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IMMUNITA’ INNATA
RECETTORI SECRETI: funzionano come opsonine (molecole che aderiscono alla parete dei patogeni e li cir-
condano; sono riconosciuti dai recettori presenti nelle cellule del sistema immunitario). Ne fanno parte le
“lecitine che legano il mannosio”, poichè il mannosio è presente in tutte le pareti batteriche come prodotto
di glicosilazione. Queste lecitine sono prodotte dal fegato e sono delle proteine della fase acuta, riconosco-
no la parete batterica e sono responsabili dell’attivazione del complemento.
RECETTORI ENDOCITICI: sulla membrana dei fagociti (come i macrofagi). Riconoscono e legano direttamen-
te il PMAP o le opsonine (recettori secreti legati ai batteri) [patogeno – opsonina – recettore endocitico per
le opsonine - macrofago]. Mediano la fagocitosi in associazione con il MHC2 e il burst respiratorio.
Recettori endocitici delle opsonine: anticorpo, complemento, lecitine, fibronectina, PCR,...
Recettori endocitici scavenger: riconoscono le LDL della parete batterica.
RECETTORI DI SEGNALE: nella membrana, riconoscono il PMAP e trasducono il segnale, producendo cito-
chine che amplificano la risposta immunitaria. (endocitici => fagocitosi; di segnale => secrezione di sostanze
proinfiammatorie). Ne fa parte il “toll-like-receptor (TLR)”.
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FAGOCITOSI:
1. recruitment dei fagociti nel sito di infezione
2. riconoscimento dei microbi da parte dei fagociti
3. fagocitosi
4. distruzione dei microbi fagocitati
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1) MACROFAGI
1
Il “frammento C” è la porzione costante delle immunoglobuline (Ig).
2
Il “complemento” è un sistema di proteine sistetizzate dal fegato normalmente inattivo. Si attiva per inva-
sione estranea. Le proteine, con azione chinasica, si attivano a catena per distruggere il microrganismo.
Queste proteine raggiungono il batterio ed espongono il complesso MAC, che perfora il batterio determi-
nando lisi osmotica (dovuta ad ingresso di acqua e sali, poichè πbatterio < πfisiologica)
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2) NATURAL KILLER
DISTRUZIONE DELL’ANTIGENE:
La distruzione avviene tramite la polimerizzazione della perforina. Normalmente, questa proteina si trova
nel citoplasma di NK in forma monomerica. Quando NK sono attivati a causa del contatto con il target, i
monomeri polarizzano (migrano) verso la zona di contatto con il target, fuoriescono da NK e si polimerizza-
no formando la perforina matura. La perforina ha la forma di un cilindro cavo, che perfora la membrana ci-
toplasmatica della cellla target, e causa morte cellulare tramite:
- comunicazione liquido interstiziale / citoplasma, con ingresso di acqua e sali, causando lisi osmotica
- attivazione della via estrinseca di apoptosi, con ingresso degli attivatori delle caspasi (gram-zyme)
Eliminano parassiti mediante cationi e ROS (in modo aspecifico). Partecipano alle reazioni allergiche.
4) ERITROCITI, PIASTRINE
Possiedono recettori per il complemento, e sono capaci di eliminare gli immunocomplessi circolanti.
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LINFOCITI T: riconoscono la struttura amminoacidica primaria solo dei peptidi, tramite il recettore TCR; ri-
conoscono il peptide solo se complessato con MHC sulla superficie cellulare.
LINFOCITI B: riconoscono la struttura amminoacidica terziaria di peptidi, proteine, acidi nucleici, polisacca-
ridi e lipidi; riconoscono l’antigene sia legato (opsonizzato con altre cellule, con MHC) che libero (nel san-
gue, senza MHC).
MHC-1: riceve un peptide di 9-11 aa. con specifici aa. terminali (estremità della tasca sono chiuse)
MHC-2: riceve un peptide di 9-30 aa. senza specifici aa. terminali (estremità della tasca sono aperte)
MHC1-2/peptide-non-self + TCRcitotossici-helper
La specificità della risposta immunitaria è data dalla capacità di TCR del linfocita T di legare uno specifico
complesso MHC/peptide. Esiste un TCR per ogni antigene (self o non-self) esistente in natura; dopo
l’incontro con l’antigene si moltiplica quel clone di linfociti T. Per ogni batterio vengono comunque evocate
delle risposte policlonali (espressione di più antigeni), dovute alla produzione di più peptidi antigenici da un
batterio di partenza, e si ha quindi la produzione di popolazioni differenti di linfociti T. E’ necessaria una
quantità di antigene molto ridotta per attivare la risposta immunitaria specifica.
