INFLAMATIA

Prof. Univ. Dr. Victor Stoica

Spitalul Clinic “Dr. I. Cantacuzino”
 INFLAMATIA
Ansamblul fenomelelor reactionale ale
tesuturilor vii vascularizate fata de o agresiune
locala prin care se realizeaza o protectie a
organismului cu distrugerea, diluarea sau
expulzarea factorului agresor.
- Prezenta in majoritate bolilor reumatismale
ca: acuta/cronica
- Proces fiziologic :
a) reversibil – neutralizarea agentului
+refacere tisulara ad integrum/cicatrice
b) patologic – exagerat / cronicizare
 A. Inflamatia acuta

• Durata scurta : secunde→2-3z

• Evolutia stadiala : faza - vasculara

- celulara

- de reparatie
 a) Faza vasculara:

Vasoconstrictie arteriala

initiala = C% agresor in zona delimitata

Vasodilatatie a-c = ↑flux sanghin

– Edem – tumefactie
– Durere
– hiperemie
 a) Faza vasculara:
-staza capilara
- ↑vascozitate sanghina
- Tromboza/hipoxie locala
- Aderenta la endoteliu (L, Tr)
- ↑permeabilitatii vasculare = exudatie proteica →
↑ Po tisulare
Intervin:
- S. vasodilatatoare (NO, histamina,
kinine, SRS-A, PGE2)
- Factori coagulanti: XII→activarea
coagularii
 b) Faza celulara:
• Acumulare celulara interstitială
• Aflux de PMN
– primele 6-24 h
– marginalizare (C5a)
– aderenta endoteliu
– diapedeza prin endoteliu
• acumularea de Mcf si L perivascular:
– Mcf : - Mo + histiocite
- acumulare + diferentiere locala
- rol fagicitant
– L : aflux redus
 c) Faza de reparatie:
• Dupa eliminarea Ag/II cu eliminarea Ag si a
rezultatelor procesului inflamator
• Fagocitatea detritusurilor celulare
• Eliminare RLO toxici
• Inhibarea enzimelor
proteolitice/glicolitice/lipolitice, TNF β, IFN ‫ﻻ‬
etc.
 B) Inflamatia cronica

• Variante de aparitie :

– in continuarea inflamatiei acute

– prein repetarea inflamatiei acute

– proces primar, debut insidios, evolutie

indelungata
 Celulele implicate :
• PMN = nr. redus
• Predomina :
– L → foliculi limfoizi perivascular
( sinovita reumatoida)
– Mcf
– Eoz : ex. Churg – Strauss, fasciita
eozinofilica
– Fibroblastii : ↑nr., secretie colagen,
reticulina, elastina
• Endoteliul venos inalt – favorizeaza pasajul L
C. Inflamatia granulomatoasa :
• Ex. Corpi straini nerezorbabili, TBC, silicoza
sarcoidoza, PR
• Proces inflamator cronic (rar ac)
• Granulomul:
– central = zona necrotica
– Z. medie = LTc, NK, Mcf, cel.
epitelioide/gigante
– Z. periferica = fibroza
• R cel tip IV = LTcCD*+ efectorii, LThl, TCR –
2CD4-CD8-, rol citotoxic

D. Inflamatia seroaselor :pleura/pericard/pritoneu

 Celulele Inflamatiei
• I. PMN domina in inflamatia acuta

– a) Adeziunea, travesrarea si chemotactismul

celular :
molecule de adeziune (p-selectin)
preformate /nou sintetizate
(ICM-1, VCAM-1, E-selectina)
• Traversarea : prin jonctiunile i-c
( 6-24H v. 24-48h)

