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Benzodiacepinas:
Constituyen un grupo de fármacos emparentados quimicamente, que tienen la capacidad de
producir una depresión selectiva subcortical del SNC., afectando fundamentalmente al
Hipotálamo, SARA y sistema límbico.
Estos compuestos se caracterizan por poseer acciones farmacológicas similares; ya que
todas ellas poseen efectos ansiolíticos, sedantes, anticonvulsivantes, producen amnesia,
hipnosis y un cierto grado de relajación muscular.
La incorporación de las BZD en anestesiología permitió utilizar las diferentes drogas del
grupo, de acuerdo a las necesidades del paciente en cuestión.
Las BZD tienen un mecanismo de acción común basado en su interacción con los
receptores GABA (principal neurotransmisor inhibitorio de amplia distribución en el SNC )
La ocupación de los receptores por las BZD, impediría que una proteína específica, la
gabamodulina, bloqueara la acción del GABA. De esta manera, la acción del GABA se ve
facilitada favoreciendo la entrada celular de cloro; ya que aumenta la frecuencia de apertura
de estos canales con la consiguiente hiperpolarización de la membrana; quedando de esta
manera inhibida la transmisión en el SNC. Fig: 2
La unión BZD – GABA es de alta afinidad, estereoespecífica y saturable. La afinidad es
diferente entre las distintas BZD, así la del Lorazepam es mayor que la del Midazolam y la
de este mayor que la de Diazepam. Tabla: 2
La afinidad de un fármaco por su receptor nos determina la potencia del mismo; por lo tanto
el Lorazepam es la BZD más potente.
Debe tenerse en cuenta que diversos fármacos anestésicos actúan también sobre el
receptor Gabaérgico; como los barbitúricos, esteroides, propofol y los anestésicos volátiles.
Este mecanismo explica claramente el sinergismo de acción que existe con la utilización de
los diferentes fármacos en anestesiología.
Vida media intermedia: Lorazepam Los niveles terapéuticos se alcanzan Importante latencia de acción
(12 a 24 hs.) Flunitrazepam mas rapidamente que en el nivel anterior
Bromacepam Algunos compuestos pueden metabolizar
se por vías no oxidativas (Lorazepam)
Vida media ultracorta Triazolam Escasa acumulación en dosis multiples Vida media contexto sensible mayor a Propofol
(5 a 6 hs.) Midazolam Rápido comienzo de acción (Midazolam) variabilidad interindividual
Ideal para infusión intravenosa
Efectos respiratorios:
Al igual que casi todos los fármacos anestésicos las BZD producen una depresión
ventilatoria dosis dependiente; que luego de su administración intravenosa pueden
desencadenar apneas de corta duración, pero que deben ser tenidas en cuenta en su
utilización. Diversas publicaciones demostraron una mayor incidencia de apneas con
Midazolam que con Diazepam luego de 4 minutos de su inyección IV, mientras que con
Lorazepam como es de comienzo mas lento, pueden aparecer apneas a los 50 minutos
posteriores a su inyección IV.
Estas apneas son de aparición mas reciente y mas duraderas cuando se administran
comitantemente otros fármacos depresores del SNC (opiaceos, barbitúricos, anest.
Inhalatorios, antihistamínicos.
Además de la depresión respiratoria, producen una disminución del volumen corriente, que
se compensa parcialmente con un aumento de la frecuencia respiratoria, pero puede verse
contrarrestado con la utilización simultánea de analgésicos opiodes, aunque actúen en
distintos receptores.
Conjuntamente desciende el volumen minuto con el consiguiente aumento de la PaCO2 y la
PetCO2.
Además se produce una depresión diafragmática, disminuyendo la ventilación abdominal y
aumentando la contribución torácica a la ventilación.
En caso de insuficiencia respiratoria aguda o crónica, la depresión respiratoria es más
importante y más duradera en el tiempo.
La respuesta a hipoxia bajo condiciones de hipercapnia se ve deprimida, por ello es
necesario la administración de oxígeno y la estricta vigilancia por parte del anestesiólogo, ya
que la depresión respiratoria no detectada ni reanimada puede producir la muerte de los
pacientes en algunos casos aún con dosis de Midazolam inferiores a los 5 mg
Efectos cardiovasculares:
Los efectos cardiovasculares de todas las BZD en el paciente sano son escasos o nulos,
sobre todo cuando son administradas solas.
