CAPITULO4 PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA Y TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION Curtis D. Klaassen Las sustancias qutmicas sintetizadas para utilizarse en medicina deben poseer efectos tera- ‘peuticos y ser innocuas. Todas tienen la posibilidad de producir efectos no deseados. Por ello, en ta elaboracién de medicamentos resulta esencial seleccionar sustancias que ofrer- ‘can un margen de seguridad adecuado entre Ia dosis que produce el efecto deseado (tera- péutico) y la que genera efectos téxicos indeseables. Este margen es pequetio en ciertos (farmacos y, puesto que algunas personas se autoadministran intencionalmente dosis excesi- vas, es frecuente la aparicién de efectos téxicos. EI médica debe tener presente que los sintomas que manifiesta un paciente pueden ser causados por contacto o exposicién a sustancias quimicas, sean farmacos o productos qui- ‘micos de otro tipo. En el capitulo presente se resumen los principios y mecanismos por los que las sustancias quimicas producen efectos téxicos, y también los fundamentos para tra- tar las intoxicaciones. PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA La toricologia es la ciencia que se ocupa de los efectos adversos que ejercen las sustancias quimicas en los orga- ‘nismos vivos. Esta disciplina suele dividirse en varias areas importantes. La toxicologia descriptiva se ocupa de reali- zar estudios toxicolégicos (véase més adelante) para obte- nec informacién que pueda usarse en la evaluacién del peligro que impone a fos seres humanos, y al entomo, la exposicién 0 contacto con una sustancia quimica. La toxicologia mecanistica tiene por prioridad conocer la for- macen que las sustancias quimicas ejercen efectos nocivos en los organismos vives; los estudios que se realizan en esta drea son esenciales para la elaboracién de pruebas que permitan detectar riesgos, a fin de facitar la busque- da de sustancias quimicas més innocuas y un tratamiento tacional de las manifestaciones de intoxicacién. La foxi- cologia normativa juzga si un farmaco u otra sustancia quimica conllevan o no riesgos Jo bastante bajos para jus- tificar su puesta en el mercado con los fines especificos para los que fueron creados. En Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) es la institucién encargada de la reglamentacién en todo lo referente a firmacos, dispositivos médicos, cos- méticos y aditivos de alimentos en el comercio interesta- tal. En lo que toca a los aditivos alimentarios, la FDA bus- ca precisar la ingesta diaria aceptable que una persona puede hacer de ellos durante toda su vida, sin a un riesgo apreciable. La Environmental Protection Agen- cy (EPA) es la encargada de normar todo lo referente 1 plaguicidas, sustancias quimicas tOxicas, desechos peli- ‘grosos y contaminantes téxicos en el aire y el agua. La ‘Occupational Safety and Health Administration (OSHA) determina si fos patrones, offecen a sus trabajadores un entomno de trabajo innocuo y seguro; a este respecto, la concentracién de una sustancia en el aire del lugar de tra- bajo debe conservarse por debajo de un valor limite um- bral. La Consumer Products Safety Commission regula todos los articulos que se expenden para uso en Jos hoga- res, escuelas 0 para recreo, excepto los regulados por la FDA y la Environmental Protection Agency. En medicina tienen importancia particular dos dreas es- pecializadas de Ia toxicologia. La toricologia forense, que combina raétodos de quimica analitica y toxicologia fuo- damental, se ocupa de los aspectos medicolegales de los productos quimicos. Los toxicélogos forenses auxilian «en estudios post mortem para definir la causa o circuns- tancias de la mmerte. La toxicologia clinica se ocupa de enfermedades causadas por sustancias t6xicas 0 que guar- dan un vinculo peculiar y especifico con ellas. Los toxi- cOlogos clinicos tratan a personas intoxicadas por férma- cos u otras sustancias, y crean nuevas técnicas para el y tratamiento de estas anomalias El médico debe evaluar la posibitidad de que los signos yy sintomnas de un sujeto sean causados por sustancias toxi- cas presentes en el entorno o administradas con fines tera- péuticos. Muchos de los efectos adversos de productos medicamentgsos remedan los sintomas de enfermedades. 