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Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Cátedra de Farmacología

GLUCOCORTICOIDES

Los glucocorticoides (GC) influyen en la actividad de casi todas las células del organismo,
modulan la expresión de aproximadamente el 10% de nuestros genes y son esenciales para la
vida. Los glucocorticoides sintéticos figuran entre los fármacos más usados y más “abusados”. Se
emplean como antiinflamatorios, antialérgicos, antineoplásicos, inmunosupresores y en terapia
sustitutiva.

Generalidades.
La corteza suprarrenal secreta dos tipos de hormonas: los corticosteroides y los
andrógenos. Los corticosteroides ejercen un papel esencial en el mantenimiento de la homeostasis
del organismo mediante su intervención en el metabolismo intermediario, el balance
hidroelectrolítico y la respuesta inflamatoria e inmune. Clásicamente los corticosteroides se han
dividido en dos grandes grupos atendiendo a su acción predominante:
– Mineralcorticoides, por su papel en el balance hidroelectrolítico, principal representante:
ALDOSTERONA, sintetizada en la zona glomerular de la corteza suprarrenal y su producción se
encuentra regulada predominantemente por la angiotensina II y el K+ extracelular.
– Glucocorticoides (GC), por sus acciones sobre el metabolismo de los carbohidratos y, en
general, sobre el metabolismo intermediario, principal representante: CORTISOL; sintetizado
en la zona fascicular de la corteza suprarrenal.

Las hormonas gonadales: deshidroepiandrosterona, androstenediona y testosterona, se

sintetizan en la zona reticular de la corteza suprarrenal.

Biosíntesis de glucocorticoides.
Las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo liberan a la eminencia media la
hormona liberadora de corticotropina (CRH), que estimula la síntesis y secreción de corticotropina
o ACTH en las células corticotrópicas de la adenohipófisis. La ACTH estimula la producción de
cortisol a nivel de la corteza suprarrenal. El cortisol plasmático a su vez, por retroalimentación
negativa, regula la secreción de CRH y ACTH cerrando el circuito.
Los glucocorticoides se sintetizan a partir del colesterol, mediante la acción de varias
enzimas de la familia del citocromo P-450.
En el adulto normal, en ausencia de estrés, de 10 a 20 mg de cortisol son secretados
diariamente. Su secreción sigue un ritmo circadiano gobernados por pulsos de ACTH, esto
depende de los centros neuronales superiores que reaccionan a ciclos de sueño-vigilia, de modo
que las cifras de ACTH son máximas durante las primeras horas de la mañana, lo cual hace que las
concentraciones circulantes de GC alcancen un máximo alrededor de las 8 am.

Debido a que los efectos fisiológicos y farmacológicos de la ACTH son consecuencia del
incremento de los niveles circulantes de esteroides suprarrenales, suelen utilizarse en la práctica
médica hormonas esteroideas sintéticas (objeto de estudio de la presente guía), en vez de
hormona adenocorticotropa. Asimismo, la ACTH estimula también la secreción de andrógenos y
mineralocorticoides suprarrenales, y por ende, causa virilización y retención de Na y agua. De allí
que, los derivados sintéticos de ACTH se utilizan principalmente para la evaluación diagnóstica de
la función corticosuprarrenal.

Estructura química.
Los GC poseen básicamente 21 átomos de carbono repartidos a lo largo de un núcleo
central, el ciclopentanoperhidrofenantreno (común a todas las hormonas esteroideas), formado
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por 3 anillos de hexano y un cuarto de pentano. En general, todos poseen un doble enlace entre la
posición 4 y 5, un grupo cetónico en la posición 3, esenciales para su efecto tanto glucocorticoide
como mineralocorticoide, un grupo hidroxilo en la posición 11 para la actividad glucocorticoide, en
la posición 21 para la actividad mineralocorticoide, y en la posición 17, que no es esencial para la
acción glucocorticoide pero si proporciona potencia óptima.

Estructura química del Cortisol

Mecanismo de acción:

Efecto genómico:
Los GC son agonistas altamente liposolubles, que difunden a través de la membrana
plasmática y se unen al receptor ubicado en el citoplasma. En su mayoría, las funciones y efectos
de los GC están mediados por su unión a dichos receptores intracelulares, con lo que estimulan o
inhiben la trascripción de determinados genes, con la consiguiente modificación en las
concentraciones de las proteínas por ellos regulados (enzimas, citocinas, hormonas, etc). Este
mecanismo de acción explica que se necesiten horas tras la administración farmacológica de GC
antes de que comiencen a apreciarse efectos clínicamente relevantes.

Existen dos subtipos de receptores de corticosteroides: receptor glucocorticoide (GR) o tipo

2 y receptor mineralocorticoide (MR) o tipo 1, los cuales tienen una homología del 90%, y a los
cuales pueden unirse tanto el cortisol como la aldosterona.

Los receptores MR son muy parecidos a los GR, esto hace que los GC también se puedan
unir a él, de hecho el cortisol tiene mayor afinidad por el MR que la aldosterona, pero en aquellas
células que son diana de la aldosterona donde se expresa este tipo de receptor (parte distal de la
nefrona, colon distal, conductos de glándulas salivales y sudoríparas) existe una enzima que
inactiva los GC, la 11β-HSD (hidroxiesteroide deshidrogenasa) que cataliza la conversión de
cortisol en su metabolito inactivo (cortisona) permitiendo la acción predominante de la aldosterona
en dichos tejidos.

