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Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias fisiológicas
Cátedra de Farmacología
Dra. Ana Graciela Siso de Serrano
Abril de 2009

Ansiolíticos

Teorías de la ansiedad
Aparentemente diversas estructuras del sistema límbico, principalmente el
complejo septo-hipocámpico (en gran parte de naturaleza colinérgica)
constituyen un sistema de alarma que es activado por percepciones evaluadas
(acertada o erróneamente) como amenazantes sobre la base de
condicionamientos cognitivos o por una alteración primaria en el funcionamiento
de dichas estructuras. Presuntamente su activación originaría ansiedad, mientras
que los fármacos ansiolíticos reducirían la actividad del sistema. Por otro lado la
activación del núcleo central de la amígdala originaría alteraciones
conductuales, somáticas y vegetativas propias de los estados de ansiedad y
miedo, dadas sus proyecciones al hipotálamo, sustancia gris central, locus
coeruleus, núcleos del rafe, núcleos vagales, etc.
La teoría cognitiva de Aarón Beck sugiere que la ansiedad es una respuesta a la
percepción errónea de peligro, debida a una permanente distorsión en el
procesamiento de la información
La teoría psicoanalítica propone que los síntomas de la ansiedad provienen de
conflictos inconscientes y no resueltos entre impulsos para obtener
gratificación libidinosa o agresiva y el reconocimiento del Ego del daño externo
que podría resultar de dicha gratificación
La teoría genética propone la existencia de un patrón familiar, de mayor
tendencia a presentar el trastorno.
Teoría biológica:
Las estructuras límbicas incluido el sistema septo-hipocámpico, son reguladas por
aferencias de naturaleza noradrenérgica, serotoninérgica y dopaminérgicas
procedentes de los núcleos del tronco encefálico:
El sistema noradrenérgico, proveniente del locus coeruleus, proyecta
ampliamente a la corteza cerebral y diversas zonas el sistema límbico. Se
presume que funciona como un sistema de alerta general y alarma cuya activación
promovería un incremento del estado de atención y vigilia. Datos experimentales
sugieren que en los estados de ansiedad y particularmente en los trastornos de
pánico, existe liberación excesiva y paroxística de Norepinefrina a
consecuencia de una disfunción de los receptores 2 adrenérgicos
inhibidores. Corroborando esta teoría observamos que drogas como Clonidina
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(agonista 2) tiene acciones ansiolíticas, mientras que los antagonistas 2 como
Yohimbina tienen propiedades ansiógenas.
El sistema serotonérgico proviene de los núcleos del rafe del tronco encefálico,
de donde surgen proyecciones a diversas áreas neocorticales y estructuras
límbicas como el complejo septo-hipocámpico. Así observamos que la reducción
de la transmisión serotoninérgica por maniobras farmacológicas tales como
interacción con los receptores 5HT1A por Buspirona o inhibición de la
recaptación de serotonina por Fluoxetina, origina acciones ansiolíticas. La
utilidad de la buspirona en el manejo de la ansiedad y la eficacia de los inhibidores
de la recaptación de serotonina en los trastornos obsesivos-compulsivos y en el
pánico sugieren una disfunción del sistema serotonérgico como sustrato
neurobiológico de dichas patologías.
GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del SNC y regula los sistemas
adrenérgico y serotonérgico, implicados en las bases biológicas de los trastornos
de ansiedad. El sistema GABAérgico parece tener un importante papel en la
bbgénesis de la ansiedad dada la eficacia ansiolítica de las benzodiacepinas,
moduladores alostéricos del receptor GABAA. Se ha propuesto que los trastornos
de ansiedad podrían ser consecuencia de anomalías estructurales del receptor
GABAA y/o la existencia de sustancias endógenas ansiógenas como el
péptido inhibidor de la unión del Diazepam y la Colecistoquinina.

Clasificación de los Ansiolíticos

Fármaco ansiolítico es aquel que alivia o suprime el síntoma ansiedad sin producir
sedación o sueño

a) Benzodiacepinas.
b) Agonistas parciales de los receptores 5HT1A: Buspirona, Ipsapirona,
Gepirona, Tiaspirona y Tandospirona.
c) Antidepresivos: Principalmente los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina ISRS y Venlafaxina.
d) Antiepilépticos: Tiagabina y Pregabalin.
e) Otros: Antihistamínicos, neurolépticos, así como bloqueadores alfa dos y beta
adrenérgicos.

