Antipsicóticos

PÍA YÁÑEZ
CHRISTIANNE ZULIC
 HISTORIA

 Hasta mediados de la década

del 50, el tratamiento efectivo
de las enfermedades
psiquiátricas graves, se
realizaba en condiciones
sumamente desfavorables.
 La psicoterapia
 La terapia convulsivante, llevada a
cabo a través de la utilización de
drogas como el pentilentetrazol
(cardiazol), el shock insulínico, o
la corriente eléctrica (terapia
electroconvulsivante).
 HISTORIA

 Década del 50  descubrimiento en forma aleatoria y

accidental de la Clorpromazina.
 Sintetizado como antihistamínico por la industria farmacéutica
francesa, en 1950, Henri Laborit, cirujano francés, advierte su efecto
sedante en pacientes psicóticos. LOBOTOMIA QCA.
 Delay y Deniker lo probaron en el Hospital Sainte Anne de
París y confirmaron su utilidad sobre los síntomas
psicóticos.

El impacto causado por la introducción de

la clorpromazina en Psiquiatría, puede
compararse con el descubrimiento de la
penicilina para la medicina clínica.
ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS

CLASIFICACIÓN
MECANISMO DE ACCIÓN
ACCIÓN FARMACOLÓGICA
RAM
INDICACIONES
 FENOTIAZINAS

 El núcleo químico fenotiazina, fue sintetizado en 1803, se

encuentra relacionado con colorantes sulfurosos del tipo
del azul de metileno, que poseen acciones antisépticas en
árbol urinario y aparato digestivo. Por dicha razón ha sido
utilizada como antihelmíntico y antiséptico urinario.
 FENOTIAZINAS

 El núcleo fenotiazina, consiste desde

el punto de vista químico, en dos
anillos benzénicos unidos por un
puente de azufre y otro de nitrógeno.

 En 1950 se sintetiza la
Clorpromazina en la que se
reemplaza la cadena lateral de la
prometazina por una cadena
similar, propil, de 3 átomos de
carbono, adicionándose un átomo de
cloro en posición 2 del núcleo
fenotiazínico.
 FENOTIAZINAS

Derivados Alifáticos:
 Clorpromazina

Acción sedativa evidente

Episodios psicóticos agudos, excitación maniaca, delirios

Hipotensión ortostática y extrapiramidalismo

Antiemético moderado
 FENOTIAZINAS

Derivados Piperazínicos:
 Flufenazina

Fenotiazinas mas potentes, con

escasa acción sedante

Su acción antipsicótica permite

uso crónico en pacientes EQZ.

Casi no provocan hipotensión

ortostática

Marcada acción extrapiramidal

 FENOTIAZINAS

Derivados Piperidínicos:
 Tioridazida

Las menos potentes, solo la mitad

de act farmacológica de CPZ

Indicación en EQZ con síntomas

depresivos

Menos efectos extrapiramidales

 TIOXANTENOS

 Se originan reemplazando el N de posición 10, por un

átomo de C de doble ligadura. El clorprotixeno es el
análogo de la clorpromazina, y el tiotixeno, el análogo de la
trifluoperazina.
 BUTIROFENONAS

 Son compuestos sintéticos. El núcleo butirofenona es una

cadena de tres átomos de C unido a un grupo cetónico y a
un anillo bencénico. Todas las butirofenonas tienen
también un átomo de flúor y la cadena alifática se une a un
nitrógeno terciario de un anillo de piperidina. Son potentes
agentes neurolépticos de amplio uso psiquiátrico. El agente
de mayor uso es el haloperidol.
 BUTIROFENONAS

 Haloperidol:

Neuroléptico mas empleado

Elevada potencia antipsicótica y antiemética

Escasa capacidad de producir sedación y

signos de bloqueo alfa adrenérgico

Abundantes reacciones extrapiramidales

Actividad anticolinérgica menor que

fenotiazinas
 BUTIROFENONAS

Haloperidol

Se absorbe por vía oral

mejor que la Existe gran variabilidad
clorpromazina con una Dependiente de interindividual en los
biodisponibilidad del citocromo P-450. niveles que se alcanzan.
60-65%. Vida media de 18 a 24 Los niveles terapéuticos
T max es de 1,5 a 3 hrs hrs. se encuentran entre 5 y
por vía oral y por vía IM 20 ug/l.
de 35 min.
 MECANISMO DE ACCIÓN

Hipótesis de sd esquizofrénicos:
 Alteraciones del sistema serotoninérgico y noradrenérgico
 Exceso de actividad dopaminérgica central.

Estudios realizados con radioligandos en cerebros de

esquizofrénicos demostraron un aumento de la densidad de
los receptores D2.

Los neurolépticos serían drogas terapéuticamente útiles por

sus conocidas acciones bloqueadoras de los receptores
dopaminérgicos del SNC.