EL GR, ampliamente expresado en la mayoría de las células, se encuentra ubicado a nivel

del citoplasma en forma inactiva asociado a proteínas llamadas “chaperonas” que impiden su
traslado al núcleo, entre ellas las HSP (heat shock proteins) o proteínas de choque térmico y la
inmunofilina. La unión del GC al receptor provoca la disociación del receptor de este complejo
proteico, el nuevo complejo hormona-receptor se une con otro complejo hormona-receptor
formando un homodímero que se traslada al núcleo donde se une a un sitio específico del ADN,
denominado elemento de respuesta a glucocorticoides (ERG), modificando la transcripción
genética, pudiendo tener un efecto inductor de la transcripción o represor (ver gráfico).
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R
GC GC HSP GC R + HSP

CITOSOL

+-

ADN
ERG Gen

NUCLEO

GC: glucocorticoides; R: receptor; HSP: proteína de choque térmico; ERG: elemento de respuesta
a glucocorticoides

Efecto de los GCs sobre la estructura de la cromatina: Mecanismos moleculares de acción

Represión de la transcripción de genes: Los factores de transcripción como las STAT

(signal transducer and activator of transcription), factor proteína activadora 1 (AP-1) y factor
nuclear kappa B (NF- κB) se unen a moléculas coactivadoras, como la proteína de fijación CREB
(CBP) o p300, las cuales tienen actividad intrínseca de histona acetiltransferasa (HAT), lo que
origina la acetilación de los residuos de histonas. Esto produce que la cromatina se despliegue, lo
cual permite a los factores de transcripción unirse a la cromatina y que se produzca la
transcripción de genes inflamatorios. Tras la activación por los glucocorticoides, el receptor de
glucocorticoides (GR) también se une al CBP inhibiendo su actividad HAT y recluta histona
deacetilasas, que aumenta el repliegue del ADN en torno a las histonas, de modo que resulta
inaccesible a los factores de transcripción, lo que inhibe la transcripción.
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Inducción de la transcripción de genes: El GR también puede incrementar la
transcripción genética mediante su unión a factores coactivadores como la CBP, que actúa como
puente para la activación de la ARN polimerasa II, y dar lugar así a la formación de ARN
mensajero. Esta unión entre un GR activado y CBP también origina una mayor acetilación de las
histonas nucleares, lo cual es esencial para la activación de la ARN polimerasa II.

Efecto no genómico:
También pueden actuar de modo no genómico activando receptores de membrana celular,
lo que da lugar a una respuesta fisiológica rápida, como en el caso de la retroalimentación
negativa donde el cortisol hiperpolariza neuronas del hipocampo y deprime la liberación del ACTH
en la hipófisis en pocos minutos. No implican los receptores GR ni MR, todavía no se conoce bien
este mecanismo, se han planteado interacciones con receptores específicos de membrana
acoplados a la proteína G.

ACCIONES FISIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES.

Juegan un papel importante en la regulación del crecimiento y el desarrollo, son necesarios

por ejemplo para la maduración normal de los pulmones y del sistema nervioso central.
Fisiológicamente los glucocorticoides tienen por misión fundamental, la de mantener los
mecanismos necesarios que permitan al organismo resistir frente a situaciones de estrés y de
cambio, interviniendo en la regulación del metabolismo de los carbohidratos, las proteínas y los
lípidos, en el mantenimiento del balance hidroelectrolítico y en la preservación de la función de los
sistemas cardiovascular, inmune, musculoesquelético y nervioso. Además de estos efectos directos
ejercen otros indirectos o “permisivos”, al facilitar determinadas acciones de otras hormonas
(glucagon, adrenalina, hormona antidiurética, etc.).

Metabolismo de los carbohidratos:

Efecto hiperglicemiante y diabetogénico.
Sobre el metabolismo de los carbohidratos los GC:
– Incrementan la síntesis hepática de glucógeno (mediante la activación de la enzima
glucógeno sintetasa y la inhibición de la glucógeno fosforilasa)
– Incrementan la síntesis hepática de glucosa, mediante la activación de enzimas que
participan en la gluconeogénesis, e incrementando el sustrato disponible para la síntesis,
mediante la liberación de aminoácidos desde proteínas del músculo esquelético
(catabolismo proteico)
– Inhiben la captación periférica de glucosa por los tejidos periféricos, excepto en sistema
nervioso y miocardio. No se conoce muy bien a través de que mecanismo lo hace, se ha
planteado que provoca la translocación de los transportadores de glucosa desde la
membrana plasmática hasta una localización intracelular.

El objetivo de estas acciones es mantener los niveles de glicemia, para proteger a órganos
como el cerebro o el corazón, que tienen a la glucosa como fuente principal de energía, contra la
inanición.
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Metabolismo lipídico:
Sobre el metabolismo lipídico tiene dos efectos principales: la lipólisis, que conduce a la
liberación de glicerol y ácidos grasos del tejido adiposo y que resulta de su acción permisiva sobre
las funciones de las catecolaminas y la hormona del crecimiento, y la redistribución de la grasa
corporal que se produce en situaciones crónicas de hipercortisolismo, con pérdida de la grasa en
extremidades y aumento de la misma en tronco, área supraclavicular y cara. Este depósito de
grasa parece deberse al aumento en la secreción de insulina que se produce como resultado de la
hiperglicemia producida por los GCs.

Metabolismo proteico:
Inducen catabolismo proteico a nivel del músculo esquelético, liberando aminoácidos
utilizados como sustrato en la gluconeogénesis a nivel hepático. Este efecto catabólico proteico
sobre el músculo es la base de la miopatía que puede instaurarse en situaciones de
hipercortisolismo.

Balance hidroelectrolítico y sistema cardiovascular:

Si bien el control del balance hidroelectrolítico es un efecto propio de los
mineralocorticoides, hay que tener presente que la mayoría de los GC (en mayor o menor grado)
ejercen también una acción a ese nivel, por lo que tratamientos con dosis elevadas pueden
conducir a hipertensión arterial. Su principal mecanismo de acción en este sentido consiste en
facilitar la reabsorción de Na+ y la eliminación de K+ e H+ en los túbulos distales y colectores
renales. También podrían inducir la producción hepática de angiotensinógeno, aumentar la
sensibilidad vascular a los efectos presores de la angiotensina II y la noradrenalina, y disminuir la
síntesis de vasodilatadores como la prostaglandina E2 y la calicreína.
En el metabolismo del calcio los GC interfieren con la captación de dicho mineral en los
intestinos, e intensifica su excreción por el riñón.

Efectos inmunosupresor, antiinflamatorio y antialérgico.

Uno de los efectos más importantes de los GC, posiblemente el más valioso en cuanto a su
aplicación terapéutica, es su capacidad de modular la respuesta inmune e inflamatoria. Tales
propiedades de los GC son explotadas en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, estados
inflamatorios y en los trasplantes de órganos. Los GC son los antiinflamatorios más eficaces
conocidos. Interfieren con muchos más mecanismos de la inflamación que los antiinflamatorios no
esteroides (AINEs) y no aumentan la síntesis de leucotrienos. Este es el motivo por el cual poseen
tanta eficacia clínica como antiinflamatorios pero es, también, uno de los mecanismos por el cual
favorecerían la diseminación de infecciones. En general, si bien son muy eficaces, debe reservarse
su uso como antiinflamatorio para los casos en que los AINEs son ineficaces, han fracasado, o
están contraindicados.
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El efecto antiinflamatorio se debe a que los GCs previenen el aumento de la permeabilidad

vascular, la actividad y llegada de células fagocíticas, neutrófilos y macrófagos, a la zona de
inflamación, además de que inhiben la síntesis de mediadores inflamatorios.

El efecto inmunosupresor se debe a su efecto inhibidor sobre una amplia gama de

funciones de las células del sistema inmune, afectando la inmunidad innata, celular y humoral, así
como reacciones alérgicas.

Los efectos de los GC en el sistema inmune son muy variados, entre ellos:
– Disminuye el recuento de linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos e incrementa el de
neutrófilos, al provocar una redistribución de dichas células sanguíneas entre los
compartimientos intra y extravascular.
– Inhiben el acceso de leucocitos al foco inflamatorio, por bloqueo en la expresión de
moléculas de adhesión celular que permiten la fijación de los leucocitos al endotelio
inflamado. Esto es en parte una de las causas de la neutrofilia que producen los GC.
– Bloquean parcialmente las funciones de los neutrófilos (liberación de enzimas lisosomales,
estallido respiratorio, etc)
– Inhiben muchas de las funciones del macrófago: expresión de CHM II, síntesis de citocinas,
producción de prostaglandinas, expresión de ONSi (óxido nítrico sintasa inducible),
interfiriendo con su capacidad de procesar y presentar antígenos.
– Inhiben la activación y proliferación de los linfocitos B (aunque sólo a dosis altas afecta la
producción de anticuerpos).
– Inhiben diversos procesos que conducen a la activación de los linfocitos T: disminuyen la
producción de IL-2 (factor de crecimiento y proliferación, expansión clonal, de linfocitos) e
interfieren con su acción.
– Inducen apoptosis de linfocitos T (linfopenia).
– Inhiben la expresión de genes proinflamatorios que codifican numerosas citocinas,
quimiocinas y moléculas de adhesión celular (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-9, IL-11,
IL-12, IL-13, IL-16, IL-17, IL-18, TNF alfa, GM-CSF, IFN gamma, RANTES, MIP, MCP,
eotaxina, oxido nítrico sintasa inducible, COX-2, PLA2, ICAMs, selectina E etc.
– Inducen la transcripción de genes anti-inflamatorios, que incrementan la síntesis de
proteínas anti-inflamatorias como IL-10, IL-1RA (antagonista del receptor de IL-1), etc.
– Por otra parte se ha descrito que los GC pueden generan una respuesta anti-inflamatoria
rápida por inducción de la biosíntesis de endocanabinoides antiinflamatorios derivados del
acido araquidónico, principalmente: la anandamida (N-araquidonil-etanolamida,AEA) y el 2-
araquidonil-glicerol (2-AG), a través de un mecanismo no genómico. Estos endocanabinoides
tienen efectos inmunomoduladores (inmunosupresores) y anti-inflamatorios.
– Inhiben la degranulación del mastocito, y disminuyen el recuento de eosinófilos y basófilos
en la sangre. Inhiben además la liberación de histamina por los basófilos.