3
I peptidi self (autologhi) vengono normalmente processati, e normalmente si legano a MHC-2. La malattia
autoimmunitaria non si scatena perchè non esistono linfociti T che abbiano TCR che riconosce antigeni self.
Questi linfociti vengono selezionati, soprattutto nel timo, tramite i processi di selezione positiva (elimina-
zione) e selezione negativa (inattivazione).
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ORGANI LINFOIDI
MIDOLLO OSSEO
- localizzato all’interno delle ossa, tra le trabecole del tessuto osseo spugnoso. Il parenchima è irrorato dai
vasi che provengono dalle aa. midollari, per la nutrizione delle ossa.
- fornisce 106 cellule al secondo.
- le cellule della linea mieloide e linfoide si sviluppano dalle cellule staminali pluripotenti sotto lo stimolo di
fattori di crescita (CSF) prodotti dalle cellule stromali, endoteliali e staminali del midollo stesso.
TIMO
- nel mediastino anteriore, lobulare, con zona corticale e zona midollare-
- è occupato dalle cellule staminali di tipo linfoide derivate dal midollo osseo che differenziano in linfociti T.
- è il sito di maturazione delle cellule T, con un gradiente maturativo dalla corticale alla midollare.
- induce e sviluppa la tolleranza immunitaria verso il self.
LINFONODO
- follicoli con linfociti B (stimolati dall’antigene, proliferano e maturano producendo anticorpi).
- paracorticale con linfociti T (rispondono agli antigeni della via linfatica).
- nei manicotti peri-arteriolari avviene l’interazione tra linfociti B e linfociti T.
MILZA
- nel quadrante superiore sinistro dell’addome; il parenchima è avvolto dalla capsula
- funzione simile a quella linfonodale (linfonodo: antigeni della linfa; milza: antigeni del sangue)
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La risposta anticorpale contro antigeni proteici richiede T-helper che attivano B (le proteine sono antigeni
timo-dipendenti). La risposta anticorpale contro antigeni multivalenti (polisaccaridi, lipidi, ac. nucleici)
non richiede la cooperazione dei linfociti T (polisaccaridi sono antigeni timo-indipendenti).
RISPOSTA SECONDARIA: ad opera delle cellule B memory, le IgG sono predominanti, ha fase di latenza bre-
ve, fase di incremento pià rapida, fase stazionaria più lunga, fase di declino più lenta. Serve quantità minore
di anticorpo rispetto alla risposta primaria.
Nella risposta secondaria, i cloni espansi di linfociti B-memory specifici per un antigene funzionano come
APC (presentano l’antigene ai linfociti T specifici per quell’antigene).
CITOCHINE
- condizionano il tipo di anticorpo prodotto (favoriscono lo switch isotipico selettivo; le citochine possono
promuovere il passaggio verso IgG o IgE, ma non entrambi)
- amplificano la proliferazione e la differenziazione dei linfociti B
- più citochine agiscono in modo sinergico o antagonista su B
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- È una regione costituita da geni polimorfi, i cui prodotti sono espressi sulla superficie di molti tipi cellulari.
- Le proteine codificate dai geni MHC sono dette antigeni MHC e sono responsabili del rigetto del trapianto
e della risposta immune specifica ad antigeni proteici. Subiscono una intensa glicosilazione.
- Ricevono ed espongono sia antigeni self che antigeni non self.
- I linfociti T riconoscono l’antigene solo se nella tasca di MHC.
- I geni MHC sono codominanti (vengono espressi entrambi gli alleli).
- Linkage disequilibrium: certi alleli MHC in loci differenti vengono ereditati insieme (come DB27 per la
spondilite anchilosante).
MHC-1
Eterodimero formato da due catene polipeptidiche (α pesante, β leggera “β2-microglobulina”).
Β2-MICROGLOBULINA: extracitoplasmatica, si lega in modo non covalente alla catena α.
CATENA α: transmembrana, con N-term extracitoplasmatico e C-term intracitoplasmatico.