El Midazolam al igual que las otras BZD, produce una disminución de las cifras de tensión
arterial, manteniéndose la frecuencia cardíaca, la presión de llenado y el débito cardíaco;
sobre todo en pacientes que presentan previamente un tono vascular alto (hipertensos,
hipovolémicos, stress emocional. Esto se debe fundamentalmente al aumento de la
capacitancia venosa y la disminución del retorno venoso que estas drogas producen.
Estos efectos son mayores en aquellos pacientes en los que se administra conjuntamente
analgésicos opiaceos. Este fenómeno de potenciación es producido por la disminución del
tono simpático dosis dependiente que producen tanto las BZD como los opiáceos.
Se han administrado dosis de Midazolam del orden de los 100 mg/Kg. , en estudios en
animales y no se ha observado importantes variaciones en las cifras de tensión arterial. Esto
último demuestra claramente que al igual que otras BZD posee un elevado índice
terapéutico.
El Flunitrazepam es la BZD que produce la mayor inestabilidad hemodinámica.
Los efectos cardiovasculares de las BZD influencian favorablemente sobre el balance
energético miocárdico ya que disminuyen los principales determinantes del consumo de
oxígeno, siendo el Midazolam el que además mantiene la autorregulación coronaria ya que
no provoca vasodilatación y el flujo es proporcional al consumo de oxígeno.
Efectos endócrino-metabólicos:
Todas las BZD reducen significativamente la respuesta al stress emocional y físico sin
producir un incremento de los valores de ACTH ni betaendorfinas, con lo que los valores de
cortisol no se modifican.
Las BZD no afectan los ritmos circadianos de STH, Prolactina y hormona luteinizante.
Farmacocinética:
Las características farmacocinéticas de las BZD son las que marcan las diferencias
fundamentales entre ellas, ya que sus acciones farmacológicas son muy semejantes.
Las BZD se clasifican según la duración de la vida media de eliminación y la existencia o no
de matabolitos activos con actividad intrínseca.Tabla:3
De este modo se considera a las BZD de acción prolongada a aquellas que tienen una vida
media de eliminación (o de sus metabolitos activos) de más de 24 horas: Diazepam,
Clordiacepóxido y Clonazepam; de vida media intermedia, a aquellas que cuya vida media
oscila entre las 12 y 24 horas: Lorazepam, Flunitrazepam y Lorazepam; de vida media corta,
aquellas cuya vida media alcanza de 6 a 12 horas: Alprazolam y Oxacepam; y a las de vida
media ultracorta, cuya vida media es menor a 5 horas: Midazolam y Triazolam. Tabla:2
Absorción: En general es buena para todas las BZD, cuando son ingeridas por vía oral. Las
diferencias mas significativas aparecen tras su administración intramuscular (IM), y así tras
la inyección IM de Diazepam, éste se absorbe de una manera errática e incompleta, dando
lugar a niveles plasmáticos inciertos. Esto es debido a la cristalización in situ de este
fármaco, a diferencia del Midazolam que se absorbe de forma excelente.
Las concentraciones plasmáticas de Diazepam y Flunitrazepam administradas por vía IM se
alcanzan al cabo de una hora, mientras que las de Midazolam en 20-30 minutos.
La administración sublingual, intrarectal o intranasal permiten una absorción rápida en
menos de 20 minutos, ya que evitan el primer paso hepático (la biodisponibilidad está en
función del metabolismo hepático), obteniéndose de esta manera concentraciones similares
a las obtenidas por vía IV, pero de manera más lenta. Tabla: 4
Distribución: Para el estudio farmacocinético de las BZD en general debe entenderse que
siguen un modelo tricompartimental, esto es debido fundamentalmente a que poseen un
elevado volumen de distribución.
El volumen de distribución de las BZD está íntimamente relacionado con la liposolubilidad,
por lo tanto cuando más liposoluble es la droga, mayor será su disribución y viceversa.
El volumen de distribución también influye en la duración de acción de las BZD, así aquellas
que tengan un amplio volumen de distribución tienen una corta duración de sus efectos, con
una importante redistribución hacia los tejidos periféricos, pudiendo ocasionar efectos
residuales en fármacos con aclaramientos pequeños.
Cuanto más liposoluble es una BZD más rápido será su comienzo de acción en el SNC.
Está velocidad está medida a través de la constante de transferencia Keo de las drogas
(entre el plasma y el sitio de acción: SNC.
