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Cerca de 8000 substâncias com atividade antimicrobiana são conhecidas e, a cada

ano, centenas de novas substâncias são descobertas, porém pouquíssimas são
efetivamente aproveitadas e utilizadas como agentes antimicrobianos, visto que
muitas destas não atendem aos requisitos mínimos para seu emprego terapêutico.

O surgimento de espécies bacterianas resistentes aos diferentes antibióticos,

talvez corresponda ao principal desafio dos pesquisadores, visto que a
multirresistência vem se tornando diariamente mais disseminada nas populações
microbianas, sejam patogênicas ou não. Mais recentemente, outro aspecto que vem
sendo cada vez mais levado em consideração refere-se à ocorrência dos biofilmes
e sua importância na terapêutica antimicrobiana, pois o conhecimento sobre a
ocorrência de biofilmes microbianos em nosso organismo levou a uma quebra do
paradigma de tratamento das doenças infecciosas. Certamente, para que os
antibióticos possam ser empregados de forma mais eficaz, será necessário um
maior conhecimento acerca dos biofilmes formados naturalmente em nosso
organismo. Pois, somente a partir da elucidação da ecologia dos biofilmes naturais
do homem, teremos maiores chances de tratar de forma adequada as várias
doenças infecciosas.

  


V cgente cntimicrobiano: Composto químico que mata ou inibe o crescimento

de microrganismos, podendo ser natural ou sintético.
V cgentes Quimioterápicos (cntimicróbicos): cgentes químicos, naturais ou
sintéticos, usados no tratamento de doenças. ctuam matando ou inibindo o
desenvolvimento dos microrganismos, em concentrações baixas o suficiente
para evitar efeitos danosos ao paciente.
V cntibióticos: Grupo de agentes quimioterápicos (maioria), que constituem-se
de produtos microbianos ou derivados. São produtos do metabolismo
secundário (quando a célula entra em fase estacionária), não essenciais para
o crescimento ou reprodução, sendo sua síntese dependente da composição
do meio (podem ser super produzidos). São, geralmente, compostos
complexos, cuja síntese envolve várias etapas enzimáticas, sendo as enzimas
reguladas separadamente das do metabolismo primário. Via de regra, a
produção de antibióticos está associada ao fenômeno de quorum sensing.
V Quimioterápico: cgente químico sintético, exibindo as mesmas atividades de
um antibiótico.

 

 
  

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: característica que todo antimicrobiano deveria apresentar,

pois é a capacidade de atuar seletivamente sobre o microrganismo, sem provocar
danos ao hospedeiro.
-sta é expressa em termos do índice terapêutico: relação B/c, onde:

c) Dose terapêutica: concentração para tratamento;

B) Dose tóxica: concentração a partir da qual é tóxica.

Drogas que atuem sobre funções microbianas inexistentes em eucariotos

geralmente tem maior toxicidade seletiva e índice terapêutico (Penicilina).

ÿ - 
 : Refere-se à diversidade de organismos afetados pelo agente.

Geralmente os antimicrobianos são de pequeno ou de amplo espectro de ação.
ctualmente, uma série de laboratórios vem trabalhando em busca de isolar e
purificar antimicrobianos de espectro restrito, que atuam especificamente sobre
um ou um pequeno número de microrganismos.

ÿ


 : Microbiana, química ou semi-sintética

Microbiana - geralmente por uma ou poucas bactérias (actinomicetos) e vários

tipos de fungos filamentosos. Geralmente correspondem a produtos do
metabolismo secundário.

Química - Sulfonamidas, Trimetoprim, Cloranfenicol, Isoniazida além de outros

antivirais e antiprotozoários.

Semi-sintéticos - são antibióticos naturais, modificados pela adição de

grupamentos químicos, tornando-os menos suscetíveis à inativação pelos
microrganismos (ampicilina, carbencilina, meticilina)

ÿ

  : "státicos" ou "cidas". Os "cidas" podem ser "státicos"
dependendo da concentração, ou do tipo de organismo. Os "staticos" têm sua ação
vinculada à resistência do hospedeiro.

ÿ   : 2 parâmetros que indicam a eficiência da droga.

c droga "cida" geralmente elimina o agente em concentrações de 2 a 4 vezes maior
que a "stática", sendo o inverso falso.

ÿ ctingir concentrações efetivas nos tecidos e entrar em contato com o

microrganismo.

ÿ Não alterar os mecanismos naturais de defesa do hospedeiro.

ctividade ² capacidade de um antibiótico de inibir o crescimento dos

microrganismos



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entre as cadeias de tetrapeptídeos do peptideoglicano. Com isso, há o impedimento
da formação das ligações entre os tetrapeptídeos de cadeias adjacentes de
peptideoglicano, ocasionando uma perda na rigidez da parede celular. ccredita-se
também que tais drogas podem atuar promovendo a ativação de enzimas
autolíticas, resultando na degradação da parede.

Bacitracina: Interfere com a ação do carreador lipídico que transporta os

precursores da parede pela membrana. Resulta na não formação das ligações entre
o NcM e NcG.

Vancomicina: liga-se diretamente à porção tetrapeptídica do peptideoglicano. É

ainda a droga de escolha para linhagens resistentes de S. aureus.

       

 são agentes antimicrobianos que muitas

vezes exibem menor grau de toxicidade seletiva.

Polimixinas: Ligam-se à membrana, entre os fosfolipídeos, alterando sua

permeabilidade (detergentes). São extremamente eficientes contra Gram
negativos, pois afetam tanto a membrana citoplasmática como a membrana
externa.

Ionóforos: Moléculas hidrofóbicas que se imiscuem na Membrana citoplasmática,

permitindo a difusão passiva de compostos ionizados para dentro ou fora da célula.


!

  " seletividade variável.

Novobiocina: se liga a DNc girase, afetando o desenovelamento do DNc, impedindo

sua replicação.

Quinolonas: Inibem a DNc girase, afetando a replicação, transcrição e reparo.

Rifampicina: Ligação à RNc polimerase DNc-dependente, bloqueando a transcrição.

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 São geralmente bastante seletivos. Correspondem a um

dos principais grupos de agentes antimicrobianos, uma vez que a síntese protéica
corresponde a processo altamente complexo, envolvendo várias etapas e diversas
moléculas e estruturas.

-streptomicina e gentamicina: Liga-se à subunidade ribossomal 30S, bloqueando-a

e promovendo erros na leitura do mRNc. Interferem com a formação do complexo
de iniciação.
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c atividade antimicrobiana de um composto pode ser quantificada com base na

determinação da concentração mínima do composto capaz de inibir o crescimento
de um microrganismo, um valor chamado  (Concentração Inibitória Mínima).

-ste valor pode ser determinado através do "
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do "
  $   , ou ainda através do uso de tiras contendo um
gradiente de concentração de antibiótico, conhecido como --teste.

No "
  '   , são preparados tubos de ensaio contendo o
meio de cultura suplementado com concentrações crescentes do agente
antimicrobiano. Cada um dos tubos é inoculado com o microrganismo a testar.
Terminado o período de incubação, avalia-se o crescimento microbiano, visível
através da turbidez da cultura. c concentração inibitória mínima do crescimento,
( é a concentração mínima de agente antimicrobiano para a qual já não se
observa crescimento do microrganismo.

O valor MIC de um dado agente antimicrobiano não é constante, sendo influenciado

pela natureza do microrganismo testado, pela quantidade de inóculo, pelo tempo de
incubação, pela composição do meio de cultura e pelas condições ambientais, tais
como a temperatura, o pH e o arejamento. Quando todas estas condições são
padronizadas, é possível comparar a atividade de diferentes agentes
antimicrobianos em face de certo microrganismo e determinar, por exemplo, qual o
agente antimicrobiano mais efetivo contra esse microrganismo, ou avaliar a
atividade de um mesmo agente relativamente a diferentes microrganismos.
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No método da difusão em ágar, um disco de papel impregnado com uma quantidade

conhecida de agente antimicrobiano é colocado na superfície de meio de cultura
sólido apropriado contido numa placa de Petri e previamente inoculado com o
microrganismo a testar. Durante a incubação da placa de Petri a uma temperatura
adequada para o crescimento do microrganismo teste, o agente antimicrobiano
sofre difusão do disco de papel para o meio sólido. c uma certa distância do disco,
o valor  é atingido. Um ) (zona transparente)    é formado há volta
do disco, onde não crescem colônias do microrganismo.

cssim, após 24-48 h de incubação é medido o diâmetro do halo de inibição formado

à volta do disco. O diâmetro do halo de inibição é proporcional à quantidade de
agente antimicrobiano presente no disco, à solubilidade do agente, ao coeficiente
de difusão no meio de cultura sólido e à eficácia global do agente antimicrobiano.
-ste método é rotineiramente usado para determinar a sensibilidade a antibióticos
de microrganismos patogênicos


* 
+   

c resistência microbiana aos antimicrobianos pode ser de dois tipos:

ÿ Natural (INTRÍNS-Cc): ausência da estrutura, ou via metabólica alvo.

ÿ cdquirida: ctravés de mutações espontâneas e seleção, ou por recombinação após

transferência de genes.

Dentre os principais mecanismos de resistência podemos citar:

Impermeabilidade à droga: Muitas bactérias Gram negativas são resistentes à

penicilina G por serem impermeáveis à droga, ou por apresentarem alterações em
proteínas de ligação à penicilina. No caso das sulfonamidas, o microrganismo pode
também apresentar uma menor permeabilidade à droga.

Inativação: muitas drogas são inativadas por enzimas codificadas pelos

microrganismos. Por exemplo, a penicilinase (b-lactamase) é uma enzima que cliva o
anel b-lactâmico inativando a droga. Outras drogas podem ser inativadas em
decorrência de modificações introduzidas pelo microrganismo, tais como a adição
de grupamentos químicos. cssim, muitos microrganismos são capazes de promover a
fosforilação ou acetilação de antibióticos.

Modificação de enzima ou estrutura alvo: Por exemplo, alterações na molécula do

rRNc 23S (no caso de resistência à eritromicina e cloranfenicol), alteração da
enzima, no caso de drogas que atuam no metabolismo, ou uso de vias metabólicas
alternativas.

Bombeamento para o meio: -fluxo da droga - No caso da resistência às

tetraciclinas, em bactérias entéricas.


 :

V Prevenção de mutantes (doses altas ou terapia combinada).

V Prevenção da disseminação de mutantes (emprego).
V -liminação de cepas resistentes durante o tratamento (ex: penicilinas
resistentes à beta-lactamase).