Pruritus Patofisiologi
oleh Evan Regar, 0906508024
Pendahuluan
Pruritus, atau gatal, adalah sensasi yang menimbulkan keinginan kuat untuk
melakukan penggarukan.1 Definisi ini bahkan telah diungkapkan oleh Samuel
Hafenreffer sekitar 340 tahun yang lalu. Secara umum, pruritus adalah gejala
dari pelbagai penyakit kulit, baik lesi priemr maupun lesi sekunder, meskipun
ada pruritus yang ditimbulkan akibat faktor sistemik non-lesi kulit. Pruritus
yang tidak disertai kelainan kulit disebut pruritus esensial (pruritus sine
materia).2
Lesi kulit primer yang merupakan tahap diagnostik utama dapat mengalami
obiterasi atau perubahan menjadi bentuk lesi kulit sekunder, sehingga
diagnosis menjadi sulit ditegakkan.
Jenis Pruritus
Menurut Twcross, jenis penyebab pruritus dapat digolongkan menjadi: (1)
pruritoseptif; (2) neuropati; (3) neurogenik; dan (4) psikogenik. Gatal
pruritoseptif adalah gatal yang berasal dari kulit dan terjadi akibat adanya
pruritogen, seperti kulit yang kering, terjadi inflamasi, serta terjadi kerusakan
kulit. Gatal neuropatik adalah gatal yang terjadi akibat terdapat lesi di jaras
aferen penghantaran impuls, seperti neuralgia dan gangguan serebrovaskuler.
Gatal neurogenik adalah gatal yang berasal dari pusat (sentral) tanpa disertai
keadaan patologis. Contohnya adalah sumbatan kantung empedu yang akan
meningkatkan kadar senyawa opioid yang akan memicu timbulnya pruritus.
Sementara itu, gatal psikogenik adalah gatal yang cenderung ditimbulkan
akibat aktivitas psikologis dan kebiasaan berulang. Misalnya, ketakutan
terhadap parasit (parasitofobia) dapat menyebabkan sensasi gatal.
Diketahui bahwa zat-zat kimia dan rangsangan fisik (mekanik) dapat memicu
terjadi pruritus. Stimulasi terhadap ujung saraf bebas yang terletak di dekat
junction dermoepidermal bertanggung jawab untuk sensasi ini. Sinaps
terjadi di akar dorsal korda spinalis (substansia grisea), bersinaps dengan
neuron kedua yang menyeberang ke tengah, lalu menuju traktus
spinotalamikus kontralateral hingga berakhir di thalamus. Dari thalamus,
terdapat neuron ketiga yang meneruskan rangsang hingga ke pusat persepsi
di korteks serebri.
Sempat diduga bahwa pruritus memiliki fungsi untuk menarik perhatian
terhadap stimulus yang tidak terlalu berbahaya (mild surface stimuli),
sehingga diharapkan ada antisipasi untuk mencegah sesuatu terjadi. Namun
demikian, seiring dengan perkembangan ilmu kedokteran dan penemuan
teknik mikroneurografi (di mana potensial aksi serabut saraf C dapat diukur
menggunakan elektroda kaca yang sangat halus) berhasil menemukan
serabut saraf yang terspesiaslisasi untuk menghantarkan impuls gatal, dan
dengan demikian telah mengubah paradigma bahwa pruritus merupakan
stimulus nyeri dalam skala ringan.5
Saraf yang menghantarkan sensasi gatal (dan geli, tickling sensation)
merupakan saraf yang sama seperti yang digunakan untuk menghantarkan
rangsang nyeri. Saat ini telah ditemukan serabut saraf yang khusus
menghantarkan rangsang pruritus, baik di sistem saraf perifer, maupun di
sistem saraf pusat.4 Ini merupakan serabut saraf tipe C – tak termielinasi. Hal
ini dibuktikan dengan fenomena menghilangnya sensasi gatal dan geli ketika
dilakukan blokade terhadap penghantaran saraf nyeri dalam prosedur
anestesi.3 Namun demikian, telah ditemukan pula saraf yang hanya
menghantarkan sensasi pruritus. Setidaknya, sekitar 80% serabut saraf tipe
C adalah nosiseptor polimodal (merespons stimulus mekanik, panas, dan
kimiawi); sedangkan 20% sisanya merupakan nosiseptor mekano-insensitif,
yang tidak dirangsang oleh stimulus mekanik namun oleh stimulus kimiawi.
Dari 20% serabut saraf ini, 15% tidak merangsang gatal (disebut dengan
histamin negatif), sedangkan hanya 5% yang histamine positif dan
merangsang gatal. Dengan demikian, histamine adalah pruritogen yang
paling banyak dipelajari saat ini. Selain dirangsang oleh pruritogen seperti
histamin, serabut saraf yang terakhir ini juga dirangsang oleh temperatur.