¿Efecto analgésico?
En los modelos de dolor no inflamatorio, los glucocorticoides no son analgésicos. En el
dolor debido a inflamación, producen analgesia como efecto secundario de la disminución de la
inflamación. En ciertos pacientes con dolor por cáncer, los glucocorticoides pueden aumentar la
eficacia de drogas analgésicas.

¿Efecto sobre la fiebre?

Al inhibir la producción de IL-1, factor de necrosis tumoral y otros piretógenos endógenos,
los GC conducirán a una disminución de la temperatura en los cuadros febriles que se asocian a
muchas reacciones inflamatorias (infecciosas o no) o alérgicas. Pero, no pueden evitar el efecto
piretógeno directo de las endotoxinas y, además, mientras las citocinas ya producidas siguen en la
circulación el cuadro febril sigue.
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Efectos hematológicos
Los glucocorticoides causan modificaciones características en el hemograma:
Hiperglobulia. El aumento del hematocrito y de la hemoglobinemia, se observa en los
tratamientos prolongados. Parece ser debido a disminución de la destrucción de eritrocitos por las
células del sistema retículo endotelial. En los casos más severos, puede producir trastornos por
hiperviscocidad de la sangre.
Neutrofilia. Este efecto (como los demás efectos sobre los leucocitos) puede observarse
con una sola dosis. Parece ser debido al aumento de la liberación desde la médula ósea y
disminución de su salida a la periferia (disminución de la diapédesis y, en consecuencia, de su
paso hacia tejidos periféricos).
Eosinopenia. Los eosinófilos pueden llegar a desaparecer de la circulación periférica,
conservándose normales y aún aumentados en la médula ósea.
Linfopenia. Se atribuye, actualmente, a una redistribución de los linfocitos y afecta más a
los linfocitos T que a los B. Un fenómeno similar ocurre con los monocitos.
Trombocitosis.

Sistema nervioso central.

Los GC actúan sobre el sistema nervioso central modulando aspectos tan diversos como la
conducta, el estado de ánimo, los patrones de sueño, el conocimiento y la recepción de impulsos
sensoriales. La evidencia de tales influencias la proporciona la observación clínica, así, la mitad de
los pacientes con síndrome de Cushing espontáneo o iatrogénico sufren trastornos psiquiátricos
(neurosis o psicosis), que remiten cuando se corrigen las alteraciones hormonales.

Efectos sobre sistema nervioso autónomo

Como otros esteroides, algunos glucocorticoides (por ejemplo, cortisol) pueden inhibir la
captación extraneuronal de catecolaminas produciendo supersensibilidad postsináptica. Además,
producen “up-regulation” de adrenoceptores β2 en los efectores periféricos, probablemente, un
efecto genómico. Este aumento de densidad de receptores β2, junto con los efectos
antiinflamatorio y antialérgico, explican la eficacia terapéutica de los GC en el asma bronquial y la
potenciación de los efectos de los agonistas β2.

Efectos a nivel pulmonar.

En general, los corticoesteroides actúan incrementando la secreción de surfactante
pulmonar en el neumocito tipo II, importante en el desarrollo y función del pulmón. También
puede favorecer el desarrollo estructural pulmonar mediante mayor producción de elastina y
colágena, y el adelgazamiento de tabiques alveolares para facilitar el intercambio de gases. Por
este efecto se utilizan como inductores de la maduración pulmonar fetal.

Efectos sobre otras hormonas.

A dosis elevadas por tiempo prolongado, bloquean la liberación de hormona de
crecimiento, asociándose a detención del crecimiento del niño. Además inhiben la secreción de
otras hormonas hipofisiarias como TSH y gonadotropinas; y reduce la formación de T3 a partir de
T4. Por el contrario facilita la síntesis de adrenalina a partir de noradrenalina en la médula
suprarrenal.

GLUCOCORTICOIDES SINTÉTICOS

Relación estructura-actividad:
A la hora de diseñar un glucocorticoide sintético se buscan varios objetivos: mayor
potencia, vida media más prolongada y mayor especificidad por su receptor (mayor acción
glucocorticoide y menor acción mineralocorticoide).
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El agregado de una doble ligadura entre C1 y C2 del cortisol o hidrocortisona (prednisona y
prednisolona), se asocia a un aumento de la potencia glucocorticoide (4 veces) con una ligera
disminución de la potencia mineralocorticoide. De esta manera, 5 mg de prednisolona tienen la
actividad glucocorticoide de 20 mg de cortisol y la actividad mineralocorticoide de 4 mg de cortisol,
es decir, se obtiene igual efecto glucocorticoide con menor efecto mineralocorticoide. La
prednisona tiene las mismas características de la prednisolona, se diferencia solo desde el punto
de vista estructural que en la posición 11 en vez de tener un grupo hidroxilo presenta un grupo
cetónico. Si a la prednisolona se le agrega un grupo metilo en el carbono 16, se obtiene la
metilprednisolona, en la que se acentúan más las diferencias entre ambos efectos: 4 mg de
metilprednisolona tienen igual efecto glucocorticoide que 20 mg de cortisol e igual efecto
mineralocorticoide que 2 mg de cortisol. El agregado de un flúor en el C9 de la metilprednisolona,
aumenta 5 veces más la potencia glucocorticoide y disminuye casi a 0 la potencia
mineralocorticoide (dexametasona). Pero debe tenerse en cuenta el “casi”, pues dosis exageradas
de dexametasona pueden tener efecto mineralocorticoide. La triamcinolona es parecida a la
dexametasona, se diferencia por la presencia de un grupo hidroxilo en la posición C16 en lugar del
grupo metilo. También, es importante señalar que es fundamental que la fluoración se efectúe
sobre una molécula con una doble ligadura entre C1 y C2, pues de lo contrario aumenta mucho
más la potencia mineralocorticoide (125 veces) que la potencia glucocorticoide (10 veces) como es
el caso de la fludrocortisona. Esta última se emplea, junto al cortisol, en el tratamiento sustitutivo
(insuficiencia suprarrenal crónica). Ver gráfico y tabla.
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*La potencia mineralocorticoide del cortisol es 500 veces menor que la de aldosterona: 20 mg de
cortisol equivalen a 40 μg de aldosterona.