Sin embargo, las drogas antipsicóticas poseen un perfil

farmacológico complejo, ya que también interaccionan con
otros receptores, como los adrenérgicos alfa-1, muscarínicos
(M), histaminérgicos (H1 y H2), e interfieren con los
mecanismos serotoninérgicos.
 MECANISMO DE ACCIÓN

uean los receptores

aminérgicos

cción antagonista competitiva,

al al efecto antipsicótico

estaría mas relacionado con un

adverso de extrapiramidalismo
un bloqueo D2

eceptores, por ejemplo R 5HT2

mente), bloqueo alfa1-2, etc.

tudiando receptores
y su rol en EQZ
Las vías dopaminergicas
en el cerebro

Basal ganglia

Nigrostriatal dopamine pathway

Mesolimbic
dopamine pathway

Mesocortical
dopamine pathway
Hypothalamus

Tegmentum

Tuberoinfundibular
dopamine pathway
MECANISMO DE ACCIÓN
MECANISMO DE ACCIÓN
 MECANISMO DE ACCIÓN

Vía mesolímbica
 MECANISMO DE ACCIÓN

Vía mesocortical
MECANISMO DE ACCIÓN
MECANISMO DE ACCIÓN
• En estudios fue observado que aprox el 70% de los
recurrencias
pacientes sin NL recae a los 12 meses del episodio
inicial, mientras que con NL solo recaería el 35%.
Profilaxis de
• NL disminuyen agitación y excitación (efecto
tranquilizante
inmediato) Efecto
• Efecto 2-3 semanas. Total 6 meses
• Sd neuroléptico caracterizado por: neurolépticas
• Indiferencia afectiva
• Lentitud psicomotora
psicológicas o
• Falta de interés e indiferencia por el entorno
• Disminución de la iniciativa
Acciones
• Silencio o responde con mínimo de palabras
ACCIÓN FARMACOLÓGICA
 límbico
• Mejoría cuadro psicótico Sistema
• Poiquilotermia Hipotálamo
• Hipotensión
• Incremento de secreción de prolactina
Depresión
• Alteraciones del comportamiento
• Sedación psíquicas
• Reacciones paradojales: Psicosis tóxica (de
tipo colinérgico) y agravaci0n de sint EQZ
Otras acciones
• Acatisia
ACCIÓN FARMACOLÓGICA
 • Lo deprimen moderadamente
respiratorio
con dosis muy altas
Centro
• Reacciones extrapiramidales
• Temblor, rigidez, trast de la base
marcha, lenguaje y Ganglios de
escritura.
• Disminuye al reducir dosis.
ACCION FARMACOLOGICA
 RAM

• Por bloqueo de recetores de dopa en la corteza.

Acatisia • No responde a Anticolinérgicos

• Se debe reducir la dosis o cambiar fco

Distonía • Espasmos musculares sostenidos o intermitentes

• 4-5 días de iniciado el tto

aguda
• Se deben reducir las dosis y administrar Anticolinérgicos

• Parecería deberse a una hiperfunción

dopaminérgica en el estriado
• Pueden alterar la masticación, la deglución, la
respiración e interferir con la relación

Diskinesia interpersonal.
• Suelen comenzar varios meses después y el 50%
seria irreversible

tardía • Mayor incidencia en ancianos y con NL de

liberación retardada
• Se debe suprimir el fco o reducir dosis al
mínimo
 RAM

• Es mayor con NL de gran acción

antipsicótica como la flufenazina

Parkinsonismo • Clozapina escasa acción sobre

núcleos de la base

• Tb llamado catatonia hipertérmica es una reacción

idiosincrática rara, pero potencialmente fatal (10%)
• Rigidez muscular, hipertermia, alteración de
Sd conciencia y disfunción autonómica. Insuficiencia
renal aguda, deshidratación, alteración electrolítica
neuroleptico • No hay evidencias de que algún NL posea mayor
riesgo, aunque el Haloperidol es el mas reportado. Se

maligno han reportado casos con clozapina

• Comienzo tto o varios meses después y no necesita
dosis altas para producirse
• Suspensión del fco, tto sintomático y monitoreo
intensivo
 RAM

Otros:
 Hipotensión ortostática
 Incrementan la secreción de prolactina
 Inhiben la liberación de gonadotrofinas, disminuyendo la
producción de testosterona, estrógenos, y progesterona
 Aumento de peso
 Alteraciones hematológicas
Embarazo: Todos los neurolépticos cruzan la
placenta y llegan al feto en significativas
cantidades. La mejor recomendación es evitar
estos agentes en el primer trimestre y si se debe
indicar valorar los riesgos-beneficios de la
utilización. Preferir clorpromazina.
 Indicaciones

Cuadros esquizofrénicos
Trastorno bipolar (maníaco -depresivo)
Depresión psicótica
Algunas intoxicaciones
Demencias
Agitación psicomotora
Guilles de Latourette
Enfermedad de Huntington, vómitos refractarios e
hipo incontrolable
Antipsicóticos Atípicos
 Antipsicóticos Atípicos
o Antipsicóticos de Segunda Generación

Clozapina 1989

Risperidona 1993

Olanzapina 1996

Quetiapina 1997

Ziprasidona 2001

Aripripazol 2002
 Características/ Mecanismo de Acción

 Bloquean D2 y otros receptores de Dopamina.

