusan untuk menghentikan antikoagulan harus didasarkan pada
hasil angiografi kontrol (MRI atau angiografi konvensional) setelah 6 bulan atau
tidak. Pada sebuah penelitian baru terhadap 33 pasien yang diberikan
antikoagulan, terjadi rekanalisasi hanya dalam 4 bulan pertama, tetapi tidak
terjadi setelahnya.

Trombophilia
Pasien dengan trombophilia harus mendapatkan antikoagulansia
seumur hidup pada keadaan berikut : (1) trombosis rekuren, (2) gabungan dari
penyebab-penyebab trombophilia yang diturunkan, atau (3) trombosis yang
mengancam hidup.
Pada pasien yang berusia kurang dari 40 tahun dengan iskemia otak
yang tidak diketahui darimana asalnya, dianjurkan sebuah penelitian mengenai
trombophilia herediter. Antikoagilansia oral setelah iskemia otak biasanya
dianjurkan pada kasus-kasus berikut ini
- Defisiensi antitrombin III (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
- Defisiensi protein C (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
- Defisiensi protein S (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
- Titer tinggi antibodi anticardiolipin (INR target 23, bersakisar antara 2,5-
3,5)
- Resistensi APC (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)

9
 - Defisiensi/inhibisi plasminogen (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
- Disfibrinogenia (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
Setelah satu peristiwa trombosis atau tromboemboli, antikoagluan harus
dihentikan selama paling sedikit 6 bulan. Setelah trombosis rekuren atau
mengancam hidup atau pada kasus kombinasi trombophilia yang berbeda,
antikoagulan seumur hidup biasanya direkomendasikan.

Antikoagulan Sebelum Kejadian Stroke

Indikasi antikoagulan untuk pencegahan primer stroke kardioemboli
(yaitu, sebelum kejadian stroke) adalah sebagai berikut:
- Fibrilasi atrium jika ada satu atau lebih faktor resiko berikut usia di atas
75 tahun, emboli sistemik sebelumnya, hipertensi arterial, diabetes
mellitus, atau gagal jantung kongestif dengan penurunan fraksi ejeksi
ventrikel kiri 25% atau kurang (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3).
- Infark miokard akut jika ada satu atau lebih faktor resiko berikut ini:
fibrilasi atrium persisten, trombus ventrikel kiri, aneurisma ventrikel kiri,
yang mengakibatkan fraksi ejeksi ventrikel kiri menurun atau 25% atau
kurang (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
- Mechanical heart valve (INR target tergantung pada jenis dan lokasi
katup, kebanyakannya 3,5, berkisar antara 3-3,5)
- Stenosis katup mitral dengan peristiwa emboli sebelumnya (INR target
2,5, berkisar antara 2-3)
- Myxoma atrium kiri (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Trombus intraventrikel (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Dilated cardiomyopathy (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Aneurisma ventrikel dengan trombus (INR target 2,5, berkisar antara 2-
3)
- Trombus mobil pada aorta asenden (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)

10
 Antikoagulan yang digunakan sebagai pengobatan stroke iskemik
adalah heparin, analog heparin, dan anagonis vitamin K (misalnya, warfarin).
Mereka mencegah trombogenesis intrakardial dan intravaskular dan
mengurangi frekuensi tromboemboli. Warfarin yang dosisnya disesuaikan
secara signifikan mengurangi kadar fibrin D-dimer dan fibrinogen. Selain itu,
antikoagulan mendukung restorasi intima arteri dan mengurangi penebalan
intima.

OBAT-OBATAN
Antikoagulan yang digunakan sebagai pengobatan setelah stroke
iskemik adalah heparin, analog heparin, dan antagonis vitamin K (misalnya,
warfarin). Obat-obat ini mencegah trombogenesis intrakardial dan intravaskular
dan mengurangi frekuensi tromboemboli. Warfarin dosis disesuaikan secara
signifikan mengurangi kadar fibrin D-dimer dan fibrinogen. Selain itu,
antikoagulan menyokong restorasi intima arteri dan menguangi penebalan
intima.

Nama Obat
Heparin Sodium : Meningkatkan aktivitas antitrombin III. Tidak secara
aktif melisiskan tetapi mampu menghambat trombogenesis lebih lanjut.
Mencegah reakumulasi bekuan setelah fibrinolosis spontan. Dosis untuk orang
dewasa adalah 80 U/kgBB loading dose IV, diikuti dengan infus 25.000 unit
dalam 250 cc dextrose 5% (100 U/mL) dan dimulai dengan 18 U/kgBB/jam.
Dosis anak-anak adalah 50 U/kgBB/jam loading doses IV, diikuti dengan 25
U/kgBB/jam infus.
Warfarin sodium : mengganggu karboksilasi tergantung vitamin K
hepatik; digunakan untuk profilaksis dan pengobatan gangguan
ntromboemboli; PT biasanya meningkat dalam 48 jam. Dosis untuk dewasa
adalah 5-15 mg/hari loading dose PO selama 2-5 hari; sesuaikan dosis harian

11
dengan INR atau PT yang diinginkan. Untuk anak-anak 0,05-0,34
mg/kgBB/hari PO; sesuaikan dosis harian dengan INR yang diinginkan.
Enoxaparin: meningkatkan inhibisi faktor Xa dan trombin dengan
meningkatkan aktivitas antitrombin III. Selain itu, durasi rata-rata
pengobatannya adalah 7-14 hari. Profilaksis DVT pada pasien sakit kritis 40
mg/hari SC. Untuk anak-anak tidak diberikan.
Dalteparin: meningkatkan inhibisi faktor Xa dan trombin dengan
meningkatkan aktivitas antitrombin III. Selain itu, durasi rata-rata
pengobatannya adalah 7-14 hari. Untuk profilaksis DVT pada pasien dewasa
sakit kritis adalah 5000 IU/hari SC. Untuk anak-anak tidak diberikan.
Ardeparin: meningkatkan inhibisi faktor Xa dan trombin dengan
meningkatkan aktivitas antitrombin III. Selain itu, durasi rata-rata
pengobatannya adalah 7-14 hari. Dosis untuk dewasa 100 IU/kgBB/hari SC.

12