La catena α possiede quattro regioni:
- regione di legame con il peptide. Le subunità α1 e α2 formano le pareti e il pavimento della tasca, che è
piccola a causa delle estremità chiuse, riuscendo e legare peptidi di 9-11 aa. Nelle pareti e nel pavimento
della tasca sono presenti residui polimorfici. Il polimorfismo genera enorme variabilità, e così MHC è in gra-
do di legare praticamente infiniti antigeni estranei. Altri residui polimorfici interagiscono con il TCR (poli-
morfico). Quindi il linfocita T interagisce sia con l’antigene associato a MHC, sia direttamente con MHC. SI
viene quindi ad avere una triplice interazione: peptide/tasca, peptide/TCR, tasca/TCR.
- regione di tipo immunoglobulinico. Le subunità α3 e β2-microglobulina formano questa regione, formata
da sequenze altamente conservate (non polimorfiche). Possiede il sito di legame per CD8+, espresso dai lin-
fociti T-citotossici. Il recettore di CD8+ si trova nella subunità α3. Quest’interazione, oltre a stabilizzare il le-
game TCR-MHC-peptide causa la restrizione per MHC-1. In assenza di recettore per CD8+, i linfociti T-
citotossici potrebbero interagire anche con MHC-2, distruggendo le APC. Analogamente, CD4+ è importante
per la restrizione per MHC-2. Quindi, oltre alla triplice interazione TCR-MHC-peptide, si ha un ponte tra lin-
focita e regione immunoglobulinica (porzione α3) del complesso MHC (CD8+ => α3)
- regione transmembrana. Possiede, subito esternamente alla membrana citoplasmatica, dei gruppi sulfi-
drilici che permettono la mobilità. Nella regione transmembrana è formata da 25 aa. idrofobici. E’ una re-
gione altamente conservata.
- regoine intracitoplasmatica. C-term, altamente conservata. Contiene i siti di consensus che verranno fo-
sforilati dalla tirosin-chinasi per iniziare il processo di trasduzione del segnale, dopo l’interazione con T-cit.
MHC-2
Eterodimero formato da due catene polipeptidiche (α e β) unite da legami deboli. In ognuna si hanno:
- regione di legame con il peptide. (MHC-1: α1 e α2) (MHC-2: α1 e β1). La tasca di legame è aperta, e il
peptide può essere lungo 10-30 aa. Si hanno residui polimorfici in tasca e pavimento (analogo a MHC-1) e si
ha il fenomeno della triplice interazione.
- regione di tipo immunoglobulinico. Formata da α2 e β2, è una regione non polimorfica. Possiede il sito di
legame per CD4+, espresso dai T-helper. Il recettore di CD4+ si trova nella subunità β2. (CD4+ => β2).
Quest’interazione causa la restrizione per MHC-2.
- regione transmembrana. Analoga a quella di MHC-1.
- regione intracitoplasmatica. Analoga a quella di MHC-1.
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Espressione di MHC:
- MHC-1 si trova su tutte le cellule nucleate (quindi, non si trova sugli eritrociti)
- MHC-2 si trova sulle APC (macrofagi (c. di Kupffer), linfociti B, c. dendritiche (c. di Langerhans), c. endoteliali)
L’espressione è altamente modulata sulla base delle differenti citochine.
MHC-1
Per ogni cellula, ogni locus (A, B, C) ha un solo gene funzionale per la catena α (la β2-microglobulina è co-
stante e non dà queste differenze). Quindi un omozigote sintetizza tre tipi di catene alfa, mentre un etero-
zigote (codominanza!) sintetizza sei tipi di catena alfa (per ogni singola cellula), cioè fino a 6 tipi di MHC-1.
MHC-2
Per ogni cellula, ogni locus (DP, DQ, DR) ha più geni funzionali (soprattutto DR). Si possono avere fino a tre
geni funzionali per β, e un gene funzionale per α. Quindi, nell’omozigote, ci saranno tre catene beta e una
catena alfa. Nell’eterozigote, ci saranno sei catene beta e due catene alfa. Visto che ci sono tre locus che
possono avere questo comportamento, ogni individuo può produrre fino a 30 tipi di MHC-2 per ogni cellula.
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Nei linfociti B, il frammento Fab delle Ig di membrana lega direttamente i determinanti antigenici (può così
legare antigeni solubili, non legati a MHC).
Nei linfociti T, invece, si viene a formare una sinapsi immunologica tra MHC-peptide delle APC e TCR dei lin-
fociti T, insieme a altre molecole. TCR ha la capacità di riconoscere il complesso MHC/peptide.
La sinapsi immunologica è formata tra complesso TCR e molecole accessorie del linfocita T e i rispettivi li-
gandi presenti sulle APC o cellule target (infettate o tumorali). Serve al riconoscimento e alla trasduzione.