Gambar 1 – Jaras naik dan turun yang memodulasi pruritus, gambaran
tersimplifikasi4
Lebih dari itu, perkembangan ilmu kedokteran telah menunjukkan bahwa sel-
sel keratinosit mengekspresikan mediator neuropeptida dan receptor yang
diduga terlibat dalam patofisiologi pruritus, termasuk diantaranya NGF
(nerve growth factor) dan reseptor vanilloid TRPV1 ; serta PAR 2
(proteinase activated receptor type 2), juga kanal ATP berbasis voltase.
Dengan demikian, epidermis dan segala percabangan serabut saraf
intraepidermal terlebih tipe C-lah yang dianggap sebagai reseptor gatal,
bukan hanya persarafan saja.
TRPV1 diaktivasi dan didesentisasi oleh senyawa yang terkandung dalam
cabe, capsaicin. Reseptor kanabioid (CB1) terletak bersama-sama dengan
TRPV1 dan menyebabkan endokanabioid juga dapat merangsang TRPV1 dan
memungkinkan kanabioid berperan dalam modulasi pruritus.4
Melaui jaras asenden, stimulus gatal akan dipersepsi oleh korteks serebri.
Saat ini, melalui PET (ositron-emission tomography) dan fMRI (functional
MRI), aktivitas kortikal dapat dinilai dan terkuak bahwa girus singuli anterior
(anterior singulate) dan korteks insula terlibat dan berperan dalam
“kesadaran” sensasi gatal6, menyebabkan efek emosional berpengaruh
kepada timbulnya gatal, serta korteks premotor yang diduga terlibat dalam
inisasi tindakan menggaruk.
Sensasi gatal hanya akan dirasakan apabila serabut-serabut persarafan
nosiseptor polimodal tidak terangsang. Rangsangan nosiseptor polimodal
terhadap rangsang mekanik akan diinterpretasikan sebagai nyeri, dan akan
menginhibisi 5% serabut saraf yang mempersepsi gatal. Namun demikian,
setelah rangsang mekanik ini dihilangkan dan pruritogen masih ada, maka
sensasi gatal akan muncul lagi.
Perlu diingat bahwa tidaklah semua rangsang gatal dicetuskan dari serabut
saraf histamin positif ini, melainkan ada pula rangsang gatal yang dicetuskan
oleh rangsangan nosiseptor polimodal.
Pada hewan, ditemukan refleks garuk (scratch reflexes) yang timbul akibat
adanya eksitasi terhadap reseptor pruritus. Fenomena refleks ini kontras
dengan fenomena refleks tarik (withdrawal reflex) apabila terjadi rangsang
nyeri.
Keterlibatan Pemrosesan Sensasi Gatal di Sistem Pusat
Melaui jaras asenden, stimulus gatal akan dipersepsi oleh korteks serebri.
Saat ini, melalui PET (ositron-emission tomography) dan fMRI (functional
MRI), aktivitas kortikal dapat dinilai dan terkuak bahwa girus singuli anterior
(anterior singulate) dan korteks insula terlibat dan berperan dalam
“kesadaran” sensasi gatal6, menyebabkan efek emosional berpengaruh
kepada timbulnya gatal, serta korteks premotor yang diduga terlibat dalam
inisasi tindakan menggaruk. Selain itu, korteks prefrontal, orbitofrontal,
serebelum, dan periaqueductal gray diketahui memiliki keterlibatan dalam
pruritus. Endovanilloid dan endokanabinoid ditemukan di sistem pusat dan
dapat meregulasi TPRV1 secara terpusat.
Kontras terhadap kejadian gatal yang muncul di perifer, gatal sentral adalah
kopmleks dan belum dimengerti secara mendalam. Gatal jenis ini dipersepsi
terjadi di kulit, namun tidak diinisiasi dari kulit melainkan berasal dari sistem
saraf pusat. Gatal jenis ini cenderung diakibatkan disfungsi proses dari
informasi sensoris di jaras pusat.4 Terjadi interaksi kompleks antara eksitasi
di perifer dengan disinhibisi (dis-, menegatifkan kata inhibisi) pusat.
Peptida opioid selain bekerja di perifer, juga berperan penting di pusat.
Morfin, sebagai contoh, dapat mengurangi rasa nyeri, namun meningkatkan
rangsang gatal.5 Nalokson (atau peptida-µ opioid lain) justru mengurangi
rasa gatal. Peptida ini memodulasi kanal ion kalsium di serabut saraf C yang
terletak di sistem saraf pusat.
µ(miu) opioid menginhibisi pruritus central, sementara κ(kappa)-opioid
memiliki efek antirpruritus. Dengan diketahui mekanisme ini,
ketidakseimbangan kedua sistem ini di sistem saraf pusat dapat
menimbulkan pruritus sentral. Mekanisme ini juga menjadi dasar
penggunaan obat-obat antipruritus secara efek farmakologis.