Benzodiacepinas
Sitio de acción ansiolítica:
Las benzodiacepinas actúan primariamente a nivel del Sistema límbico y dentro
de este, el Hipocampo y la Amígdala más específicamente.
Estas drogas incrementan el efecto inhibitorio del GABA, originándose el efecto
ansiolítico por acción directa sobre estas estructuras límbicas, o indirectamente
inhibiendo la actividad serotonérgica de los Núcleos del Rafe que proyectan hacia
la Amígdala y el Hipocampo.
Efecto ansiolítico
Alivian la tensión subjetiva, pero más eficazmente los síntomas objetivos tales
como sudoración, taquicardia, molestias digestivas, etc. Por el contrario los
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antidepresivos y azaperonas tienen más efectos beneficiosos sobre los


componentes psíquicos de la ansiedad que sobre los físicos.
Son útiles en los estados de ansiedad generalizada (Preferiblemente en
tratamientos de corta duración) siendo menos eficaces en los trastornos de pánico
e ineficaces en los trastornos fóbicos, así como en la ansiedad de tipo no
neurótico como la presente en la esquizofrenia y la depresión. Una excepción es el
Alprazolam que tiene utilidad en el tratamiento de los trastornos de pánico y
otras formas depresivas de ansiedad.
Acción relajante muscular
Ocurre como consecuencia del incremento de la acción inhibidora GABAérgica en
el SNC a varios niveles: Médula espinal (inhibición presináptica), formación
reticular activadora descendente del tronco encefálico, ganglios basales y
cerebelo. Las dosis a las cuales se observa relajación muscular, también producen
sedación, lo que puede limitar su utilidad como relajantes musculares.
Acción anticonvulsiva y antiepiléptica
Administradas por vía endovenosa (Diazepam, Lorazepam y Midazolam) tienen
acción anticonvulsiva general, frente a convulsiones de diversa etiología
(Epilepsia, toxinas bacterianas, síndrome de abstinencia, estimulantes del SNC
como Pentilenotetrazol, etc.) Algunas benzodiacepinas como Clonazepam,
Nitrazepam, Lorazepam y Diazepam son eficaces en determinados tipos de
epilepsia, concretamente en las ausencias (Clonazepam y Nitrazepam) y para
revertir el estado epiléptico (Diazepam, Lorazepam y Midazolam) donde son tan
eficaces como los barbitúricos, pero por tener un índice terapéutico mayor, su
empleo es bastante más seguro.
Inducción del sueño
Aumentan el tiempo total de sueño y su eficiencia. Con relación a las etapas del
sueño, provocan una reducción importante de las etapas 3 y 4 (sueño de
ondas lentas) con incremento significativo de la latencia para la aparición del
primer período MOR o REM
La administración prolongada de las benzodiacepinas conduce a tolerancia al
efecto hipnótico después de 1-2 meses de iniciado el tratamiento.
Otras acciones
Depresión respiratoria aguda y apnea, cuando se administran rápidamente por
vía endovenosa.
A dosis hipnóticas, en pacientes sanos, los cambios en el patrón respiratorio, son
comparables a los que ocurren durante el sueño fisiológico.
Hipotensión y reducción del gasto cardíaco en pacientes con problemas tales
como estados hipovolémicos ó insuficiencia cardíaca congestiva.
Mecanismo de acción
Las benzodiacepinas se unen a un sitio específico (receptor benzodiacepínico) en
la interfase entre las subunidades alfa y gamma2, en el complejo macromolecular,
receptor GABAA. Como resultado de esta interacción ocurre una modulación
alostérica en el complejo, incrementando las acciones inhibitorias de GABA al
aumentar la frecuencia de apertura del canal de iones de cloruro en respuesta al
GABA.
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Características farmacocinéticas
Absorción: Todas las benzodiacepinas se absorben bien por vía oral,
dependiendo la rapidez de absorción de su grado de liposolubilidad.
Por vía oral las que se absorben más rápidamente son Triazolam, Diazepam y
Nordiazepam.
Puesto que todas las benzodiacepinas son suficientemente liposolubles,
atraviesan fácilmente la barrera hemato-encefálica, por lo que el comienzo del
efecto y el tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax),
dependen de su velocidad de absorción.
El Clorazepato, que es una pro-droga, se descarboxila rápidamente en el jugo
gástrico, por hidrólisis ácida hasta N-desmetil-diazepam (Nordiazepam o
Nordazepam) el cual se absorbe por completo y rápidamente siendo el
responsable de las acciones farmacológicas del Clorazepato. Diazepam y
Clordiazepóxido en parte se transforman también en dicho metabolito activo, en el
estómago.
Algunas benzodiacepinas como Flurazepam sufren un extenso metabolito pre-
sistémico o primer paso hepático, por lo que sus acciones farmacológicas se
deben principalmente a sus metabolitos activos
Existen preparados comerciales para la administración parenteral de
Clordiazepóxido, Midazolam, Diazepam y Lorazepam.
A partir de su administración intramuscular, Diazepam y Clorazepato presentan
una absorción errática y lenta. Solamente Midazolam y Lorazepam se absorben
rápidamente al ser administradas por vía intramuscular, porque son mucho más
hidrosolubles.
Distribución: Una vez que llegan al torrente sanguíneo, se unen en elevada
proporción a las proteínas plasmáticas, entre un 70% para Alprazolam y un 99%
para Diazepam, siendo las concentraciones en líquido cefalorraquídeo
aproximadamente igual a la concentración de droga libre en plasma.
Las benzodiacepinas sufren un proceso de distribución desde el compartimiento
central hacia tejidos bien irrigados como el SNC y luego hacia compartimientos
periféricos (músculo o tejido graso) siguiendo un modelo bicompartimental, o de
tres compartimientos las de mayor solubilidad en lípidos, como Midazolam o
Diazepam, ocurriendo una rápida captación en el cerebro y órganos con gran
perfusión después de la administración EV ( oral, si es un compuesto de absorción
rápida) seguida de redistribución a los tejidos menos perfundidos, especialmente
músculo y tejido adiposo, acumulándose en el tejido adiposo de donde se liberan
más lentamente.
La eliminación de las benzodiacepinas ocurre mediante metabolismo hepático
que puede dividirse en dos fases:
Fase I: Incluye las reacciones de oxidación microsomal: N-desalquilación,
hidroxilación alifática y nitroreducción.
Muchos de los metabolitos que se originan son activos y tienen una vida media
de eliminación más prolongada que la droga original o droga madre, lo que
prolonga la duración de sus acciones farmacológicas. Tenemos como ejemplo el
Flurazepam, utilizado comúnmente como hipnótico, que teniendo una vida media
de 3 horas, es oxidado por enzimas hepáticas a tres metabolitos activos, cuyas
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vidas medias de eliminación van de 30 a 100 horas, lo que puede dar lugar a
depresión residual (sedación) durante el día y posibilidad de acumulación con el
uso continuo.
Otro ejemplo es el Desmetildiazepam con una vida media de 40 horas, es un
metabolito activo de Clordiazepóxido, Diazepam y Clorazepato, siendo además
biotransformado a Oxazepam, el cual también es un metabolito activo.
Sin embargo otras benzodiacepinas como Triazolam, Alprazolam y Midazolam
de vida media corta y que son -hidroxiladas, sus metabolitos activos pasan
rápidamente a la fase II del metabolismo hepático, por lo que tienen una
duración de acción corta y no tienden a acumularse con el uso continuado ni
a dar lugar a depresión residual.
Fase II: Comprende reacciones de conjugación con ácido glucurónico o con
sulfato originando compuestos inactivos que se excretan por la orina. Se
metabolizan directamente por conjugación con ácido glucurónico:
Lorazepam, Oxazepam y Temazepam.
Las reacciones de oxidación (fase I) pueden ser alteradas por factores como la
edad, enfermedad hepática e inhibidores metabólicos tales como Cimetidina,
estrógenos, Omeprazol, etc., mientras que las reacciones de conjugación ( fase II )
son menos susceptibles de ser alteradas por dichos factores. Por lo tanto,
tenemos que en pacientes con alteraciones del funcionamiento hepático,
ancianos, o aquellos que reciben drogas inhibidoras del metabolismo
oxidativo hepático, es preferible indicar benzodiacepinas que se eliminan
por conjugación con ácido glucurónico o las que se eliminan rápidamente
como Triazolam y Midazolam