En este sentido el Midazolam, dentro de las BZD, es la que tiene menor vida media keo en
relación con sus congéneres; pero esta sigue siendo mayor en relación con otros inductores,
esto explica claramente la latencia de acción existente tras su administración intravenosa.
Las BZD tienen una alta fijación a las proteínas plasmáticas, circulando en sangre unidas
esencialmente a la Albúmina.
Al igual que otras drogas la fracción libre no unida a proteínas, es la farmacológicamente
activa. Por lo anteriormente expuesto los efectos se incrementarán en hipoproteinemias,
hipoalbuminemias o con la administración simultánea de fármacos que compitan por los
lugares de fijación proteica.
Una última constante que debe analizarse es el tiempo de vida media (t½), que a su vez
depende de dos factores: volumen de distribución y aclaramiento.
En los pacientes obesos, se modifica la cinética de todas las BZD por aumento del volumen
de distribución (tejido adiposo) prolongando la vida media. El aclaramiento metabólico no se
modifica, por lo que en el obeso una dosis única de Midazolam se calculará en función del
peso real y la perfusión en función del peso ideal.
El Diazepam y Flunitrazepam tienen una t½ de más de 24 horas y el Midazolam de menos
de 5 horas, no obstante esta constante pierde interés clínico si se administra una dosis IV
única, pero debe tenerse en cuenta cuando se realizan infusiones continuas.
A pesar de que los parámetros tradicionales de vida ½ de distribución y vida ½ ß de
eliminación han sido usados por años para describir las características de la mayoría de las
drogas, esta claro que estos parámetros no describen adecuadamente la farmacocinética de
una droga cuando es utilizada en anestesiología
El concepto de vida media contexto sensible (como en el contexto de duración de la
infusión) introducido por Hugh, predice la rapidez con la que declinan los niveles de droga,
dependiendo de la duración de la infusión. La vida media contexto-sensible representa el
tiempo para que la concentración plasmática de la droga disminuya al 50% luego del cese
de una infusión continua. Este es mucho mas significativo que el tiempo ½ ß . A modo de
ejemplo la vida media contexto-sensible del Midazolam es de 50 – 60 minutos en el marco
de una anestesia de 3-5 horas de duración, mientras que el T½ ß es 1,7 a 2,6 horas.
Las vidas medias contexto sensibles son calculadas a partir de frecuencias constantes
tradicionales luego de inyecciones en bolo de las BZD.
La vida media contexto-sensible del Diazepam es dos a tres veces la del Midazolam, pero
debido al efecto prolongado de sus metabolitos, su efecto puede aún prolongarse mas a
pesar de que el nivel de Diazepam cae razonablemente rápido después del cese de su
infusión.
El Lorazepam tiene una vida media contexto-sensible prolongada, lo que limita su utilidad
para realizar una infusión continua. Fig:4
Debido a que el Midazolam es la BZD con menor vida media, es la droga de elección para el
mantenimiento de la hipnosis de una anestesia general con BZD.
Si bien los parámetros antes mencionados pueden alterarse en la insuficiencia hepática y
renal, debe ser tenido en cuenta que la recuperación de la hipnosis ocurre por fenómenos
de distribución, y que en este caso los cambios en el aclaramiento y vida media de
eliminación no conducen necesariamente a una modificación de la respuesta. Tabla: 3
Metabolismo y excreción: Tiene lugar a nivel hepático mediante dos procesos: Conjugación
y oxidación.
El Diazepam, Midazolam y Flunitrazepam se inactivan mediante oxidación, ruta metabólica
susceptible de estar alterada por diversos factores como la edad, la función hepática , sepsis
o el tratamiento simultáneo con Cimetidina.
Las BZD metabolizadas por conjugación como es el caso del Lorazepam tienen una rápida
eliminación y es una vía más estable.
El Diazepam da lugar a dos metabolitos activos el Oxacepam y el desmetil-diazepam (vida
media 53 hs.), por la acción de una oxidasa microsomal hepática.
El Midazolam posee dos metabolitos activos de baja actividad, el 4-hidroximidazolam, con
efectos similares sobre el EEG que el Midazolam, pero de vida media más corta y por lo
tanto sin repercusiones clínicas, y el alfa-hidroximidazolam. Ambos compuestos son
conjugados en hígado y eliminados por el riñón.
Las BZD se eliminan mayoritariamente por el riñón como metabolitos inactivos.
Con.