 Bloqueo de Receptores 5HT2: reduce síntomas extrapiramidales.
 Bloqueo de receptores 5HT2A: aumento de DA en corteza prefrontal y
disminuye síntomas negativos.

 Tener un mecanismo de acción diferente al bloqueo de receptores

postsinápticos dopaminérgicos (D2) → se agrega 5Ht2A
 Amplio espectro de receptores determina
un amplio rango de efectividad
Olanzapina Clozapina Quetiapina
D1
D4.2
D2
5-HT2A
5-HT2C
5-HT1A
5-HT6
Risperidona Ziprasidona Haloperidol Aripiprazol
1
2
Musc
H1

Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):87-96.

Schotte A, et al. Psychopharmacology (Berl). 1996;124(1-2):57-73.
Lawler, C, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27.
Corbett, R, et al. CNS Drug Reviews. 1997;3(2):120-47.
The dopaminergic pathways
of the brain

Mesocortical
dopamine pathway
Hypothalamus

Tegmentum
The dopaminergic pathways
of the brain

Basal ganglia

Nigrostriatal dopamine pathway

Hypothalamus

Tegmentum
VIA MESOCORTICAL
 Dimensiones de Atipicidad
Perfil de eficacia más amplio,
efectos sobre síntomas negativos de la EQZ.

Menor incidencia Mínimo efecto sobre

de SEP la prolactina

Mantiene la respuesta
por un mayor tiempo
 Características de algunos Neurolépticos
Atípicos
Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina

Poder +++++ ++++ +++- +++-

Antipsicótico

+++ + ++ +
Sedación

Efecto +++ - + +
Anticolinergico

Síntomas - + - -
Extrapiramidales

Hipotensión + + - +

Efectos +++ - - +
Cardíacos
 Antipsicóticos Atípicos

Olanzapina:
Risperidona:
 Recomedable
Hasta 6 mg. hasta 30 mg.
 Dosis 5
1 -6
– 10
mgmg
día,
noche,
ideal en
2 -4caso
noche.
de agitación o ansiedad.
 Potencia
Primera elección
cercana en
a clozapina.
1er episodio.
 No
Mayor
requiere
probabilidad
titulación.
de SEP e hiper PRL.
 Menor probabilidad
efecto anticolinérgico.
de SEP.
 Usado
Riesgo como
metabólico
estabilizador.
intermedio.
 Sedación intensa.
 Mareo, hipotensión.
 Aumento de peso.
 Riesgo metabólico alto.
 Antipsicóticos Atípicos

Clozapina
Quetiapina
 Hasta 900
1200mg.
mg.
 Opción
Dosis: 400
en refractariedad
– 800 mg dia.de
2 -3
síntomas.
v/d. Titulación.
 Alta
Sedación.
potencia antipsicótica.
 Bajo
Potencia
riesgo
antipsicótica
de SEP. intermedia.
 Agranulocitosis
Ampliamente usado
en elen1%.
delirium.
 Eosinofilia.
Riesgo metabólico intermedio.
 ↓ umbral convulsivo.
 Sedante.
 Sialorrea intensa.
 Riesgo metabólico alto.
 Antipsicóticos Atípicos

Aripiprazol
Ziprazidona
Hasta hasta
 Dosis 30 mg.160 mg.
Agonista
 Riesgo parcial debajo.
metabólico receptores D2 y 5HT2A.
Efectos
 Buen sobresobre
efecto síntomas negativos
síntomas de la EQZ.
negativos.
 SEP casi ausentes (excepto acatisia).
 Alteraciones metabólicas casi inexistentes.
 Ajustes de dosis, 1er episodio EQZ:
Pueden hacerse cada una semana.

Si al cabo de 4 sem con una dosis apropiada hay una respuesta insuficiente → esperar más
tiempo.

Si al cabo de 8 sem la respuesta continúa insatisfactoria → cambiar medicamento (considerar otro

atípico).

Si al cabo de 8 sem de empleo de un segundo A. Atípico continúa respuesta insatisfactoria → 3er

atípico distinto.

Fracaso de 2 -3 antipsicóticos atípicos secuenciales → asociación.