Buscando la reducción de efectos adversos se sintetizaron los derivados oxazolínicos, que

ejercerían menores efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos y del calcio, y cuyo principal
representante es el deflazacort. El deflazacort es una prodroga que se diferencia del cortisol por la
insaturación de C1 y C2 y por tener a los C16 y C17 formando parte de un anillo oxazólico. Este
compuesto parece tener una potencia antiinflamatoria similar a la prednisolona, pero menor
potencia para los efectos a nivel del metabolismo de glúcidos, proteínas y calcio (hueso).

Farmacocinética:
Los GC pueden administrarse por distintas vías: oral, IM, IV o tópica. Los administrados
por vía oral se absorben rápidamente casi en menos de 30 minutos. Se dispone también de
diversos ésteres hidrosolubles que pueden emplearse por vía intravenosa para alcanzar
concentraciones elevadas en un breve espacio de tiempo. La velocidad de absorción cuando se
administra por vía IM depende de la solubilidad del compuesto: las sales solubles (succinato
sódico, fosfato sódico) se absorben rápidamente por vía IM, los ésteres insolubles (acetatos,
acetonitas) se utilizan en suspensión acuosa para retardar la absorción y prolongar su acción. La
absorción sistémica de los GC tiene lugar también tras su administración local (piel, espacio
sinovial, conjuntiva, árbol respiratorio), por lo que en determinadas situaciones (uso prolongado,
aplicación sobre una superficie amplia de piel, vendaje oclusivo tras la aplicación cutánea, etc.) su
utilización por estas vías puede producir efectos secundarios sistémicos. Para uso tópico en piel se
han desarrollado fármacos con sustituciones en el carbono 21 que hacen que sean inactivados por
las esterasas de la dermis, evitando la aparición de efectos adversos sistémicos.
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En el caso de los GCs inhalados una gran proporción de la dosis inhalada (80-90%) es
depositada en la orofaringe e ingerida, sufriendo metabolismo hepático de primer paso,
alcanzando posteriormente la circulación sistémica. Esta fracción es marcadamente reducida si el
GC se administra a través de cámaras espaciadoras o sistemas con polvo seco. Entre el 10 y 20%
de la droga inhalada entra a la vía aérea, y de allí pasa a la circulación sistémica. El tipo de GC
también puede influir en el grado de absorción sistémica a través de la orofaringe: para la
beclometasona puede ser superior porque presenta un menor metabolismo hepático de primer
paso en comparación con la fluticasona y budesonida. Por otro lado con las cámaras espaciadoras
y los sistemas de polvo seco aumenta la proporción del fármaco que alcanza los pulmones y con
ello la probabilidad de absorción sistémica, ya que se evita el metabolismo hepático de primer
paso.

Si bien más del 90% del cortisol plasmático circula unido a proteínas, fundamentalmente a
la transcortina o globulina transportadora de corticoides (CBG), y también a la albúmina, la
mayoría de los GC sintéticos tienen una afinidad reducida por la transcortina: 50% en el caso de la
prednisolona, mientras que metilprednisolona, dexametasona, betametasona y triamcinolona
tienen sólo 1% de afinidad. Así, los GC sintéticos (salvo hidrocortisona y prednisolona) circulan en
plasma de dos formas, unidos a albúmina (aproximadamente 2/3 del total) y libres (1/3). Sólo la
fracción de GC que permanece libre, no unida a proteínas, puede entrar en las células para
desarrollar sus acciones biológicas. El deflazacort se diferencia de los otros GC, por su menor
fracción unida a proteínas y por no unirse a la globulina.

La vida media biológica es muy variable (ver tabla), y además existe considerable variación
individual. Aquellos pacientes que metabolizan más lentamente los corticoides desarrollan efectos
secundarios con mayor frecuencia. En general, el metabolismo de los GC incluye inicialmente un
proceso de oxidación o reducción que da lugar a compuestos inactivos, seguido de la hidroxilación
de los mismos a nivel hepático y, finalmente, su conjugación con sulfato o glucurónido, dando
lugar a ésteres hidrosolubles que se excretan con la orina; la eliminación biliar y fecal es poco
importante. La excreción urinaria de GC sin metabolizar es mínima.

Algunos GC como la prednisona, metilprednisona y deflazacort son prodrogas, por lo que

deben ser metabolizados en hígado para transformarse en sus compuestos activos respectivos
(prednisolona, metilprednisolona y desacetildeflazacort, respectivamente), por ello cuando el
paciente presenta algún grado de insuficiencia hepática es mejor utilizar los otros compuestos.