Plasm
600
Lorazepam
500
400
Diazepam
300
200
Midazolam
100
Dentro de las BZD, es sin duda el Midazolam la droga de elección para la realización de una
anestesia intravenosa total. Esto se debe fundamentalmente a sus ventajas
farmacocinéticas; en comparación con las otras BZD y su corta vida media contexto sensible
cuando es utilizada en infusión continua.
Su hidrosolubilidad le permite su dilución en grandes volúmenes y además hace que
carezca de efectos irritativos sobre el endotelio vascular; y su liposolubilidad a ph fisiológico
le permite obtener altos volúmenes de distribución ejerciendo rápidamente sus acciones en
el SNC.
Además dentro de las BZD es la que menor variabilidad interindividual posee.
El tiempo medio para conseguir una inducción anestésica es de 80 seg., y los factores que
más influyen son la alta fijación a la albúmina y su prolongada constante de transferencia
Keo (en relación con otros inductores). El rango de dosis necesario para abolir la respuesta
verbal y el reflejo palpebral es de 0.10 a 0.35 mg/kg.
Debido a que existe una variabilidad interindividual es aconsejable realizar una prueba de
sensibilidad terapéutica previa a la inducción de Midazolam, para saber con que dosis se va
a inducir a nuestro paciente.
Para dicha prueba se deberá inyectar 3 mg. de Midazolam luego de la canulación
endovenosa siempre y cuando el paciente esté en el quirófano, con elementos de monitoreo
colocados y sin previa inyección de otras drogas depresoras del SNC. Se esperará 3
minutos y se evaluará la respuesta obtenida:
1. Si solo se logró disminuir la ansiedad se inducirá al paciente con 0.20 mg/kg.
2. Si la respuesta fue una sedación, pero el paciente responde al estímulo verbal, se
inducirá con 0.15 mg/kg.
3. Si la respuesta obtenida fue una sedación profunda se inducirá al paciente con 0.10
mg./kg.
Como fuera mencionado anteriormente, en los pacientes ancianos y con estado general
precario, hipoproteinémicos, sépticos o con escasa reserva pulmonar, deben disminuirse
las dosis de inducción de Midazolam. La utilización de la prueba de sensibilidad a las BZD
es buen parámetro a seguir, para saber la dosis necesaria para la inducción de nuestros
pacientes.
En los pacientes obesos debido a su alto volumen de distribución, deberá emplearse para la
inducción la prueba terapéutica y el cálculo de la dosis de inducción deberá realizarse en
base al peso real.
En niños, las dosis son semejantes a las de los adultos sanos; y la absorción por las vías
nasal, sublingual e intrarectal proporcionan en ellos un grado de sedación profunda que
permite inducir luego una anestesia inhalatoria con máscara en pacientes con accesos
venosos dificultosos.
Isobolograma Midazolam-Propofol
Propofol
mg/Kg
2
0.5
0
0 0.10 0.15 0.20 midazolam mg/Kg
Aunque están descriptas pautas para el mantenimiento de la anestesia con otras BZD, el
Midazolam es la única BZD con un perfil farmacocinético adecuado para ser utilizado en
infusión continua.
Su utilización se fundamenta en la predictibilidad de acción entre su concentración
plasmática y sus efectos clínicos.
Existen dos modalidades de infusión para el Midazolam:
1. Infusión con bombas volumétricas o de jeringa
2. Modalidad TCI (Targed control infusion)
Con cualquiera de las dos modalidades de infusión se deberá mantener concentraciones
plasmáticas entre los 150 – 250 ng/ml. plasma. (rango terapéutico)
TCI de Midazolam:
Para llevar a cabo esta modalidad de infusión, es necesario utilizar bombas programadas
para tal fin o la inclusión de un programa farmacocinético que permita calcular en todos los
casos concentraciones plasmáticas.
Cuando se utilizan este tipo de programas se deberá consignar el sexo, la edad, la altura del
paciente y el peso teórico ideal. En este caso no hablamos de dosis de mantenimiento sino,
el objetivo es alcanzar una determinada concentración plasmática, o si se lo desea calcular
una determinada concentración en el sitio de efecto.
En el caso específico del Midazolam, utilizaremos un rango de concentraciones entre los
150 y los 300 ng./ml. de plasma. Para saber en forma exacta que concentración utilizar para
nuestro paciente, se deberá consignar con que concentración plasmática nuestro paciente
fue inducido, niveles por debajo de esa concentración alcanzada producirán el despertar del
paciente. Fig: 6
200
100
amnesia
0
0 1 2 3 4
horas Bolo 0.15mg/Kg
2 1.5 1 0
Recuperación:
Si bien la duración de la acción hipnótica del Midazolam es más prolongada que la del
Propofol, es mucho más rápida y predecible que la de las otras BZD, que no reúnen
condiciones adecuadas para la realización de infusiones continuas.