69WO Seccién I Principlos generales ‘Se necesita conocer los principios de 1a toxicologia para aplicarlos en la identificacién y el tratamiento de los pro- blemas clinicos mencionados. RELACION DOSIS-RESPUESTA Laevaluacién de la relacién dosis-respuesta, o dosis-efee- to, €s de importancia fundamental para los toxicélogos. Se considera que esta relacién es “de grados”, o gradual, en un individuo, y de “todo o nada” en la poblacién (cap. 3). Las dosis graduates de wn férmaco que se administran a una persona suelen generar una respuesta de mayor mag- nitud conforme se las aumenta, En una relacién de todo o nada de dosis-respuesta, el porcentaje de la poblacién afec- tada aumenta conforme se incrementa la dosis; la relacién ‘es de tipo todo o nada en cuanto a que el efecto se conside- ra presente 0 no en una persona particular (fig. 3-3). El fenémeno de todo o nada en la dosis-respuesta es de ex- traordinaria importancia en la toxicologia, y se utiliza para definir la dosis letal media (DLso) de férmacos y otros pro- ductos quimicos. La dosis letal media (DL) se calcula en forma experimental El producto quimico sometido a valoracién por to comiin se ad- ‘ministra @ratones o ratas (por via oral o intraperitoneal), en va- Fias dosis (por lo general cuatro o cinco) con valores de orden letal (fig. 4-1, 4). Para la expresion grfica y sencilla de dichos datos ia respuesta puede transformerse (muerte) en unidades de desviacién respecto de ta media o probits (contraccién de proba bility units). Un probit sefiala Ie desviacién respecto de ls me- diana; un probit de 5 corresponde a una respuesta de 50% y cada probit es igual a una desviacién esténdar, por lo cual él probit de 4 equivale 0 16% y el de 6 a 86%. En una gritica, ol ttazo del porcentaje de poblacién que responde en unidades probit, en fumcién de la dosis togaritmica (log{dosis), genera ‘una linea recta (fig. 41, B). La DLye se calcula al trazar una vertical desde el punto de Ia lines en el cual la unidad probit es de 5 (mortalidad de 50%). La inclinacién o pendiente de la cur- va de dosis-efecto también es importante. Si bien la DL se de ambos compuestos mostrados en la figura 4-1 es la misma (10 mg/kg), la pendiente de sus curvas de dosis-respuesta es rauy distints. Con una dosis equiveente 8 Is mitad de la DLso (5 mg/kg) fallecerian menos de 5% de tos animales expuestos al compuesto B, pero moririan 30% de los que recibieran el com- puesto A. La respuesta de “todo o nada” no se limita a ia letalidad 0 capacidad mortifera. Como se explica en el capitulo 3, pueden claborarse curvas semejantes de dosis-efecto pera.cl caso de cual- uier tipo de sustancia quimica, RIESGO Bxisten notables diferencias en las DL de diversas sus- tancias. Algunas causan la muerte administradas en dosis, de fracciones de microgramo (la DL de Ia toxina botuli- nica es de 10 pg/kg), en tanto que otras pueden ser relati- _ £ ty in } In poblacin que reaponde MORTALIDAD funiades probit PORCENTAJE DE MORTALIDAD escala de probit), Percents nose 8 SSR 8 DOSIS img/hg en escala logartical (Comouests A— [Compuvato B—— Fig. 4-1, Relaciones dosis-respuesta, A. Se valora Ia eacci6n téxice a una sustancia quimica en diferentes ‘dosis dentro del orden toxic 0 leta. El punto medio de la curva, qué - indica el porcentaje de pobfacién que reacciona (en este caso eon la muerte) en fonci6a de In dosis (escala logaritmica), representa a DL 0 la concentracién del farmaco que causa la muerte (letal) en la mitad de la poblacin. B. Se obtiene una transformacién lineal de los datos de A, siellogaritma dela dosis administrada se compara contra e! poreeniae de la poblacién muerta, en anidades probit. vamente innocuas en dosis incluso de gramos 0 més. Se hhan creado categorias de toxicidad que revisten alguna utilidad practica, con base en la cantidad necesaria para ccausar la muerte, aunque a menudo no es facil diferenciar centre sustancias toxicas y atéxicas. Paracelso (1493-1541) afirmaba: “Todas las sustancias son t6xicas; no hay algu- ra que no lo sea. La dosis exacta es lo que establece Ia, diferencia entre un veneno y un férmaco curativo.” La so- ciedad exige que la toxicologia catatogue a todas las sus- tancias quimicas en innocuas 0 téxicas, pero no es posible hacerlo. El problema real es el riesgo que conlleva el em- pleo de cada sustancia,'y no el decidir si ésta es toxica 0 no, En Ia evaluacién del riesgo es importante considerar los efectos daftinos generados en forma directa o indirec- tas por [a sustancia, a través de efectos adversos en el me- dio, cuando se utiliza en la cantidad y en la forma propues- tas. Con base en el empleo y climinacién de una sustancia, un compuesto muy .t6xico puede al final resultar menos datino que otto relativamente atéxico.Capitulo 4 Principios de toxicologia y tratamiento de la intoxicacién 71 En la actualidad es grande la preocupacién por el peli- gro que conlleva la exposicién 0 contacto con sustancias quimicas que han producido cancer en animales de la- boratorio. En la mayor parte de los casos no se sabe si producen también neoplasias en seres humanos. Los orga- nismos normativos han asumido tres actitudes hacia los posibles carcinégenos quimicos. En lo referente a aditivos de alimentos la FDA de Estados Unidos debe hacer que se cumpla la Enmienda Delany, segin la cual no debe agre- garse a los alimentos en cantidad alguna sustancias que hayan causado cancer en seres seres humanos 0 animales de laboratorio. En lo que respecta a farmacos, la FDA com- para el riesgo relativo y el beneficio de los medicamentos para enfermos. De ese modo, es poco probable que dicha dependencia apruebe el uso de un agente contra una mo- lestia leve que genere tumores en animales de laboratorio, si bien puede aprobar su uso en casos de enfermedad gra- ve. De hecho, casi todos los quimioterapicos antineoplasi- cos también son carcinégenos quimicos. En la reglamentacién acerca de carcinogenos ambienta- les la EPA intenta limitar la exposicién “permanente”, de modo que la incidencia de cancer por la sustancia quimica no rebase de un caso por millén de personas. Para precisar la exposicién diatia permisible para seres humanos se han utilizado modelos matematicos que extrapolan las dosis de sustancias que producen una incidencia particular de tu- mores en animales de laboratorio (por lo comin del orden de 10 a 20%) a las que deben causar cancer con una fre- cuencia que no rebase un caso por un millén de personas. Los modelos utilizados son conservadores, con lo que se busca brindar proteccién adecuada contra peligros innece- sarios por exposicién a carcindgenos potenciales. Diferencias entre las formas aguda y crénica de expo- sicion. Los efectos del contacto o exposicién inmedia- tos (agudos) a una sustancia quimica suelen ser distintos de los que aparecen con la exposicién subaguda 0 crénica, es decir, prolongada. La exposicién aguda se produce cuan- do se administra la dosis una sola vez; la crénica proba- blemente entrafia el contacto o la exposicién a pequefias cantidades de la sustancia por largo tiempo, lo cual genera una acumulacién lenta en el organismo. Es cada vez ma- yor el interés por evaluar los efectos téxicos acumulativos de la exposicién duradera a bajas concentraciones de di- versas sustancias quimicas naturales y sintéticas en el am- biente. ESPECTRO DE EFECTOS INDESEABLES El espectro de efectos indeseables de las sustancias qui- micas puede ser muy amplio y poce definido (fig. 4-2). En terapéutica, un principio medicamentoso produce en for- ma tipica innumerables efectos, pero por lo comun se es- coge sdlo uno de ellos'‘como.principal objetivo de su ad- EFECTOS Fig. 4-2. Clasificacién de los efectos de sustancias quimicas. ministracién; la mayor parte de los demas se denominan efectos indeseables del farmaco, en relacién con esa indi- cacién terapéutica en particular. Los efectos secundarios de los medicamentos no siempre son nocivos, e incluyen manifestaciones como la xerostomia que ocasionan los antidepresores triciclicos. La division mecanistica de los efectos tdxicos es un preludio necesario para evitarlos 0, en caso de que surjan, para eliminarlos de una manera ra- cional y completa. Formas quimicas de los farmacos que producen toxi- cosis. El farmaco “original” o primero que se administra al sujeto a menudo es la forma quimica que produce el efecto terapéutico deseado. Del mismo modo, los efectos t6xicos de los productos medicamentosos suelen deber- se a acciones nocivas del farmaco “original”. Sin embar- go, dichas manifestaciones perjudiciales de los medica- mentos (como también sus efectos terapéuticos) y otras sustancias quimicas pueden ser causadas por metaboli- tos producidos por enzimas, luz o especies de oxigeno reac- tivo. Metabolitos téxicos. Enelcaso de muchas sustancias qui- micas, sus metabolitos son los que generan su toxicidad. Casi todos los insecticidas organofosforados son biotrans- formados por el sistema de citocromo P450, y asi produ- cen su toxicidad; por ejemplo, el paration es biotransfor- mado en paraox6n (fig. 4-3), un metabolito estable que se liga a la colinesterasa y la inactiva. Algunos metabolitos que no son quimicamente estables se denominan interme- diarios reactivos; wn ejemplo seria el metabolito del ace- taminofén (fig. 4-4) de enorme reactividad y que se une a nucledfilos como el glutation; si se agota el glutation celu- lar, el metabolito se une a macromolécylas celulares, y por este mecanismo el acetaminofén dafia y destruye hepato- citos. El paratién y el acetaminofén son mas tdxicos en situaciones en que incrementan las enzimas del sistema de citocromo P450, como después de exposicion a etanol o