Clasificación
De acuerdo a la duración de su acción se clasifican en:
Benzodiacepinas de acción ultracorta y corta Menor de 6 horas
Benzodiacepinas de acción intermedia Entre 6 y 24 horas
Benzodiacepinas de acción prolongada Mayor de 24 horas

Esta clasificación se basa en el valor de la vida media de eliminación de estas


drogas y/o la de sus metabolitos activos.
Sin embargo también se debe tomar en cuenta que la duración de un efecto
determinado, depende del tiempo durante el cual la concentración del fármaco
está por encima de un valor umbral y este se encuentra fuertemente
condicionado por el fenómeno de redistribución, especialmente cuando
consideramos el caso de una sola dosis endovenosa de una benzodiacepina muy
liposoluble.
En el caso de las benzodiacepinas con elevada liposolubilidad, como Diazepam y
Midazolam, especialmente al ser administradas por vía endovenosa, presentan
una fase inicial de distribución muy rápida y luego de una dosis única, las
concentraciones plasmáticas caen hasta 10 veces durante los primeros 30
minutos. En este caso no hay correlación entre la semivida de eliminación y la
duración del efecto.
Por otro lado, durante los tratamientos continuados, la semivida condiciona el
intervalo entre las dosis y el tiempo que debe transcurrir hasta obtener el estado
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estacionario. Con las benzodiacepinas de acción prolongada como el Diazepam,


la actividad ansiolítica será creciente hasta que se alcance el estado estacionario
luego de varios días de administración, pero existe el peligro de acumulación y si
el incremento de los niveles plasmáticos es excesivo, aparecerán otros efectos
como sedación, sueño, ataxia, etc.

Clasificación química:
Compuestos 2-ceto: En su gran mayoría son oxidados a metabolitos activos y
tienen vidas medias prolongadas (>20 horas). Estos incluyen a Diazepam,
Clordiazepoxido, Clorazepato, Clonazepam y Prazepam.
Compuestos 3-hidroxy: Oxazepam y Lorazepam, son conjugados, excretados en
la orina y con medias vidas de 12 horas aproximadamente.
Triazolo-benzodiacepinas: Alprazolam y Triazolam son oxidados vía la enzima
citocromo P4503A4, con vidas medias de 11-16 horas y 1,5-5,5 horas
respectivamente.

Reacciones adversas:
-Depresión SNC: Sedación, somnolencia, incoordinación motora, incapacidad de
coordinar movimientos finos, incremento en el tiempo de reacción y alteración de
la capacidad para conducir vehículos, son las reacciones adversas más
frecuentes. Se deben generalmente a desajustes en la dosis, en relación con el
efecto que se desea obtener, principalmente con las benzodiacepinas de acción
prolongada, por acumulación de la droga o sus metabolitos activos.
-Amnesia anterógrada, especialmente de lo aprendido o vivido en las primeras 3
horas luego de la ingesta, por alteración de los procesos de consolidación y
almacenamiento. Esto ocurre especialmente con las benzodiacepinas más
potentes como Midazolam y Lorazepam.
-Reacciones paradójicas: Signos y síntomas de hiper-excitabilidad, ansiedad,
agitación, confusión, amnesia anterógrada, alteraciones afectivas (pánico o
depresión), problemas de conducta (agresión) y sonambulismo. Esto se
presenta más frecuentemente con las benzodiacepinas de acción corta, como
Triazolam.
-Posible deterioro de la capacidad de aprender nueva información de manera
significativa, sobre todo si implica esfuerzo en el proceso cognoscitivo.
-Estados de confusión en ancianos
-Reacciones de desinhibición o descontrol: Conducta agresiva u hostil, euforia,
inquietud, alucinaciones, conducta hipomaníaca, paranoia, depresión, ideación
suicida, etc.
-Fenómenos ansiosos de “rebote” al cesar el efecto del fármaco, especialmente
con las benzodiacepinas de acción corta como Triazolam.
-Hipotensión y depresión respiratoria al ser administradas rápidamente por vía
endovenosa. Sin embargo su capacidad de producir depresión letal del SNC es
pequeña si no se asocian a otros depresores del SNC como alcohol, opiodes, etc.
-Exacerbación de los problemas respiratorios en pacientes con enfermedad
pulmonar crónica o apnea y trastornos respiratorios asociados al sueño.
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-Acción teratógena en forma de labio leporino, por lo que es prudente evitar su


administración los primeros tres meses de embarazo. La de mayor riesgo es
alprazolam con 0,7% de incidencia contra 0.06% en la población general.

Tolerancia y dependencia:
Se desarrolla tolerancia a los efectos ansiolítico, sedante, hipnótico y
antiepiléptico, lo que parece relacionarse con una regulación en menos de los
receptores benzodiacepínicos.
El desarrollo de tolerancia se traduce en la necesidad de incrementar la dosis para
seguir obteniendo el mismo efecto, siendo esta tolerancia cruzada con la del
etanol y otros hipnóticos-sedantes.
Las benzodiacepinas son frecuentemente utilizadas compulsivamente, al igual que
otros hipnóticos-sedantes, por sus efectos considerados deseables, tales como
alivio de la ansiedad, euforia e inducción del sueño, lo que conduciría al desarrollo
de tolerancia y dependencia física.
La dependencia física se traduce en la necesidad de continua administración del
fármaco para prevenir un síndrome de supresión o abstinencia a estas drogas, el
cual se caracteriza por ansiedad, insomnio, excitabilidad creciente del SNC, e
inclusive convulsiones, dependiendo la gravedad de los síntomas, de los fármacos
específicos, la magnitud de las dosis utilizadas y de lo prolongado del uso.
Aproximadamente el 35% de los pacientes tratados con benzodiacepinas durante
más de cuatro semanas, desarrollan cierto grado de dependencia física.
Las benzodiacepinas que presentan mayor potencial de fármacodependencia son
las de mayor potencia y vida media de eliminación más corta (Menor latencia y
mayor severidad del síndrome). La prescripción de dosis bajas en forma
intermitente, minimiza el problema. Se recomienda, de todas formas, no prolongar
más allá de cuatro semanas, el tratamiento en casos de insomnio.
Aunque se desarrolla más lentamente tolerancia al efecto ansiolítico, parece que
su eficacia como ansiolíticos, desaparece tras cuatro meses de tratamiento
continuo. Estudios clínicos sugieren además que el uso prolongado de estos
fármacos durante años, puede agravar el estado ansioso.

Interacciones
Sinergismo con otros depresores del SNC como alcohol, barbitúricos,
antidepresivos, antihistamínicos, opiodes, etc.
Cimetidina, Etanol, Disulfiram y anticonceptivos orales inhiben el metabolismo
oxidativo de las benzodiacepinas. Fenitoina, Rifampicina y Fenobarbital inducen
dicho metabolismo.
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Principales benzodiazepinas utilizadas en nuestro país

Tmax T1/2
(Horas) (Horas) Comentarios Usos clínicos
De acción corta
Midazolam 0,3 1,3-3,1 Muy liposoluble Premedicación
(Doricum) Rápida inactivación anestésica y trans-
Elevado Vd: 50,2 l/Kg operatoria
Triazolam 1,2 2,2 Rápido inicio de acción
(Somese) Rápida inactivación Insomnio
Fenómeno de rebote
De acción
intermedia
Síntomas de abstinencia Ansiedad asociada a
Alprazolam 1-2 6-20 severos depresión
(Tafil) Rápida absorción oral Estados de pánico
Bromazepam 1 10-20 Metabolitos activos
(Lexotanil) Insomnio
Flunitrazepam 1 15-30 Metabolitos activos Insomnio
(Rophinol)
Lorazepam 1-2 9-22 Metabolismo por conjugación Ansiedad
(Ativan) Estado epiléptico
Nitrazepam 1 18-31 Metabolitos activos Antiepiléptico
(Mogadon) Insomnio
Metabolismo por conjugación
Oxazepam 2-4 4-13 Combinado con Trastornos de ansiedad
(Vuscobras) anticolinérgico
Temazepam 2-3 8-12 Absorción oral lenta
(Levanxene) Metabolismo por conjugación Insomnio
De acción
prolongada
Clobasam 1-4 9-30 Metabolito activo principal Trastornos de ansiedad
(Frisium) responsable de sus acciones Antiepiléptico
Clonazepam 1-3 20-40 Metabolito inactivo Antiepiléptico
(Rivotril) Absorción vía rectal (pequeño mal)
Clorazepato 0,9 24-60 Prodroga Trastornos de ansiedad
(Tranxene) T1/2 de metabolito activo
Somnolencia diurna
Clordiazepóxido 1-4 6-28 Primera en salir al mercado Ansiedad
(Librium) Combinación con Abstinencia del alcohol
(Librax) anticolinérgico
Diazepam Benzodiazepina prototipo Ansiedad
(Valium) 1-2 20-100 T1/2 de metabolitos activos Estado epiléptico
(Talema) Absorción vía rectal Relajación muscular
Muy liposoluble M. preanestésica
Flurazepam 1 51-100 T1/2 de metabolitos activos
(Fluralema) Sedación diurna Insomnio
Tmax : Tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima en horas
T1/2 : Vida media de eliminación
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Usos terapéuticos
-Alivio de la ansiedad. La inmediatez de la respuesta es la principal ventaja de
las benzodiacepinas en comparación con otros ansiolíticos como Buspirona o los
antidepresivos. Sin embargo, para algunos autores, su uso debe limitarse a cortos
períodos de tiempo, por el potencial desarrollo de fármacodependencia.
Con las benzodiacepinas de acción corta o intermedia hay menos riesgo de
sedación y acumulación, pero habría que administrarlas 2 o 3 veces al día, si se
quiere mantener el efecto ansiolítico y evitar el “rebote”.
Con las de acción prolongada es suficiente una sola dosis diaria, necesitándose
de 6-10 días para alcanzar el estado estacionario.
-Inducción del sueño o hipnosis. Generalmente a dosis algo mas elevadas que
las necesarias para obtener un efecto ansiolítico, se utilizan para inducir el sueño
-Tratamiento de la epilepsia y estados convulsivos
En el tratamiento de las convulsiones de diversa etiología incluyendo el estado
epiléptico, una de las mas utilizadas es el Diazepam por vía endovenosa, ya que
dada su alta liposolubilidad, alcanza rápidamente altas concentraciones en el
SNC; pero por la misma razón, descienden con rapidez, siendo necesario repetir
las dosis (con la consiguiente acumulación del Diazepam y/o sus metabolitos
activos) o administrar otros fármacos como Fenobarbital o Fenitoína.
Lorazepam administrado por vía endovenosa, es en la opinión de algunos autores,
más eficaz que Diazepam y además con una duración de acción más prolongada.
En el tratamiento del pequeño mal se utilizan Clonazepam, Clobazam, Nitrazepam
y otras, limitando el desarrollo de tolerancia al efecto antiepiléptico, su utilidad
clínica.
-Relajación muscular. El Diazepam es la benzodiacepina con efectiva acción
relajante muscular. Es de utilidad en pacientes con espasmo muscular de casi
cualquier etiología, inclusive por traumatismo muscular local.
Invariablemente ocurre sedación como efecto colateral, en las dosis requeridas
para reducir el tono muscular de manera significativa. El sitio de acción del
Diazepam, en la reducción de la espasticidad, es la médula espinal.
El Diazepam es de utilidad también en las distonías y discinecias tanto idiopáticas
como iatrogénicas.
-Supresión o abstinencia del Etanol y otros sedantes-hipnóticos. En estos
casos se prefieren benzodiacepinas de acción prolongada, en dosis
progresivamente decrecientes para atenuar y suprimir el síndrome de abstinencia
a dichas drogas.
-Terapia coadyuvante Dado que la ansiedad es causa de alteraciones
autonómicas y endocrinas (con repercusiones cardiovasculares, digestivas,
endocrinas y ginecológicas) y viceversa, hay la tendencia a recurrir en forma
exagerada al uso de los ansiolíticos. La adición sistemática de ansiolíticos en el
tratamiento de la hipertensión, úlcera gástrica y cardiopatía isquémica, no se
justifica y mucho menos la asociación de psicofármacos en un mismo preparado
comercial con el antiácido, antianginoso o antihipertensivo.
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Antagonistas de las Benzodiazepinas


Flumazenil (Ro151788) (Lanexat®)
Antagoniza de manera competitiva la unión y los efectos alostéricos de la
benzodiacepinas y otros ligandos del receptor benzodiacepínico, como Zolpidem
y las Beta-carbolinas. En realidad se trata de un agonista parcial, con alta afinidad
por el receptor BDZ y mínima actividad intrínseca, que conduce a efectos
anticonvulsivos modestos a dosis elevadas.
Farmacocinética: Aunque se absorbe bien por vía oral, sufre un extenso
metabolismo de primer paso, por lo que la biodisponibilidad por vía oral no alcanza
el 25%. Se comercializa solo para administración parenteral en ampollas de 0,5
mg/5 ml. Administrado por vía endovenosa, su latencia de acción es breve con un
Tmax de 5-10 minutos y una vida media de eliminación corta, menor de 1
hora, por su rápido metabolismo hepático, por lo que la duración de su efecto no
llega a las 4 horas, persistiendo generalmente solo durante 30-60 minutos.
Indicaciones terapéuticas: Sobredosis de benzodiacepinas y reversión de los
efectos sedantes de dichos fármacos, cuando se administran durante la anestesia
general o procedimientos diagnósticos o terapéuticos. Como las benzodiacepinas
tienen mayor duración de acción, es común que la sedación recurra, lo cual hace
necesaria la administración repetida del Flumazenil.
La falta de respuesta a la administración de 3mg de Flumazenil, sugiere con
firmeza que la causa principal de la sedación no es una benzodiacepina.
Generalmente 1mg de Flumazenil por vía endovenosa, es suficiente para
abolir los efectos de dosis terapéuticas de las benzodiacepinas.
Ha demostrado utilidad en el tratamiento de la encefalopatía en pacientes con
insuficiencia hepática.
Efectos adversos Agitación, confusión, mareos y náuseas. Síndrome de
abstinencia intenso en pacientes que han desarrollado dependencia a las
benzodiacepinas. Convulsiones y arritmias cardíacas en pacientes que han
ingerido benzodiacepinas con antidepresivos tricíclicos.

Azapironas:
Buspirona, Ipsapirona, Gepirona, Tiaspirona y Tandospirona.

La Buspirona (Buscar®, Dalpas®) alivia la ansiedad o disforia de intensidad


moderada, sin las propiedades hipnóticas, anticonvulsivas o relajantes musculares
de las benzodiacepinas y sin inducir el desarrollo de tolerancia y dependencia
física, además de no presentar tolerancia cruzada con las benzodiacepinas u otros
hipnóticos-sedantes.
Produce menos deterioro psicomotor que el Diazepam, no afectando la
ejecución de destrezas como el conducir vehículos y no potencia los efectos
depresores sobre el SNC de los hipnóticos-sedantes, etanol o
antidepresivos. Tampoco altera la memoria, ni provoca trastornos
cognoscitivos.
En contraste con las benzodiacepinas, los efectos de la buspirona tardan hasta 2
semanas en instaurarse, lo cual es valorado como un inconveniente por algunos
pacientes, y sin embargo permite que este fármaco sea adecuado para estados
de ansiedad indiferenciados.
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Tanto Buspirona como los antidepresivos (ISRS y Venlafaxina) permiten un mejor


resultado, principalmente a largo plazo en el manejo de los pacientes con
desorden de ansiedad generalizada e inclusive a corto plazo, en comparación con
las benzodiacepinas.
La respuesta a la Buspirona se reduce en aquellos pacientes que han sido
tratados recientemente con benzodiacepinas, debido a los efectos colaterales del
retiro de las benzodiacepinas.
Mecanismo de acción
Creada originalmente como un neuroléptico con débil actividad antidopaminérgica,
en vivo, el bloqueo dopaminérgico es muy limitado.
Aunque el mecanismo de la acción ansiolítica de estos fármacos no está aclarado,
la hipótesis más aceptada sugiere que la actividad farmacológica de estos
compuestos se debe a su interacción con los receptores serotoninérgicos 5-HT1A.
Funcionalmente la Buspirona y sus derivados se comportan como agonistas
parciales del receptor 5-HT1A, pero su efecto final sobre la transmisión
serotoninérgica no está aclarado por completo.
Son agonistas de los autorreceptores 5-HT1A y su interacción con estos
receptores disminuyen la actividad de las neuronas serotoninérgicas del rafe
dorsal y de la síntesis y liberación de serotonina.
Estos fármacos también interactúan con los receptores 5-HT1A
postsinápticos, tanto como agonistas, como antagonistas. El balance global
entre efectos facilitadores e inhibidores sobre la transmisión de 5-HT, podría
variar en las diferentes áreas cerebrales.
La Buspirona, por su acción presináptica, disminuye la influencia de las neuronas
5-HT del rafe sobre el sistema septo-hipocámpico y amígdala. También inhibe
directamente la actividad del hipocampo, debido a su interacción con receptores
5-HT1A postsinápticos. Sin embargo como el efecto ansiolítico de los agonistas
parciales 5-HT1A, se desarrolla gradualmente a lo largo de semanas, parece que
se requiere de una modulación crónica de los receptores 5-HT, para que se
manifieste la actividad terapéutica.
Se ha propuesto que el antagonismo sostenido de la acción serotoninérgica
permitiría la adaptación (regulación hacia arriba) del número de receptores
presinápticos y regulación hacia abajo de los receptores 5-HT2 en la corteza
cerebral.
Igualmente se propone que el tratamiento a largo plazo regula en menos los
receptores beta-adrenérgicos-1 de manera similar a lo que ocurre con los
antidepresivos.
Las azapironas tienen también interacciones moderadas con los sistemas
dopaminérgico y noradrenérgico cerebrales, con tendencia a incrementar el
recambio de ambas catecolaminas, tal vez por acciones en los autorreceptores.
Un metabolito activo de Buspirona y Gepirona es la 1-(2-pirimidil)-piperazina
(1p-p), el cual bloquea los adrenorreceptores 2 y alcanza concentraciones
mayores que el fármaco precursor en el SNC.
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Farmacocinética
La Buspirona se absorbe rápidamente cuando se administra por vía oral
(Tmax: 30-60 minutos) con un importante metabolismo de primer paso que reduce
su biodisponibilidad (5%). Tiene una alta unión a proteínas plasmáticas (95%). La
vida media de eliminación es de 2-4 horas.
Reacciones adversas e interacciones
Mareos, vértigo, cefalea, sudoración, taquicardia, etc.
Miosis dependiente de la dosis.
Por encima de 20 mg diarios pueden aparecer síntomas disfóricos que pueden
llevar a abandono del tratamiento.
Reacciones hipertensivas cuando se asocia a inhibidores de la MAO.
Pueden agravar el síndrome de abstinencia a benzodiacepinas, probablemente
por las acciones facilitadoras adrenérgicas.
Incrementa los niveles plasmáticos de haloperidol.
Indicaciones terapéuticas
Ansiedad generalizada de gravedad limitada.
Buspirona debe indicarse en pacientes con historia de fármacodependencia, o en
quienes los antidepresivos no son efectivos o están contraindicados.
Carece de eficacia en casos de ansiedad graves con ataques de pánico.
Algunos autores sostienen que a dosis menores de 30mg/día, buspirona no es
más efectiva que un placebo.

Los pacientes tratados con benzodiacepinas tienen el doble de recurrencia de los


síntomas de ansiedad o necesitan más tratamiento ansiolítico que los tratados con
Buspirona o Venlafaxina.
Aproximadamente un 50% de los pacientes tratados exitosamente con
benzodiacepinas o Buspirona recaerán al suspender la terapia a los 6 meses.

Antidepresivos
Actualmente se consideran de elección en el tratamiento de los trastornos de
ansiedad tanto cuando el paciente presenta, depresión como comorbilidad, como
cuando no la presentan, siendo las benzodiacepinas de ayuda durante la fase
aguda, al inicio del tratamiento con estos fármacos. Se consideran drogas de
primera línea en el tratamiento del desorden de ansiedad generalizada,
trastornos de pánico, desorden de ansiedad social o fobias sociales,
trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos de estrés post-traumático,
bulimia nerviosa, anorexia nerviosa y trastornos del control de los impulsos
(cleptomanía, ludopatía, tricotilomanía)

Están aprobados por la FDA para el tratamiento del síndrome de ansiedad


generalizada los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS) Sertralina, Paroxetina y Escitalopram así como el inhibidor
dual de captación de serotonina y norepinefrina Venlafaxina, en vista de su
eficacia establecida, la alta co-morbilidad de depresión con dicho desorden, la
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carencia de potencial de abuso y fármacodependencia, así como el presentar


efectos colaterales más tolerables.
Ventajas de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina:
Alivian los síntomas de ansiedad y tienen efectos benéficos en la depresión
mayor, con mínimo riesgo cardiovascular. Mayor eficacia terapéutica a medio y
largo plazo. Ausencia de potencial adictivo. Ausencia de efecto sedante para la
mayoría de ellos. Desventajas: Prolongada latencia de acción, alto costo, efectos
sexuales adversos e interacciones medicamentosas.
Ventajas de las benzodiacepinas: Alivian los síntomas de ansiedad, rápido
comienzo de acción, bajos costos, alta aceptación por los pacientes y pueden ser
utilizadas para tratar exacerbaciones agudas de los síntomas de ansiedad.
Desventajas: No son recomendables para tratamientos prolongados, no alivian
los síntomas depresivos, pudiendo inclusive exacerbarlos, provocan deterioro
psicomotor y cognitivo, potencial de abuso y desarrollo de tolerancia, alivio
primordialmente de los síntomas somáticos y finalmente se requieren múltiples
dosis diariamente.
Venlafaxina (Effexor ®), agente de vida media corta, es eficaz en el tratamiento
de los trastornos de ansiedad a largo plazo (6 meses), con mayor eficacia sobre
los síntomas psíquicos de la ansiedad. Provoca nauseas, cefalea, trastornos del
sueño, vértigo, disfunción sexual y elevación de la presión sanguínea diastólica,
dosis dependiente en un 13% de los pacientes.
Otros antidepresivos: Nefazodona (ISRS y antagonista de receptores 5HT2A) y
Mirtazapina (Incrementa la transmisión NA y 5HT por bloqueo de receptores
presinápticos 5HT2A y α2, así como importante bloqueo de receptores H1) también
son utilizados en los desordenes de ansiedad.
Los antidepresivos tricíclicos (Doxapina, Imipramina) están asociados con
múltiples efectos adversos: Hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos,
sedación, disminución de la velocidad de conducción cardíaca, aumento de peso y
toxicidad en sobredosis. Con los inhibidores de la MAO, se imponen múltiples
restricciones de alimentos e interacciones medicamentosas.

En los trastornos de pánico el antidepresivo tricíclico Imipramina ha sido de


elección hasta que recientemente han demostrado una similar eficacia los ISRS
(En dosis superiores a las utilizadas en el tratamiento de la depresión) con un
mejor perfil de seguridad y efectos colaterales. Aprobados por la FDA los ISRS
Fluoxetina, Paroxetina y Sertralina. Pendiente para aprobación Citalopram
Tanto con los antidepresivos tricíclicos como con los ISRS, dado que tienen 3-8
semanas de latencia de acción, es posible que al comienzo incrementen la
ansiedad, por lo que es conveniente iniciar el tratamiento con dosis bajas de
Imipramina y asociarla (Los ISRS también) con las benzodiacepinas Alprazolam
Clonazepam o Lorazepam. Por otro lado no se ha descrito desarrollo de
tolerancia al efecto ansiolítico de los antidepresivos tricíclicos o de los ISRS tras
tratamientos prolongados; aunque si se describe un cuadro de abstinencia cuando
se suspende bruscamente el tratamiento con ISRS que desaparece
espontáneamente en semanas.
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En los trastornos obsesivos-compulsivos las mejores respuestas se obtienen


con Clorimipramina y con los ISRS a dosis mayores que las antidepresivas.
ISRS aprobados por la FDA: Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina y Fluvoxamina.

Los inhibidores de la MAO están siendo desplazados como drogas de elección


en el tratamiento de la fobia social por los ISRS a dosis elevadas, debido a sus
ventajas en cuanto a seguridad y tolerabilidad. ISRS aprobados por la FDA:
Paroxetina, Sertralina y Venlafaxina.

Antiepilépticos que incrementan la transmisión gabaérgica:

Tiagabina inhibidor selectivo de la recaptación de GABA es útil como


ansiolítico en dosis muchos menores que las utilizadas en el tratamiento de la
epilepsia. Así mismo ha demostrado ser una promesa en el tratamiento del
síndrome de ansiedad generalizada, desorden de estrés post-traumático, trastorno
de pánico

Pregabalin estructuralmente relacionado con Gabapentin, aparentemente es un


modulador presináptico de la liberación de neurotransmisores excitatorios,
uniendose selectivamente a la subunidad alfa2-delta de los canales de
calcio, voltaje dependientes.

Bloqueadores beta y alfa dos adrenérgicos


Propranolol y Atenolol, así como Clonidina, pueden modificar la expresión
autonómica de las fobias situacionales, como la ansiedad por las presentaciones
en público. No obstante no han demostrado ser eficaces para controlar trastornos
severos de ansiedad.

Antihistamínicos como Hidroxicina, tienen efecto ansiolítico pero a dosis


elevadas producen intensa sedación.

Neurolépticos: A dosis bajas tienen efecto ansiolítico; pero dados sus


importantes efectos secundarios (Trastornos extrapiramidales, discinesias tardías,
trastornos endocrinos, etc.) deben restringirse a pacientes cuya ansiedad forma
parte de un cuadro esquizofrénico, o que no respondan a otra medicación.