• Chemotaxia : C5a, C3a, IL-8, TGF beta,

chemokina alfa etc.
- efect inhibant : clochicina,
histamina, MIF
- efect activator : Ac ascorbic,
PGE 2, serotonina
 b) Activarea celulara +
eliberarea mediatorilor
inflamatiei
• Enzimele hidrolitice lizozomale →ef. Distructiv
v. particule fagocitate
• Fagolizozomul →deschidere in afara PMN =
– Enzime cu rol inflamator ( elastaza,
catepsina, colagenaza)
– Moartea PMN
 c) Opsonizarea si fagocitoza
• Opsonizarea = reactia compusilor straini cu
componente plasmatice recunoscute de
receptori de S2 specifici ai PMN
• Opsonine :
– Termostabile ( IgG1 si IgG2)
– Termolabile (C3B, C3bi)
• Particula opsonizata → fagocitare de PMN =
fagolizozomi
 II. Mcf = viata lunga,
multifunctionale :
• APC
• Memorie imunitara (toleranta imuna)
• Sinteza de mediatori chimici
• Cel. Efectorie – fagocit (continua + finalizeaza
actiunea PMN)
• Secreta :
– Enzime, fibronectina, elastina, colagen,
proteoglicani
– C1-C4
– Momokine : IL-1, TNF α, PAF, IL-6,
RLO, f. coagulare
 III. Trombocitele :

• Rol hemostatic

• Contin serotonina, fibronectina

• Formare de TxA2/ TxB2, PG, PGI2

 Mediatori inflamtiei
A. Mediatorii celulari
• 1. Histamina :
– preformata, in granulitatii (Mas, Baz)
– degranulare mecanisme
imune/nonimune
– efecte : - v-d arteriolara
- ↑ permeabilitatea vasculara
- eliberare NO – v-d cu relaxare
musculara
- ↑eliberarea de PG de catre L
• 2. Serotonina:
– eliberata de Tr/efect v-d
3. Prostaglandinele/leucotrienele :

• Fosfolipide de membrana + Fosfolipaza A2 =

Ac arahidonic + COX = PG, PG12, TxA2/TxB2

• Lipoxigenaza : leucotriene si lipoxine

• Corticosteroizii inhiba Fosfolipaza A2 prin

lipocortina
 A). Prostaglandinele :
• Produse de multe cel.
– PG stabile = PGE2 si PGF -2 alfa
– Prostaciclina (PGI2)
– Tromboxanii (A2 si B2)
• COX 1
– genereaza PG cu efect citoprotector
(stomac, rinichi) si Tx (hemostaza)
– enzime constitutiva
• COX2
– PG cu efect inflamator (inductiva)
– Efect redus in stomac si hemostaza
– Efect stimulat angiogeneza/proliferare
cel.
 Efectele PG :
• Proinflamator :
– PGF – 2 α = v-c
• Citoprotectie gastrica
• Inhibarea L
b) TX si prostacilinele :
– Tx efect proinflamator, agregare Tr v-
c; ↑ aderenta L la endoteliu
– PGI1 : v-d; ↑ permeabilitatea = edem
 c) Lucotrienele :
- Lipoxigenaza →LT – B4 +
LT – C4, D4, E4 = SRS – A
- PMN + Mcf = LT – B4 Mas, Eoz = LT – C4
- Efect proinflamator (LT –B%),
- chematractie (PMN), RLO,
- enzime lizozomale
- SRS-A = v-d; ↑permeabilitatii, edem

Glucocorticoizii = inhibare LT
 4. Citokinele :

• Rol in :

– Procesele imune

– ↑inflamatie ( IL -1 -6, TNF, IFN ‫)ﻻ‬

– Aparare anti-infectioasa; - tumorala

a) IL- 1 = Mcf (sinteza constitutiva in cel.
Stimulate) cuplare pe 2 R celulari
- Efecte :
- activeaza LTh2, LB, Mo, cel.
Endoteliale → mol. De aderenta, NO
- chemotactic --- acumulare PMN in
focar
- reparator – proliferare fibroblasti
→matrix extracelular
- sistemic – T0, somnolenta
(hipotalamusul)
- ↑ catabolismul muscuilar/ cartilaj
b) IL-2 = LTh2 activat
- Efecte :
- autocrin/ paracrin
- LTc, LB, NK, Mo – ef. Mitogen,
diferentiere cel.
- amplifica raspunsul LTh, LTc, Nk,
K, Ig

c) IL – 4 = LTh2, Mas
- Efecte :
- actiune pe LB → IgG, IgE, LTc,
MHC-II, IL-6, TNF
- inhiba Lthl, NK
- stimuleaza fibroblastii → matix
(colagen)
d) IL-6 = Mcf, LT, fibroblasti

- Efecte:

- induce sinteza proteinelor de faza acuta

- inhiba Il-1, TNF α, LPZ

e) TNF =
- alfa = Mo, Mcf : chemotactism, Il-1, IFN gama
↑ adeziunea cel. MCH-II la endoteliu,
T0 , citotoxicitate/
- beta = citotoxicitate

Mediator central al inflamatiei :

- efect fibroblastic
osteoclastic (↑ rezorbtia)
↑ catabolism condrocoite ( rezorbrtia
cartilaj)
- Inhibatori TNF : - PGE2, glucocorticoizii,
proteinele de legare I si II
- receptori solubili ai TNF
(inflixima B)
f) IFN gama :
- α– PMN, Mcf
R. cel. Comun
- β – fibroblasti
- ‫ – ﻻ‬LTh1, LTc, NK

- Efecte :
- ↑MHC – II, Fc ‫ ﻻ‬R, IL-2,
ICAM – 1, NO, TNF
- activare Mcf, NK, LTc, RLO
- inhiba LB, IL – 4, LTh 2
- chemotactism, ↑ proteine de faza
acuta, matrix
g) RLO =

- sursa – metabolismul O molecular/celular

2

Mcf + PMN = eliberare anion superoxid +

radical hidroxil = puseu

respirator ----liza bateriana

 B. Mediatorii plasmatici
• 1. Complementul seric:
– Sistem 34 prorteine ( cascada – enzime –
precursori inactivi)
– Sinteza hepatica, Mcf, fibroblasti
– Peste 10% din proteine serice ( C 3 = 1,5mg%)
• Activare :
IgG / IgM C1 – C4 – C2 – C3
(clasica)
(alterna) C5 - C9
Properdinica C3 – B – D Complex atac
membrana
• Functii :
- declansarea fenomenelor inflamatorii :
- anafilatoxine (C 3a, C 4a, C 5a):
- ↑ permeabilitate →edem
- contractie m. neteda
- degradare mastocite
(hiatamina)
- chemotactism (C 5a)
- stimulare PMN, Mo ( aderenta,
degranulare, RLO)
- liza celulara
- opsonizare : - ↑ fagocitoza CI
- ↑ pp. CIC in boli autoimune
( alterare C 2, C 4 – LES )
 2. Kininele plasmatice :
• V-d, ↑ permeabilitate, algogene
• Control TA, circulatia locala
• C5 ↑ in exudatul inflamator

3. Reactantii de faza acuta :

- fibrinogen, CPR
- ceruloplasmina, antitripsina
- amiloid a, orosomucoid
 Antiinflamatoarele nesteroidiene
• Caracteristici generale:
– Mecanism de actiune preponderent –
inhibarea sintezei PG si a substantelor
proinflamatorii inrudite prin blocarea COX
– Izoformele COX :
– COX1 = constructiva, prezenta in
celule/tesuturi
( stomac, rinichi, hemostaza)
– COX2 = - inductiva, indusa de substante
mitogene, inflamatie
- efect tumorigen ( angiogeneza, inhiba
apoptoza )
- prezenta constitutiv in SNC,
maduva spinariii ( durerea )
 Efectele AINS :

• Antiinflamator Toxicitate GI
• Analgezic hepatica
• Antipiretic pancreatica
• Cardioprotector (As) renala
• Chemopreventie tumorala plachetara
C -V
 Mecanisme ale toxicitatii :

• Inhiba migrarea/fagocitoza PMN, Mcf

• ↓ IL -1, ↓ RLO (rad liberi ox), enzime lizozomale

• Efect antiagreagant plachetar

• ↓ ateroprotectia (PGI2)

• Renal : v – c, HTA, IRAc, nefrita

Clasificarea AINS ( mod de actiune)
• AINS nespecifice : As + AINS nonaspirinice
• AINS specifice :
– Inhibatorii selectivi COX2 ( rofecoxib,
celerecoxib, valdecoxib, lumiracoxib,
etoricoxib)
– Inhibatori duali : LOX – COX
(licofelona, ML3000)
• AINS eliberatoare de NO
• AINS + fosfolipide/peptide trefoliate
 Clasificarea dupa structura
chimica
• I. Derivati ai acizilor carboxilici :
– 1. Derivati ai ac. salicilic : As, Benorilat,
Salsalat
– 2. Derivati ai ac. acectic : Indometacin,
Diclofenac, Sulindac, etc.
– 3. Derivati ai ac. propionic : Ibuprofen,
Naproxen, Ketoprofen
– 4. Derivati fenamati : Ac. Flufenamic,
Mefenamic, Nifluric
• II. Derivati enolici :

– 1. Pirazolidine : Fenilbutazona si subst. inrudite

– 2. Oxicami : Piroxicam, Tenoxicam

• III. Compusi diversi :

– 1. Nabumetone, Ketorolac etc.

• IV. Coxibii si inhibatorii duali :

( Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib/LOX-COX)

 Indicatiile AINS
• majoritatea bolilor reumatice
– Reumatisme inflamatorii
– Artroze
– Artropatii microcristaline
– Reumatism aparticular, lombosciatica,
lumbago
• TOPIC : afectiuni dureroasa ale t. adipos,
fascie, muschi, tendoane, entorse,
ligamente, c. articulara
• C – indicatii :
– APP + pentru alergie (AB), Ulcer G/D
complicat
– prudenta la cei cu HTA, CIC, IC,
afectare renala/hepatica
– varstnici – doze mici, NU fenilbutazona
– asocierea intre ele
• Interactiunei medicamentoase :
– ↑ efectul dicumarinicelor si
antidiabeticelor orale
– ↓ efectul diureticelor ( si in ascita )
 Exemple
• 1. Aspirina : ac. acetilosalicilic
• Indic. – antipiretic/antialgic/antiinflamator ( peste 3,5
g / zi )
– RAA, LES, PR, serozitele din colagenoze
• R. adverse :
– Digestive – gastropatie, HDS, Ulcer G/D,
perforatie
– Alergice : AB, rinita, migrena, urticare,
acufene, hipoacuzie
• C.i. – Ulcer GD, diateza hemoragipara, I H, I Ren
• administrare postprandiala, dizolvata
+ Inhib PP la cei cu risc de Ulcer GD
• 2. Indometacinul :
– de referinta, indicatie de electie : SA(spondilartrita),
SA sero- , Guta
– 25 mg – 75mg ( R ) sau supoz. 50 – 100 mg

– doza : 150 – 200 mg/zi ( 3 cp. + 1 sup.)

– R.Adv. = dispepsie, UGD, HDS
cefalee, acufene, verij, somnolenta
( varstnici), urticare, retentie Na si apa
( HTA )
• 3. Diclofenac :

• AINS + condroprotector

– indic. – PR, SA(spondilartrita) , guta, artroze

– 25/50mg – 50/100 mg supoz. 100mg

( R ) fiole = 75mg
– Doza : 150 – 175 mg/zi

– R.A. = hepatotoxicitate, toleranta

digestiva buna
• 4. Fenilbutazona :
• De electie SA, guta, PR
– 200 – 400 mg/zi ÷2 x 7 -10 zile, apoi
100 – 200 mg/zi
– R. A. = intoleranta gastrica ( UGD,
HDS) hematologice : an.
Aplastica, agranulocitoza
retentie hidrosalina, alergie
cutanata, hepatotoxica

• 5. Piroxicamul : 10/20 mg – doza unica/zi

• 6. Celecoxib : 250mg x 2/zi,

indic. APP +UGD + IPP in ulcer
activ