Mediator yang Berperan Dalam Gatal Pruritoseptif4, 5, 6
Senyawa terpenting adalah histamin. Histamin merupakan produk
degranulasi sel mast dan basofil, selain dapat dihasilkan oleh makrofag dan
limfosit. Jenis histamin H1 ditemukan menyebabkan gatal. Histamin banyak
dilepaskan setelah terjadi cidera yang melibatkan dermal. Sementara itu,
reseptor H3 terlibat dalam modulasi gatal, dan bekerja antagonis dengan H1.
H4 juga dapat menyebabkan gatal. Serotonin terutama terlibat dalam gatal
pusat, dan mungkin berperan dalam gatal neurogenik pada pasien uremia
(gagal ginjal). Keduanya merupakan golongan amina.
Asetilkolin, bekerja melalui reseptor muskarinik, menyebabkan gatal di
individu atopik; dan sensasi terbakar di individu non-atopik. Pada penderita
dermatitis atopik, ACh yang dihasilkan oleh keratinosit akibat inflamasi dapat
mencetuskan rasa gatal.6
Eikosanoid dilepaskan oleh infiltrat leukosit dan sel mast, dan bekerja
dengan mengaktifkan TRPV1 dan TRPV4. Prostaglandin mengurangi ambang
letup gatal akibat eikosanoid (memudahkan tiimbulnya gatal). Sebagai
contoh, endovanniloid mengaktifkan TRPV1 dengan memengaruhi kanal ion
kalsium terutama di sel neuron dan non-neuronal (termasuk keratinosit),
sehingga meningkatkan kecenderungan untuk gatal. Aktivasi TRPV1
keratinosit menyebabkan pelepasan mediator pruritogenik. Penggunaan
vanniloid topikal (seperti capsaicin) mendesensitisasi TRPV1 baik neuronal
maupun non-neuronal, sehingga melawan aktivitas pruritogenik dan
mencegah timbulnya gatal.
Sitokin, seperti IL-2 dan IL-31 terlibat dalam pruritus. IL-2 terutama adalah
penginduksi yang poten, sementara IL-31 ditemukan menyebabkan pruritus
di individu atopik yang overekspresi IL-31.
NEUROPEPTIDA yang terpenting adalah substansi P (SP) yang dihasilkan
akibat aktivasi serabut saraf C (disebut dengan refleks aksonal), selain juga
akan melepaskan mediator eikosanoid inflamasi dan histamin. Substansi P
akan meningkat jumlahnya apabila terjadi inflamasi, sehingga zat ini adalah
salah satu mediator terpenting yang berperan dalam gatal akibat inflamasi.
Substansi P secara selektif menyebabkan pelepasan histamin oleh sel mast.
Aktivitasnya menurun akibat stress, serta meningkat akibat penuaan dan
keadaan malam. CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide) juga
neurotransmiter golongan péptida utama, disamping neuropeptida lain
seperti VIP (Vasoactive intestinal peptide), endothelin, neurotensin, dan
neurotrophin, serta neurokinin A (NKA). Neurotrophin, seperti NGF bekerja
dengan menurunkan ambang gatal, meningkatkan regulasi reseptor
vanilloid, serta meningkatkan produksi substansi P. Berperan terutama
pada gatl akibat dermatitis atopik.
Menggaruk Memodulasi dan Meregulasi Gatal
Tindakan menggaruk (scratching) merupakan tindakan yang mengaktivasi
serabut saraf A-β termielinasi yang akan menekan proses rangsang gatal di
tingkat substansia gelatinosa korda spinalis dan mengaktivasinya.
Mekanisme modulasi gatal pada umumnya menggunakan sistem gerbang
(gated mechanism) Selain itu, akar dorsal juga menerima sinyal inhibisi dari
daerah periakuaduktus otak tengah. Selain itu, menggaruk akan merangsang
serabut saraf C polimodal yang akan menimbulkan impuls nyeri dan
menginhibisi timbulnya impuls gatal.
Alloknesis4,5
Alloknesis merupakan stimulus yang dalam keadaan normal tidak
mencetuskan sensasi gatal (seperti sentuhan ringan, perubahan temperatur),
namun dipersepsikan sebagai pruritus. Fenomena ini terjadi akibat sensitisasi
central, yang akan ditemukan pada pasien dengan dermatitis atopik sebagai
respons terhadap keringat dan perubahan temperatur. Dugaan sementara
kejadian ini adalah akibat eksitasi berlebihan pemroses rangsang gatal pusat
akibat proses “gating” (mekanisme inhibisi) yang terganggu. Gatal yang
kronis juga timbul akibat sensitisai terhadap jaras pruritus di pusat, sehingga
menggaruk justru menambah intens tingkat kegatalan daripada
menguranginya.
Etiologi Gatal1,2
Faktor eksogen antara lain:
 Penyakit dermatologik
 Dermatitis kontak (dengan pakaian, logam, serta benda asing)
 Rangsangan dari ektoparasit (misal: serangga, tungau skabies,
pedikulus, larva migrans)
 Faktor lingkungan (menyebabkan kulit kering atau lembab)
Faktor endogen antara lain adanya reaksi obat atau adanya penyakit.
Penyakit sistemik dapat menimbulkan gejala pruritus di kulit. Pruritus ini
disebut dengan pruritus primer, dan dapa bersifat lokalista atau generalista.
Bahkan pruritus psikogenik cenderung dapat muncul pada seseorang yang
sering merasa malu, memiliki perasaan bersealah, masokisme, serta
ekshibisonisme.
Pruritus yang timbul akibat faktor sistemik antara lain disebabkan oleh:
1. Kehamilan
Pruritus gravidarum, melibatkan induks oleh estrogen dan kadang
berhubungan dengan kolestasis. Terjadi terutama di trimester
terakhir kehamilan.
 2. Penuaan
Pruritus yang timbul akibat kulit yang sudah tua dan bisa terjadi
akibat stimulasi yang sangat ringan.
3. Penyakit hepar
Gejala berhubungan dengan kolestasis. Adanya kolestasis ini
mengakibatkan peningkatan sintesis opioid.
4. Penyakit endokrin
Terjadi pada pasien diabetes, terjadi akibat hiperglikemi.
5. Penyakit ginjal, neoplastik, dan penyakit lain.
Tatalaksana5
Pada gatal yang tergeneralisasi dan terjadi hampir di seluruh tubuh, asien
sebaiknya tetap dalam keadaan tubuh yang dingin dan menghindari udara
panas. Hindari konsumsi alkohol dan makanan yang pedas. Penggunaan
menthol secara topikal dapat menimbulkan sensasi dingin melalui persarafan
reseptor TPR nosiseptor dan dapat menekan terjadinya gatal.
Apabila gatal bersifat terlokalisasi, penggunaan capsaicin secara topikal dapat
meredakan gatal. Selain itu, penggunaan terapi dengan transepidermal
electrical nerve stimulation (TENS) sangatlah efektif.
Farmakoterapi dengan obat-obatan dapat dilakukan untuk menekan pruritus.
Antihistamin memiliki efek yang kurang baik, kecuali pada pruritus yang
dicetuksan terutama akibat aksi histamin. Contohnya adalah urtikaria.
Sementara itu, kortikosteroid baik secara topikal maupun sistemik cenderung
tidak menimbulkan efek antipruritus dan jika efek antipruritus terlihat, maka
ini lebih disebabkan penekanan efek inflamasi.
Antagonis opioid, seperti naltrexone dapat sangat efektif di beberapa pasien,
terutama gatal akibat kolestasis. Namun perlu diingat bahwa obat-obatan
antagonis opioid banyak memiliki kontraindikasi, terutama bagi pasien
dengan penyakit hati. Selain itu, analgesik opioid menimbulkan efek
ketergantungan (withdrawal symptoms). Butorfanol, kombinasi antagonis
miu dan kappa diberikan sebagai semprotan (nasal spray).
Secara ringkas, obat-obat yang bekerja secara perifer6 antara lain antagonis
H1, agonis H3, antagonis SP, antagonis TRPV1, agonis CB1, antagonis PAR-2.
Sementara yang bekerja secara sentral adalah gabapentin (untuk gatal
neuropati), talidomit (mensupresi persarafan), mirtazapin, inhibitor uptake
serotonin, dan opioid miu antagonis atau agonis kappa.
Keputsakaan:
1. Moschella SL. Hurley HJ. (editor). Dermatology: third edition.
Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1986. p.2042-7.
2. Djuanda A. Hamzah M. AIsah S. (editor). Buku ajar ilmu penyakit kulit
dan kelamin: edisi kelima. Jakarta: Penerbit Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia; 2007. p. 321-29.
3. Guyton AC. Hall JE. Human physiology and mechanism of disease.
Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1982. p.378-9
4. Burns T. Breathnach S. Cox N. Griffiths C. (editor). Rook’s textbook of
dermatology: volume 1, eight edition. Oxford: Wiley-Blackwell
Publishers; 2010. p.931-48
5. Greaves MW. Recent advances in pathophysiology and current
management of itch. Ann Acad Mes Singapore. 2007 Sep;36(9):788-92
6. Burton G. Pathophyisiology of pruritus. Australian College of Veterinary
Scientists Dermatology Chapter Science Week Proceeding. 2006;
34(6):18-25
“The nature of human is, more than anything else, to itch...”
Clarence Petersen