Existen además preparados de administración tópica: aerosoles (beclometasona,

budesonida, furoato de mometasona, etc), spray nasal (beclometasona, budesonida, mometasona,
triamcinolona, etc), cremas, lociones, unguentos y gotas oftálmicas.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

Endocrinológicas: en cuyos casos se utilizan a dosis fisiológicas como forma de reposición
cuando disminuye la síntesis endógena:
– Insuficiencia suprarrenal aguda
– Insuficiencia suprarrenal crónica
– Hiperplasia suprarrenal congénita

No Endocrinológicas: en cuyos casos se utilizan a dosis suprafisiológicas:

– Enfermedades pulmonares: asma bronquial, neumonía por hipersensibilidad, síndrome de
distrés respiratorio agudo, enfermedades intersticiales pulmonares, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica.
– Enfermedades del aparato digestivo: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hepatitis crónica
autoinmune, hepatitis alcohólica.
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– Enfermedades hematológicas: púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), anemia hemolítica
autoinmune
– Enfermedades reumatológicas: artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico y
otras enfermedades del tejido conjuntivo, polimiositis, polimialgia reumática,
– Enfermedades renales: síndrome nefrótico secundario a enfermedad de cambios mínimos,
otras glomerulonefritis.
– Enfermedades alérgicas: anafilaxia, urticaria.
– Neoplasias: determinadas leucemias y linfomas, metástasis cerebrales (por la actividad lítica
que ejerce sobre ciertas células tumorales), tratamiento sintomático de ciertas neoplasias
diseminadas.
– Síndrome de compresión medular de etiología neoplásica.
– Enfermedades neurológicas: miastenia gravis, polineuritis, síndrome medular agudo.
– Enfermedades dermatológicas: dermatosis inflamatorias.
– Edema cerebral: relacionado con parásitos y neoplasias, especialmente metastásicas. En el
caso del edema cerebral por traumatismos o ECV estudios clínicos controlados no apoyan su
uso.
– Otras enfermedades: trasplante de órganos, pénfigo, sarcoidosis, intoxicación por vitamina D,
hipercalcemia, oftalmopatía de la enfermedad de Graves.

Cabe destacar que, salvo en quienes reciben tratamiento con GC como terapia de reemplazo
hormonal o terapia sustitutiva, los GC no son específicos ni curativos de ninguna enfermedad, en
su lugar proporcionan un tratamiento paliativo en virtud de sus efectos antiinflamatorios e
inmunosupresores.

Uso de glucocorticoides en cuadros infecciosos:

Aún cuando parecería paradójico usar glucocorticoides inmunosupresores en enfermedades
infecciosas, existen situaciones en las cuales están indicados en el tratamiento de infecciones. Un
ejemplo notorio de ese tipo de efecto beneficioso de los GC se observa en pacientes con SIDA que
presentan neumonía por P. carinii, en cuyo caso disminuyen la incidencia de insuficiencia
respiratoria y muerte. Además disminuyen la incidencia de deterioro neurológico a largo plazo
vinculado con meningitis por H. influenzae en niños. En el caso del choque séptico su uso es
controversial, se plantea que puede ser beneficioso su uso ya que aplaca los efectos de las
citocinas cuya síntesis fue inducida por la enfermedad, sin embargo se requieren estudios al
respecto.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES.

Una dosis única de GC, incluso grande, carece “generalmente” de efectos peligrosos, y un
tratamiento breve (de hasta una semana), en ausencia de contraindicaciones específicas, tiene
“pocas” probabilidades de resultar peligroso. A medida que la duración del tratamiento aumenta
más allá de una semana, hay incrementos (relacionados con el tiempo y la dosis) de la incidencia
de efectos adversos.

Reacciones adversas agudas

Aunque muy infrecuentes, las reacciones de hipersensibilidad inmediata a los
glucocorticoides parenterales, constituyen situaciones clínicas que pueden provocar la muerte del
paciente si desarrolla una crisis asmática o una reacción anafiláctica grave (incluyendo el shock).
Pueden desencadenarse tanto por mecanismos inmunológicos como no inmunológicos, actuando
como desencadenante el propio corticoide o bien alguno de los excipientes del preparado
farmacológico, como la carboximetilcelulosa. Por tanto, es necesario estar alerta cuando se
emplean GC parenterales, y considerar las reacciones de hipersensibilidad a los mismos como una
posible causa de todo empeoramiento del estado clínico de un paciente que se produzca a pesar
de la administración de un tratamiento esteroideo máximo.
Otra reacción adversa aguda importante son los cuadros psicóticos.
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No se conoce una dosis letal de glucocorticoides.

Reacciones adversas crónicas (son los más frecuentes)

Los efectos secundarios de los GC que se observan más frecuentemente en la práctica
clínica son el síndrome de Cushing iatrogénico, la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal
(HHA), con el consiguiente riesgo de insuficiencia suprarrenal al suspender el tratamiento, y las
infecciones. El riesgo de que un paciente los desarrolle es directamente proporcional a la dosis y
duración del tratamiento. Muchos de estos efectos secundarios son reversibles al suspender el
tratamiento, pero no ocurre así en otros casos como las cataratas, la necrosis ósea avascular o las
fracturas óseas secundarias a la osteoporosis, donde el daño es irreversible.