Continúa con mala respuesta→ A. Clásico (4 – 8 sem) o Clozapina (6 meses).

 Otras indicaciones:

1. Resistencia a otros Antipsicóticos

Criterio farmacológico de resistencia.

Falta de mejoría clínica satisfactoria a pesar del uso de
dosis adecuadas (1000 mg de Clorpromazina o
equivalente) de por lo menos dos Antipsicóticos de
distinto grupo clínico durante un tiempo adecuado (6
semanas cada uno).

Clozapina: 25 mg iniciales → aumentar 25 mg dia hasta

100mg/dia en la 1ra sem→ aumentar 100 mg x sem hasta 300 – 400
mg/dia → 4 sem sin respuesta, subir hasta 900 mg/dia.
2. Intolerancia a otros Antipsicóticos

Imposibilidad de conseguir beneficios clínicos

adecuados con otros antipsicóticos como
resultado de reacciones adversas severas e
intratables del tipo neurológico, tales como
efectos colaterales extrapiramidales agudos
severos o diskinesia tardía.

A. atípico → 2do A. atípico→ A. de depósito.

3. Pacientes con insomnio:
Atípicos con efecto sedativo por la noche →
Olanzapina – Risperidona.

4. Pacientes con depresión o inestabilidad

del ánimo:
Atípicos + ISRS → Sertralina o Citalopram. Dosis
similares para tratar la depresión mayor (S 50 – 200mg
o C 20 – 60mg).
Atípicos + Litio y/o carbamazepina.
• REV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2008; 46 (1):16-24
• ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
• Prescripción de antipsicóticos atípicos en pacientes hospitalizados de
la Clínica Psiquiátrica Universitaria. Prescription of atypical
antipsychotic drugs for inpatients at a university psychiatric clinic
• Rodrigo Nieto R.1 y Hernán Silva I.1
• 1 Clínica Psiquiátrica Universitaria, Hospital Clínico, Universidad de Chile.
 Efectos adversos de los Antipsicóticos
Atípicos

Trastornos metabólicos:
 Aumento de peso
 Aumento de colesterol y triglicéridos
 Diabetes Mellitus II
 Riesgo cardiovascular
Trastornos hematológicos
URGENCIAS PSIQUIATRICAS Dic 2004
 Clozapina - Agranulocitosis

Ppal limitación.
 Observable 1% de todos los casos tratados.
Mayor riesgo en las primeras semanas, sin embargo se
mantiene durante todo el tto.

Antes de indicar clozapina pedir hemograma y

preguntar por discrasias sanguineas.

Durante el tto→ hemogramas semanales durante las primeras

18 sem y luego un hemograma semanal durante el tiempo en
que se prolongue el tto.
 Manejo de leucopenias

Alarma 1 Alarma 2 Alarma 3a Alarma 3b

• Rcto leu 3000- • Rcto leu 2000 – • Leu <2000 o • Leu <2000 0
3500 mm3 o 3000 o 1000 a granulocitos granulocitos
Agranulocitosis 1500 500 – 1000 <500 mm3.
1500 -2000 granulocitos mm3. • Igual al anterior
mm3 mm3. • Suspender + fcos
• Mantener tto, • Interrumpir clozapina. leucopoyéticos.
hacer hm c/ 2 clozapina. Tto Notificar.
dias con rcto infecciones y Hospitalizar con
diferencial , tto repetir Hm tto infecciones y
infecciones. diario. Notificar. tto por
• Si leu llegan a > hematólogo. No
3000 y volver a
granulocitos > administrar
1500 mm3→ Clozapina.
restituir clozapina
y continuar Hm
semanales por 6
m y luego c/ 2
sem.
 Convencionales vs Atípicos
Perfil de efectos adversos
ZIP THZ HAL CLZ RIS OLZ QTP
EPS 0 a +/- + +++ 0 a +/- 0 a +/- 0 a +/- 0 a +/-
EPS relativo a dosis + ++ +++ 0 ++ + 0
TD +/- +++ +++ 0 +/- +/- +/-
Elev. de Prolactina +/- ++ +++ 0 +++ +/- +/-
Agranulocitosis +/- +/- +/- ++ +/- +/- +/-
Anticolinérgicos +/- +++ +/- +++ +/- + +/-
Elevación TGO/TGP +/- + + + +/- + +/-
Hipotensión + +++ + +++ ++ + ++
Sedación + +++ + +++ + ++ ++
Prolongación QTc + ++ +/- + +/- +/- +/-
Aumento de Peso + ++ + +++ ++ +++ ++

0=ausente, +/- = mínimo, + = suave, ++ = moderado, +++ = severo

Tamdon R, Milner K, Jibson MD. J Clin Psychiatry. 1999, 60(suppl 8): 21-28
FIN