Si distinguono:
- complesso MHC, formato da TCR+CD3+zeta, favorisce l’interazione TCR/MHC/peptide, trasduzione
- molecole accessorie, non riconoscono l’antigene ma partecipano alla risposta, non polimorfiche, stabilità
COMPLESSO TCR
TCR αβ
- membro della superfamiglia delle Ig
- eterodimero, con α e β unite da ponti disolfuro
- regione variabile, N-term, sito del legame TCR/MHC/peptide. Formata da brevi tratti CDR ipervariabili che
determinano la complementarità (per ogni α e β, CDR1-2-3). Per ogni antigene esistente in natura, esiste un
clone di TCR che lo riconosce; ciò è dovuto all’enorme variabilità dei CDR (per maturazione timica).
- regione costante, residui non polimorfici
- regione cerniera, residui di cisteina per formare ponti disolfuro
- regione transmembrana, residui carichi positivamente, formano legami ionici con i residui carichi negati-
vamente delle molecole accessorie
- regione intracitoplasmatica, corta, formata da 5-12 aa, non può effettuare trasduzione del segnale
CD3
- membro della superfamiglia delle Ig
- formato da tre catene omologhe ma differenti (γ, δ, ε)
- legame ionico con TCR nella regione transmembrana, poichè possiedono aa con cariche negative
- non hanno la funzione di legare l’antigene, quindi N-term è non polimorfico
- catena intracitoplasmatica molto lunga, contenente una sequenza ITAM
ZETA (ζ)
- omodimero zeta-zeta
- struttura analoga a CD3
- regione intracitoplasmatica molto lunga, con tre sequenze ITAM
CD3 e ZETA trasducono il segnale derivato dall’interazione TCR/MHC/peptide.
E’ necessaria la sintesi di tutti i componenti del complesso TCR affinchè venga espresso.
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MOLECOLE ACCESSORIE
Si legano a ligandi di altre cellule o alla matrice extracellulare. Sono proteine non polimorfiche.
Le molecole accessorie servono generalmente a:
- localizzare i linfociti T
- trasmettere segnali intracellulari originati dalla sinapsi immunologica
- stabilizzare il legame APC/linfocita T
CD4 – CD8
Sono glicoproteine di membrana, appartenenti alla superfamiglia delle Ig.
Servono alla trasduzione del segnale. Sono responsabili della restrizione per MHC.
CD4/MHC2(β2) => T-helper riconoscono antigene su APC
CD8/MHC1(α3) => T-citotossici riconoscono antigene su cellula bersaglio
Lo stesso peptide viene riconosciuto da ligandi differenti in differenti tipi di linfociti.
CD28
Fornisce il secondo segnale necessario per l’attivazione dei linfociti T vergini.
1° segnale: sinapsi immunologica (interazione TCR/MHC/peptide)
2° segnale: interazione CD28 (linf. T) con B7-1 o B7-2 (APC o c. target)
Senza il CD28, la trasduzione è molto rallentata.
CD2
Nel 90% dei linfociti T maturi; nel 50-70% dei linfociti T immaturi (timociti) e NK.
Il ligando è LFA3, e permette adesione e localizzazione dei linfociti T nei tessuti.
INTEGRINE
Proteine di membrana per la localizzazione cellulare. L’aumento delle integrine aumenta la sedentarietà
della cellula (vengono utilizzate per descrivere la malignità di un tumore).
TCR γδ
- nel 10% dei linfT residenti, nel 5% dei linfT circolanti. E’ un eterodimero simile per struttura a TCR αβ.
- non esprimono CD4/CD8 => NO RESTRIZIONE PER MHC, NO MEDIAZIONE DELLE APC
- RICONOSCONO MOLECOLE NON PROTEICHE (lipidi, lipopolisaccaridi, fosfoantigeni). Queste sostanze ric-
che di fosforo provengono da micobatteri, funghi e protozoi. Includono il lipopolisaccaride (LPS) della pare-
te batterica, l’acido zoledronico e i bifosfonati (che stimolano TCRγδ, con azione antitumorale)
- i linfociti con TCRγδ sono molto presenti nelle mucose, e hanno capacità fagocitica; rappresentano quindi
la prima linea di difesa contro i microrganismi estranei
- recettori per le chemochine (IL2, TNFα, IFNγ); ciò permette di loro di controllare le altre cellule, come i
macrofagi, che vengono richiamati nel sito infiammatorio anche dall’azione di TCRγδ
- analogia funzionale con NK (perforina)
- TCRαβ e TCRγδ (linfociti T-αβ e linfociti T-γδ) sono linee differenziative diverse di un unico precursore
- i linfociti TCRγδ hanno funzione anti-infettiva, anti-tumorale e autoimmunitaria
- si distinguono in quattro classi:
central memory, alta proliferazione, immaturi
naive, alta proliferazione, maturi ma non hanno incontrato l’antigene
effector memory, bassa proliferazione, maturi, secernono IFNγ (stimolo paracrino)
late effector, bassa proliferazione, maturi, sintetizzano perforina (come le NK). La perforina uccide la
cellula bersaglio mediante la formazione di un canale che mette in comunicazione il citoplasma con lo spa-
zio extracellulare. Questo ha due importanti effetti: causa la lisi osmotica per ingresso di sodio e acqua do-
vuto al gradiente osmotico; causa apoptosi per attivazione delle caspasi, dovuta all’azione del gramzyme.
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I progenitori midollari migrano nel timo, formando linfociti T, o restano nel midollo, formando i linfociti B.
Questi linfociti maturi e vergini ricircolano, e si attivano quando incontrano l’antigene.
Ig e TCR formano il repertorio immunologico dell’organismo, che matura durante l’embriogenesi.
MIGRAZIONE e PROLIFERAZIONE
I precursori (CLP) migrano dal midollo osseo al timo.
I timociti (linfociti T immaturi) non esprimono né TCR né molecole accessorie => CD3-, CD4-, CD8-
DIFFERENZIAZIONE
1) Nella corticale arrivano linfociti doppio-meno (CD4-, CD8-) (oltre al CD3-).
C’è uno stadio veloce con espressione o di CD4 o CD8. Successivamente si ha la trasformazione in linfociti
doppio-più (CD3-, CD4+, CD8+). Un piccolo numero rimane doppio-meno: quel clone darà origine ai linfociti
TCRγδ (CD4-, CD8-) *che quindi appartengono ad una linea differenziativa differente da TCRαβ+
2) Le cellule doppio-più (CD3-, CD4+, CD8+) esprimono come CD3 il TCRαβ in maniera debole, diventando lin-
fociti CD3low (TCRαβ), CD4+, CD8+ (espressione del TCR nelle cellule doppio-più). In questo passaggio si ha la
generazione delle diversità: i geni delle regioni ipervariabili di TCR si riarrangiano e generano infiniti TCR
che possono riconoscere praticamente tutti gli antigeni esistenti (riarrangiamento e diversità dei TCR).
3) I linfociti CD3low (TCRαβ), CD4+, CD8+ vanno incontro ai processi di selezione positiva e negativa, durante il
movimento dalla corticale alla midollare. Più del 95% dei timociti immaturi muore nella corticale. Vengono
selezionati solo linfociti che esprimono TCR CD3+ (TCRαβ), CD4+, CD8+ che riconoscono solo il complesso
MHCself/peptidenon-self.
4) Le cellule doppio-più CD3+ (TCRαβ), CD4+, CD8+ che riconoscono solo il complesso MHCself/peptidenon-self
vengono convertite in singole-più e si formano due linee distinte: T-helper (CD3+ (TCRαβ), CD4+, CD8-) e
T-citotossici (CD3+ (TCRαβ), CD4-, CD8+). Questi linfociti sono maturi e vergini, e passano nel circolo sanguigno.
Le cellule che inizialmente rimangono doppio-meno danno origine ai linfociti Tγδ (CD3+ (TCRγδ), CD4-, CD8-),
che non sono causa di malattie autoimmunitarie. Il loro TCR è non polimorfico, e riconoscono antigeni lipi-
dici; svolgono una funzione paragonabile alle cellule NK.
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SELEZIONE POSITIVA.
In origine si hanno TCR che riconoscono quattro tipologie di antirecettori:
MHC-self/peptide-self, MHC-self/peptide-nonself, MHC-nonself/peptide-self, MHC-nonself/peptide-nonself
I timociti che riconoscono MHC-self (sia MHC-self/peptide-self che MHC-self/peptide-nonself) vivono.
I timociti che riconoscono MHC-nonself (non riconoscono MHC-self) muoiono.
La selezione positiva elimina i linfociti T non ristretti a MHC (elimino i linfociti T con TCR che riconosce MHC-
nonself, e ovviamente non riconosce MHC-self). Sopravvivono i linfociti T con TCR che riconosce MHC-self.
Dopo la selezione positiva, quindi, ho linfociti T che riconoscono due tipologie di antirecettori:
MHC-self/peptide-self, MHC-self/peptide-nonself.
L’eliminazione è permessa dalle cellule nutrici del timo (famiglia dei monociti-macrofagi), che presentano
MHC-self. I linfociti con TCR che legano MHC-self delle cellule nutrici vivono (tramite IL-2); i linfociti con TCR
che non legano MHC-self delle cellule nutrici muoiono (non hanno lo stimolo per il ciclo cellulare).
SELEZIONE NEGATIVA.
All’inizio della selezione negativa ho linfociti T che riconoscono due tipologie di antirecettori:
MHC-self/peptide-self, MHC-self/peptide-nonself.
Le cellule nutrici esprimono MHC-self/peptide-self (perchè non hanno mai incontrato i peptidi-nonself).
I TCR che riconoscono MHC-self/peptide-self vengono eliminati (selezione clonale) o inattivati (anergia
clonale, che può portare a malattie autoimmunitarie).
I TCR che riconoscono MHC-self/peptide-nonself sopravvivono.
La selezione negativa, quindi, elimina linfociti T potenzialmente autoreattivi, inducendo tolleranza al self.
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IPERSENSIBILITA’ di TIPO 1
IPERSENSIBILITA’ DI TIPO 1
IgE MEDIATA – ALLERGICA
Le citochine di T-h2 (linfociti T helper di tipo 2) stimolano i linfociti B a differenziare verso plasmacellule e
promuovono lo switch isotipico verso IgE. IgE si legano:
- tramite il frammento Fab, su allergeni (antigeni)
- tramite il frammento Fc, su recettore FCεR1 di mastociti e basofili [analogo a FCγR1 di macrofagi]
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IL10 => switch verso IgG4 (le uniche IgG delle allergie)
Al 1° contatto con l’allergene, IgE sono molto basse e non si ha una reazione allergica.
Al 2° contatto con l’allergene, IgE sono alte e causano la reazione allergica, perchè al primo contatto di for-
mano i linfociti T-h2 e B memoria, che ricircolano. Sono già specifici, e al secondo contatto sono già specifici
(non c’è bisogno di APC). Al secondo contatto: latenza breve, crescita rapida.
=> iperattivazione T-h2 => aumento della produzione di IL => aumento della proliferazione dei linfociti B e
della differenziazione => aumento delle IgE
L’allergene è un antigene multivalente: contiene più determinanti antigenici che si legano a frammenti Fab
di IgE differenti (cross linking tra le IgE di superficie).
NO antigeni: le IgE sono disposte in modo uniforme su mastociti e basofili
SI antigeni: richiamo di IgE (polarizzazione) verso la zona dell’antigene
Il legame Fc-IgE/FCεR1 causa attivazione a cascata delle protein chinasi tramite fosforilazioni successive che
portano ad alterazioni del citoscheletro per:
- esocitosi dei granuli proteici preformati (istamina, eparina, fattore chemiotattico per eosinofili ECF, fat-
tore chemiotattico per neutrofili NCF) [via PIPK]
- neosintesi lipidica dai fosfolipidi di membrana (leucotrieni, prostaglandine PGD2, fattore attivante pia-
strinico PAF) *via dell’acido arachidonico con lipo-ossigenasi]
- neosintesi di citochine [via RAS/RAF/ERC/MAPchinasi]
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IPERSENSIBILITA’ di TIPO 2
Reazione citotossica contro le cellule ematiche (eritrociti, leucociti, piastrine, cellule endoteliali). Si tratta di
ipersensibilità poiché la variabilità individuale (dovuta ai polimorfismi) causa una diversa gravità dei sintomi
nella popolazione.
L’ipersensibilità di tipo 2 causa anemia emolitica, leucopenia e trombocitopenia per la produzione di Ig
che legano la cellula target e la distruggono. L’emolisi è extravascolare (nel sistema emocateretico).
Nelle reazioni trasfusionali ABO4 e Rh, le agglutinine del sangue del donatore non causano danno al riceven-
te per il fenomeno della diluizione:
1) gli anticorpi del donatore sono pochi (basso titolo) [poiché il siero viene tolto prima della trasfusione]
2) gli anticorpi del donatore vengono immessi nella grande volemia del ricevente
3) gli antigeni A e B sono ubiquitari (non solo negli eritrociti); gli anticorpi antiA e antiB del donatore si le-
gano anche alle altre cellule
CROSS-MATCHING
E’ preferibile la trasfusione con identità di gruppo, a causa dell’esistenza di:
- sottogruppi (A1, A2, A3,…)
- “donatori pericolosi” che producono un alto titolo di agglutinine antiA o antiB
In vitro, combino eritrociti del donatore/siero del ricevente e siero del donatore/eritrociti del ricevente. Se
non ho alcuna reazione, la trasfusione è compatibile.
SISTEMA ABO
“Soggetto di gruppo A”. Nell’embriogenesi, il feto ha tolleranza verso il proprio gruppo (l’antigene non
produce reazione). Alla nascita, le agglutinine antiA e antiB sono assenti. La flora batterica produce anti-
geni A e B. A viene riconosciuto come self, B viene riconosciuto come non-self, e vengono prodotti anti-
geni (agglutinine) antiB.
SISTEMA RH
Il sistema Rh è formato da sei antigeni codominanti: C, D, E, c, d, e; tutti immunogeni tranne d.
La presenza di D causa la positività all’Rh. Rh+: DD, Dd. Rh-: dd.
Gli anticorpi antiRh non sono presenti normalmente (NO IgM per Rh).
La produzione avviene in soggetti Rh- che vengono a contatto con Rh+, producendo IgG verso D.
L’intolleranza Rh è dovuta a:
- reazioni trasfusionali Rh-incompatibili
- incompatibilità materno/fetale (=> malattia emolitica del neonato)
4
gruppo O, senza antigeni di superficie, con agglutinine antiA e antiB nel plasma [donatore]
gruppo A, con antigene A di superficie, con agglutinine antiB nel plasma [ricevente]
=> le agglutinine antiA del donatore non attaccano gli antigeni A eritrocitari del ricevente
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1) SENSIBILIZZAZIONE
Gli eritrociti Rh+ del feto passano nel sangue materno tramite discontinuità della barriera emato-
placentare. L’antigene D viene riconosciuto dalla madre, e presentato ai T-helper (risposta primaria), che
causano la produzione di IgM. Le IgM, siccome formano grandi immunocomplessi, non passano attraverso
la barriera emato-placentare => NO contatto IgM/sangue fetale, ma ho produzione di IgM anti-Rh e linfoci-
ti memoria.
2) EMOLISI
Al secondo contatto, le emazie Rh+ del figlio causano una risposta immunitaria secondaria, con la produ-
zione di IgG anti Rh, che siccome sono piccoli monomeri, attraversano la placenta e arrivano al feto. Il
frammento Fab riconosce l’antigene D del feto, e le emazie opsonizzate vengono catturate dai macrofagi
(FCγR1), e ciò causa emolisi (nel sistema emocateretico).
3) FASE CLINICA
- tra la 25^ e la 35^ settimana => morte intrauterina
- dopo la 35^ settimana => idrope fetale
neonati prematuri, pallidi, edematosi per ipoalbuminemia, epatosplenomegalia, decesso entro il primo
anno di vita. L’ipoalbuminemia è indice del danno epatico, che avviene poiché:
il fegato deve eliminare più bilirubina (per massiva distruzione)
emopoiesi extramidollare (per maggiore produzione di eritrociti)
emolisi nelle cellule di Kupffer
- ittero neonatale grave “immunologico”
la bilirubina dell’emolisi è troppa per il fegato immaturo
la γGT è poco espressa alla nascita
=> danno neurologico nei gangli della base, sordità, ritardo, paraplegia
DIAGNOSI
TEST DI COOMBS INDIRETTO
Il test si effettua nella madre; dopo che è avvenuta l’immunizzazione trovo IgG anti-Rh. Tratto il siero ma-
terno in vitro con emazie O-Rh+ e aggiungo il siero di Coombs (IgG anti IgG).
Le IgG del siero di Coombs si legano alle IgG del sangue materno, che si legano alle emazie del feto, causan-
do agglutinazione.
TERAPIA
- trasfusione intrauterina con emazie Rh-
- anticorpi anti-D a madri Rh- dopo il 1° parto Rh-incompatibile (gli anticorpi si legano a Rh del feto, na-
scondono D al sistema immunitario materno: la formazione dell’immunocomplesso inibisce la sensibilizza-
zione)
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Immunologia IMMUNOLOGIA Antonio Nenna
IPERSENSIBILITA’ di TIPO 3
REAZIONE FISIOLOGICA
L’antigene (Ag) viene riconosciuto dal macrofago, che causa il rilascio di IgM e IgG e provoca la formazione
di immunocomplessi circolanti (Ab/Ag). Si distinguono tre fasi:
1) IC CON ECCESSO DI ANTIGENE: Ab < Ag, IC solubili che non precipitano; attivazione del complemento
con formazione di fattori chemiotattici e anafilotossici (C3a, C5a).
2) IC ALL’EQUIVALENZA: Ab = Ag, per sintesi di Ab e catabolismo di Ag, IC non solubili che precipitano sulle
pareti vasali e vengono riconosciuti (FCγR, ComplementRec) ed eliminati dai macrofagi.
3) IC CON ECCESSO DI ANTICORPI: Ab > Ag, IC non solubili che precipitano, meno potenti nell’attivare la ri-
sposta; eliminati dai macrofagi.
REAZIONE PATOLOGICA
1) IC CON ECCESSO DI ANTIGENE: IC solubili
attivazione del complemento mediante la via classica
liberazione di C3a e C3b (fattori chemiotattici e anafilotossici)
richiamo delle c. infiammatorie (neutrofili, magrofagi) sui vasi
degranulazione di mastociti e basofili (aumento della permeabilità vascolare)
contrazione della muscolatura liscia (favorisce il ristagno di sangue)
2) IC ALL’EQUIVALENZA: IC precipitano, e la precipitazione è favorita dai forti eventi della fase 1
IC nella membrana basale degli endoteli
3) FASE DEL DANNO TISSUTALE: gli IC nella membrana basale vengono opsonizzati e fagocitati dai macro-
fagi che erano stati richiamati dall’infiammazione, nella fase 1. L’opsonizzazione avviene tramite:
FCγR1 che lega il frammento Fc delle IgG che aderiscono all’IC
CR1, CR4 che legano i frammenti C1 e C4 del complemento che aderisce all’IC
se la fagocitosi fosse efficace, gli IC sarebbero distrutti
ma la fagocitosi è “ingolfata” per la presenza di eccessivi IC, e quindi non si eliminano tutti perchè ce ne so-
no troppi. I macrofagi non riescono a digerire tutti questi IC e si lisano, rilasciando gli enzimi lisosomiali
(proteasi, collagenasi, elastasi,...) nella matrice extracellulare
=> distruzione della matrice extracellulare ad opera degli enzimi lisosomiali
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inoltre, le piastrine attivate dal legame con il frammento Fc e dal PAF (secreto da neutrofili e basofili) se-
cernono sostanze vasoattive e ROS, che aumentano il danno vascolare
A differenza della risposta fisiologica, in quella patologica l’intensità della prima fase è molto maggiore.
MALATTIE DA IMMUNOCOMPLESSI
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Il LES è una malattia autoimmunitaria dovuta alla formazione di autoanticorpi verso le proteine self, con
formazione di immunocomplessi che causano risposte infiammatorie sistemiche.
Molecole self interessate:
- DNA (formazione di dimeri DNA-antiDNA, rilevabili tramite anticorpi ANA nel plasma per la diagnosi)
- proteine plasmatiche (fattori di coagulazione, complemento)
- antigeni di superficie (eritrociti => anemia; piastrine => trombocitopenia; neutrofili => neutropenia)
- RNA, ribosomi, microfilamenti
Risposte infiammatorie sistemiche:
- glomerulonefrite
- artrite
- vasculite
- rash malare (esantema “a farfalla” sul volto)
- fotosensibilità (danno a congiuntiva e retina)
- convulsioni
POLIARTERITE NODOSA
La poliarterite nodosa è una sequela dell’infezione da HBV. Si depositano IC nelle arterie di medio calibro
(a. temporale), formando noduli. E’ dovuta al legame HBV-antiHBV.
GLOMERULONEFRITE POST-STREPTOCOCCICA
Rara complicanza dell’infezione da streptococco beta-emolitico di gruppo A, si verifica 1/3 settimane dopo
l’infezione faringea (richiesta della coltura del tampone per pz pediatrici). Deposito di IC sui capillari glome-
rulari, sia Ag-streptococco/Ab-streptococco che Ag-self/Ab-streptococco, a causa del mimetismo molecola-
re con proteine strutturali self. Il pz presenta dolore, febbre, ematuria, proteinuria, leucocituria (cilindri).
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