Sindrome de Cushing iatrogénico.

El aspecto o fascie cushingoide es más frecuente que el sindrome de Cushing franco.
Cuando se emplean dosis elevadas de GC los síntomas y signos del síndrome de Cushing
pueden desarrollarse en un mes. Algunos hallazgos se presentan con más frecuencia que en el
síndrome de origen endógeno, como las cataratas subcapsulares posteriores, la hipertensión
intracraneal benigna, la necrosis ósea avascular, la pancreatitis, la paniculitis o el empeoramiento
del glaucoma. Por el contrario, la hipertensión arterial, el hirsutismo, el acné, las alteraciones
menstruales y la impotencia son menos frecuentes.

Supresión del eje HHA.

En general, se considera que todos los pacientes que hayan sido tratados con GC a dosis
moderadas o elevadas (más de 20 mg/día) durante más de tres semanas, así como aquellos en los
se hayan instaurado datos clínicos del síndrome de Cushing, pueden tener suprimido el eje HHA y
estar en riesgo, al suspender el tratamiento bruscamente, de desarrollar insuficiencia suprarrenal.
Muchos pacientes recuperan la función del eje en semanas o meses, pero otros pueden tardar
hasta un año. La trascendencia de la supresión del eje HHA que causa el tratamiento con GC es
doble: no debe suspenderse nunca de forma brusca un tratamiento prolongado y deben
aumentarse las dosis de GC ante situaciones de estrés (como infecciones, traumatismos,
intervenciones quirúrgicas y, en general, situaciones de estrés de cualquier origen) mientras dure
la supresión, continúe o no el enfermo en tratamiento. No se conoce exactamente cuál es el
tiempo máximo durante el cual se pueden administrar corticoides sin riesgo de síndrome de
supresión. Solamente la psicosis esteroidea y la úlcera corneal por herpes-virus requieren la
retirada inmediata de la corticoterapia.

Riesgo de infecciones.
Los pacientes tratados con GC, debido a sus efectos sobre el sistema inmune, tienen un
riesgo elevado de desarrollar infecciones, siendo especialmente frecuente la reactivación de una
tuberculosis. Cabe destacar que la existencia de infección no es una contraindicación absoluta para
el uso de glucocorticoides, si se asocian a una quimioterapia adecuada. En muchas infecciones la
inflamación desaparece con el tratamiento antimicrobiano exitoso, pero pueden quedar secuelas
que pueden prevenirse con el uso de GC.

Hiperglicemia.
La combinación del aumento de pasaje de la glucosa desde el hepatocito a la sangre con la
disminución de la utilización periférica de la glucosa inducidos por los GC, llevan a una disminución
de tolerancia a la glucosa y tendencia a la hiperglucemia, produciendo la llamada “diabetes de
esteroides”. Puede inducir insulinoresistencia al reprimir la expresión de los genes que codifican el
IRS-1 (sustrato del receptor de insulina), fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K) y fosfocinasa B (PKB) en
los adipocitos, que son intermediarios intracelulares en la señalización de la insulina una vez que
se une a su receptor.
 13
Osteopenia y osteoporosis.
La administración crónica de GC en dosis suprafisiológicas induce osteopenia por diversos
mecanismos: inhibición de la función de los osteoblastos (induce apoptosis de los osteoblastos),
incremento del número de osteoclastos con aumento de la resorción ósea, y reducción de los
depósitos corporales de calcio al disminuir su absorción intestinal y aumentar su excreción renal, lo
que conlleva a una hiperactividad paratiroidea con aumento en los niveles de la paratohormona
que estimula la actividad de los osteoclastos favoreciendo la resorción ósea.

Otros efectos adversos:

– Disminución de la masa muscular, debilidad y fatiga muscular por pérdida de proteínas
(catabolismo proteico en músculo), asimismo por disminución en la perfusión vascular del
músculo, lo que conlleva a menor nutrición y desarrollo del mismo.
– Deficiente cicatrización de las heridas, ya que suprimen la proliferación y función de los
fibroblastos (síntesis de colágeno).
– Osteonecrosis, conocida también como necrosis avascular o aséptica, complicación
relativamente común. La cabeza del fémur es la más afectada, pero se puede afectar la
cabeza del húmero y la porción distal del fémur.
– Hipokalemia (por efecto mineralocorticoide).
– Ganancia de peso asociada a la característica redistribución de la grasa corporal dando
lugar a obesidad centrípeta, con la característica “cara de luna llena” y “joroba de búfalo”.
– Retraso del crecimiento en niños, ya que dosis elevadas de GC inhiben la secreción
hipofisaria de hormona de crecimiento, además se ha descrito efecto inhibitorio directo
sobre los cartílagos de crecimiento.
A este respecto cabe señalar que en niños se prefiere el uso de GC por vía inhalatoria
ya que el riesgo de efectos sistémicos es menor que cuando se administran por vía oral, sin
embargo hay opiniones contradictorias a este respecto, ya que igualmente por esta vía
parte del fármaco puede igualmente alcanzar la circulación sistémica, ya sea por absorción
a través del tubo digestivo del fármaco que queda en la orofaringe o por absorción de la
porción inhalada a través de la superficie pulmonar.
– Retención de agua y sodio (con el consiguiente riesgo de aumento de la presión arterial y/o
insuficiencia cardíaca, en pacientes predispuestos)
– Trastornos psiquiátricos, como depresión, deterioro de la función cognitiva
– Estrías atróficas en la piel
– Aumento del colesterol, alteración de lípidos en suero
– Irregularidades menstruales, infertilidad, ya que los GC inhiben la liberación de
gonadotrofinas.
– Cataratas (siendo los niños más vulnerables a este efecto) y aumento de presión
intraocular.
– Riesgo de eventos digestivos serios (por ejemplo, hemorragia) similar al de los
antiinflamatorios no esteroides (AINEs) ya que inhiben la síntesis de prostaglandinas,
importantes para el mantenimiento de la integridad de la mucosa gástrica, y estimulan la
secreción de ácido clorhídrico y pepsina, asimismo disminuyen la capacidad regenerativa
del epitelio gástrico. Si se asocian GC con AINEs, el riesgo de complicaciones digestivas
serias se duplica respecto al riesgo debido a AINEs solos.
– Por último cabe destacar que los GC son drogas de elevado riesgo fetal. Existe riesgo de
síndrome de supresión en el neonato si la madre ha recibido un tratamiento prolongado y
se ha comprobado bajo peso del neonato y de la placenta.

Efectos adversos tras la administración tópica

– En la orofaringe con el uso de GC inhalados: estos dependen de la dosis, frecuencia de
administración y sistema de liberación utilizado: el efecto adverso más común cuando se
utiliza por vía inhalada es la disfonía, que afecta aproximadamente una tercera parte de los
pacientes tratados, la cual puede deberse a miopatía de los músculos laríngeos y es
reversible; Candidiasis orofaringea, particularmente en ancianos y cuando se administra
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más de dos veces al día. Otros efectos menos frecuentes: tos, faringitis, broncoconstricción
refleja, etc.
– La aplicación tópica en los ojos puede producir úlceras corneales, disminución de la función
visual y aumento de la presión intraocular.
– Tras su aplicación en la piel se ha reportado atrofia subcutánea e hipopigmentación local
en pieles muy pigmentadas.
– Con su uso intranasal puede ocurrir sequedad, irritación, epistaxis y raramente ulceración y
perforación del Septum nasal, así como también alteraciones en el olfato.

Medidas para prevenir o minimizar las complicaciones del tratamiento con GC a

dosis farmacológicas:

– Identificar factores predisponentes para el desarrollo de complicaciones, en cuyos casos está

contraindicado su uso:
 Tuberculosis activa o reciente, micosis sistémicas, otras infecciones crónicas
 Diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa o antecedentes de diabetes gestacional
 Osteoporosis
 Antecedentes de úlcera péptica activa o latente, o gastritis
 Hipertensión arterial u otras enfermedades cardiovasculares
 Antecedentes de enfermedades psiquiátricas
– Controlar las calorías ingeridas para prevenir la ganancia de peso
– Restringir la ingesta de sodio para prevenir la hipertensión arterial, el edema y la hipokalemia
– Administrar suplementos de potasio, si es necesario
– Administrar protectores gástricos, bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones, si
es necesario
– Prescribir una pauta a días alternos siempre que sea posible. En tratamientos prolongados,
incrementar la dosis ante situaciones de estrés y suspender la terapia tras una reducción
progresiva de la dosis
– Reducir el riesgo de osteoporosis
 Asegurar una ingesta de calcio elevada (1.200 mg/día)
 Administrar vitamina D si los niveles sanguíneos de calciferol o de 1,25 (OH)2 vitamina
D están reducidos
 Administrar tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres posmenopáusicas y hombres
con hipogonadismo
 En pacientes con riesgo elevado, administrar bifosfonatos profilácticamente

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS.

Los GC tienen interacciones con múltiples fármacos, las siguientes son algunas de las de
mayor importancia clínica:

– Fármacos inductores hepáticos como fenobarbital, fenitoína, carbamacepina y/o rifampicina

pueden aumentar el metabolismo de los GC y eventualmente disminuir el efecto de los
mismos, lo que deberá tenerse en cuenta en pacientes que reciban ambos medicamentos.
– AINEs: el riesgo de ulceración y hemorragia digestiva puede incrementarse cuando estas
sustancias se utilizan al mismo tiempo.
– El uso concomitante con anfotericina B puede resultar en hipokalemia severa.
– Los estrógenos pueden alterar el metabolismo y la unión a proteínas de los GC, llevando a una
disminución en el aclaramiento, aumento de la vida media de eliminación e incremento en sus
efectos tóxicos.
– Los GCs pueden potenciar la toxicidad de la ciclosporina por inhibición de su metabolismo
hepático.
– El uso concomitante de GC y digitálicos puede incrementar la posibilidad de arritmias o
toxicidad digitálica asociada a hipokalemia.
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– Diuréticos: Los efectos natriuréticos y diuréticos de estos medicamentos pueden ser
disminuidos por las acciones de retención de agua y sodio de los GC, y viceversa. El uso
concomitante con diuréticos excretores de potasio puede resultar en hipokalemia severa.
– No se recomienda la administración de vacunas de virus vivos atenuados a pacientes que están
recibiendo GC a dosis farmacológicamente inmunosupresoras, debido a que puede potenciar la
replicación del virus, incrementando el riesgo de que el paciente padezca la enfermedad viral.

Revisión realizada por: Prof. María Lidia De Freitas Barboza N.

Octubre, 2010.

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