Para evitar la aparición de somnolencia y prolongación del despertar cuando se infunde
Midazolam, es fundamental tener en cuenta dos factores:
1. Tiempo de suspensión de la infusión: El mismo no debe ser menor a 10 – 15 minutos de
concluida la cirugía.
2. Asociación con anestésicos inhalatorios: El cambio conformacional del receptor GABA,
que producen los anestésicos inhalatorios, hacen que se produzca una unión droga-BZD
prolongada que impide la rápida recuperación de nuestros pacientes. Por lo tanto no es
aconsejable la infusión de BZD conjuntamente con la administración de anestésicos
inhalatorios.
Respetadas estas pautas de modalidad de infusión no es necesario utilizar Flumazenil para
la reversión de los efectos del Midazolam, aunque se hallan utilizado altas dosis. Su
utilización quedará únicamente restringida a aquellos pacientes donde se sospeche daño
hepático, ya sea agudo o crónico o pacientes con hipoproteinemias severas.
Diversos trabajos han demostrado que las BZD disminuyen significativamente la CAM de
todos los anestésicos inhalatorios (30 – 40 %.
El mecanismo intimo involucrado se debe a una acción directa de los anestésicos
inhalatorios sobre el receptor GABA. Los mismos producen un aumento de la afinidad BZD-
receptor, manifestándose clínicamente con una disminución de la CAM de los anestésicos
inhalatorios y un evidente retardo del despertar en la asociación BZD-inhalatorio.
Estos efectos neuroquímicos de los anestésicos volátiles refuerzan las actuales teorias de
que parte de las acciones de los mismos son ejercidas a través del complejo GABAA .
Estas acciones no se evidencian en aquellos pacientes en que se utilizan altas dosis de
BZD, sin la asociación de un anestésico inhalatorio.
Flumazenil:
Farmacocinética:
Tras su administración IV, presenta una distribución generalizada ya que es una droga
altamente liposoluble que presenta un volumen de distribución alto, similar a las BZD.
Este compuesto presenta una fijación a Albúmina del orden del 50 %, de esta manera ejerce
rápidamente sus acciones.
El Flumazenil (FMZ) presenta una vida media corta, asociado íntimamente con una tasa de
aclaramiento elevada.
El metabolismo es hepático y da origen a metabolitos inactivos: N-desmetilflumazenilo, ácido
N-desmetil-flumazenílico y ácido flumazenílico, que son eliminados luego por orina.
Uso clínico:
El FMZ antagoniza todos los efectos conocidos de las BZD sobre el SNC dosis dependiente.
Se utiliza en la práctica anestésica para revertir la acción de las BZD en un retardo del
despertar durante una anestesia general o sedación (para realizar una evaluación
neurológica).
También es utilizado en la práctica clínica en los servicios de emergencia en casos de
sobredosis o intoxicación con BZD, y en el diagnóstico diferencial de coma por sobredosis a
sustancias depresoras del SNC, no conocidas.
Debido a su corta vida media, en general inferior a la de todas las BZD, puede producirse
una resedación del paciente. Por ello es necesario vigilar al paciente de acuerdo a la dosis y
el tipo de BZD administrada y el intervalo de tiempo transcurrido antes de la reversión con el
antagonista .
La resedación tiene una incidencia del 15 % tras anestesia general a un 65 % en los casos
de sobredosis. Es importante tener especial cuidado en cirugía ambulatoria, evitando dar
altas en forma prematura.
Dosificación:
En general debe administrarse una dosis inicial de 0.2 mg. (ampolla contiene 0.5 mg/5 ml.)
cada 15 segundos y repetir otra de 0.1 mg. cada minuto hasta obtener el efecto deseado o
una dosis total de 5 mg.
Teniendo en cuenta la posibilidad de una resedación, deberá instaurarse una perfusión
continua de 0.1 a 0.5 mg./hora.
Flumazenil:
Efecto: % de receptores Dosis necesarias de
BZD ocupados: FMZ:
Ansiólisis 20-30 % Bajas
Anticonvulsivante 20-40 %
Sedación ligera 20-50 % Moderadas
Amnesia 40-50 %
Sedación profunda 50-70 %
Hipnosis 70-90 % Altas
Bibliografía: