Sistema Fagocítico Mononuclear

El sistema fagocítico mononuclear constituye la

segunda población celular en importancia del sistema
inmune y está constituido por células que poseen un
linaje común y tienen como función principal la
fagocitosis.

Este sistema fue denominado por Aschoff sistema

reticuloendotelial. En la actualidad es más apropiado
clasificar a los monocitos y a los macrófagos como
miembros del sistema fagocítico mononuclear.
 Sistema Fagocítico Mononuclear

Todas las células del sistema fagocítico mononuclear se originan

en la médula ósea y, después de su maduración y activación,
pueden adquirir diferente morfología.

El primer tipo celular que entra en la sangre es el monocito.

Los monocitos representan el 3-8% de los leucocitos de sangre

periférica de un adulto y son las células de sangre periférica de
mayor tamaño.

Los monocitos tienen un núcleo arriñonado y no lobulado, por lo

que monocitos y linfocitos son las denominadas células
mononucleares, en contraposición a los leucocitos
polimorfonucleares que tienen un núcleo lobulado.
 Sistema Fagocítico Mononuclear

Los monocitos poseen un citoplasma finamente granular,

numerosos lisosomas, vacuolas fagocíticas y un retículo
endoplásmico bien desarrollado.

Los monocitos permanecen aproximadamente 3 días en la sangre.

Posteriormente, pasan a los tejidos y se transforman en
macrófagos, los cuales también son denominados histiocitos.

Los macrófagos son unas células más grandes que los monocitos.

Los macrófagos pueden ser activados por diferentes estímulos y

pueden adoptar diferente morfología.

Los macrófagos se encuentran ampliamente distribuidos por el

organismo.
Maduración de los Fagocitos Mononucleares
Morfología de los Fagocitos Mononucleares
Macrófagos
Sistema Fagocítico Mononuclear
 Marcadores
CD33, CD34 y CD13 son marcadores de las células precursoras
del linaje mieloide-monocitoide.

CD11b y CD11c. Ambos se presentan asociados a CD18

constituyendo las integrinas.

CD11b - Receptor para el componente C3b del complemento

(CR3). C3b participa en la opsonización inespecífica.

CD35 - Receptor para el componente C3b del complemento (CR1).

CD14 - Receptor para el complejo formado por el LPS de las

bacterias Gram - y la molécula plasmática LBP (LPS binding
protein).

CD32 - Receptor para el dominio Fc de la IgG (FcγRII).

CD64 - Receptor para el dominio Fc de la IgG (FcγRI).

 Marcadores

Todos estos marcadores están presentes en los monocitos, pero

no son exclusivos de ellos ya que también son expresados por
otros linajes celulares.

El más restringido al linaje monocito-macrófago humanos es el

CD64, aunque también es expresado en neutrófilos activados por
IFN-γ.

Cuando el monocito se transforma en macrófago expresa:

CD16 - Receptor para el dominio Fc de la IgG (FcγRIII).

Cuando el macrófago se activa expresa:

– CD25 - Receptor para la IL-2.

 PRODUCTOS SECRETADOS POR LOS MACRÓFAGOS

1. Citocinas:
1a. Proinflamatorias (IL-1, IL-6 y TNFα)
1b. Quimiocinas (IL-8)
1c. Inmunoreguladoras (IL-10, IL-12)

2. Factores que promueven la proliferación y la diferenciación de

células: GM-CSF

3. Enzimas:
3a. Elastasa
3b. Colagenasa
3c. Arginasa
3d. Enzimas lisosomales

4. Componentes del complemento: C2, C3, C4 y C5

5. Interferones: IFN-α

6. Prostaglandinas y otros derivados del ácido araquidónico

 PAPEL DEL MACRÓFAGO EN LA INMUNIDAD INNATA

1. Fagocitosis: partículas vivas(microorganismos) y partículas

inertes
Fagocitosis estimulada por la opsonización: IgG (específica) y
complemento (inespecífica)

Cuando se fagocita un microorganismo:

Producción especies reactivas de oxígeno: anión superoxido (O2-)
e ion hidroxilo (OH-)
Producción especies reactivas de nitrógeno: óxido nítrico (NO)
Producción especies reactivas mixtas: peroxinitritos (ONOO-)
Lisosomas (↓ pH y proteasas)
Proteasa citosólicas (lisozima)
Péptidos antimicrobianos (defensinas)

La fagocitosis y las actividades microbicidas son estimuladas por el

IFN-γ
 PAPEL DEL MACRÓFAGO EN LA INMUNIDAD INNATA

2. Producción citocinas: reclutan otras células involucradas en

inflamación (neutrófilos)

3. Producción factores de crecimiento: fibroblastos y células

endoteliales (reparación tisular)
 Receptores y Reconocimiento Microorganismos

• 1. Los componentes del sistema inmune innato reconocen

estructuras que son características de los patógenos
microbianos y que no están presentes en las células de
mamíferos

• Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) –

receptores que reconocen a esos patrones moleculares

• RNA de doble hebra – virus que se están replicando

• CpG no metiladas – DNA bacteriano
• N-formilmetionina – proteínas bacterianas
• LPS – bacterias Gram –
• Ácido teicoico – bacterias Gram +
• Oligosacáridos ricos en manosa – bacterias
 Receptores y Reconocimiento Microorganismos

• 2. El sistema inmune innato reconoce productos microbianos

que son esenciales para la supervivencia de los microbios
 Receptores y Reconocimiento Microorganismos

• 3. Los receptores que reconocen PAMPs incluyen receptores

localizados en diferentes tipos celulares (neutrófilos,
macrófagos, células dendríticas y células endoteliales) o
proteínas en la sangre y en los fluidos extracelulares

• Los receptores expresados en células se pueden localizar en la

superficie celular, RE, vesículas endosomales y en el
citoplasma

• Estos receptores celulares:

• Transducen señales que activan funciones antimicrobianas y

proinflamatorias

• Facilitan la captación de microbios por las células

 Receptores y Reconocimiento Microorganismos

• Los receptores constituidos por proteínas extracelulares:

• Aumentan la captación de microbios por las células

• Activan mecanismos extracelulares de eliminación de los

microbios

• 4. Los receptores que reconocen PAMPs son codificados por la

línea germinal

• 5. El sistema inmune innato también puede reconocer células

estresadas o lesionadas

• Proteínas de choque térmico

• Moléculas parecidas a las moléculas MHC-I
• Fosfolípidos alterados de membrana
 Receptores Toll-like
• Los TLRs son una familia evolutivamente conservada de
receptores que reconocen PAMPs que se expresan en muchos
tipos celulares (macrófagos, células dendríticas, neutrófilos,
células epiteliales de las mucosas y células endoteliales) y que
juegan un papel esencial en la respuesta inmune innata a los
microbios

• En humanos TLR1 – TLR11

• Se localizan en la superficie celular o en membranas

intracelulares → localizan microbios en diferentes
localizaciones celulares

• Contienen un dominio en la región citoplásmica denominado

TIR (Toll/IL-1 receptor) que es esencial para la señalización
Receptores Toll-like
Receptores Toll-like
Receptores Toll-like
 Otros Receptores de PAMPs
• Varios tipos de receptores localizados en la membrana
plasmática o en el citoplasma son expresados en diferentes
tipos celulares y reconocen productos microbianos

• Lectinas tipo C

• Son una gran familia de moléculas que unen carbohidratos de

una forma calcio-dependiente

• Se localizan en la membrana plasmática de macrófagos,

células dendríticas y otros tipos celulares

• El más conocido es el receptor de manosa → manosa y fucosa

terminales de glucoproteínas y glucolípidos. Estas moléculas
son encontradas en las paredes celulares bacterianas (en
células de mamíferos se encuentran ácido siálico o N-
acetilgalactosamina).

• Participa en la fagocitosis de los microbios

 Otros Receptores de PAMPs
• Receptores scavenger

• Grupo estructural y funcionalmente diverso de moléculas que

captan lipoproteínas oxidadas y microbios por los fagocitos

• Tienen un papel patológico en la formación de células

espumosas cargadas de colesterol
 Otros Receptores de PAMPs
• Receptores N-formil Met-Leu-Phe

• Son expresados en neutrófilos y macrófagos

• Reconocen péptidos que comienzan con N-formilmetionina

• Son receptores 7 TM acoplados a proteínas G y en su

señalización participa la fosfatidilinositol fosfolipasa C

• Su señalización induce cambios en el citoesqueleto →

aumento de la motilidad y fagocitosis

• Estos receptores → proteína G → ↑PLC-β → ↑IP3 y DAG.

• IP3 → Ca++ → Ca++-calmodulina. DAG →↑PKC.

• Por otra parte: proteína G → ↑Rho.

 Otros Receptores de PAMPs
• NLRs

• Familia de moléculas citoplásmicas que funcionan como

sensores intracelulares de una infección bacteriana

• Destacan Nod1, Nod3 y NALP3

• Nod1, Nod3 y NALP3 → reconocen peptidoglicano (pared

celular bacteriana) → expresión de citocinas y otros
mediadores de la inmunidad innata
 Otros Tipos de Receptores

1. Receptores 7 dominios transmembrana

• Involucrados en la migración y el estallido respiratorio.

Receptores de este tipo son los encargados de reconocer:

– 1a. Péptidos que comienzan con N-formilmetionina (microbianos).

– 1b. Quimioquinas CXC (IL-8)
– 1c. C5a
– 1d. PAF, PGE y LB4.
 Otros Tipos de Receptores

2. Receptores para opsoninas

• Estos receptores estimulan la fagocitosis. Son:

• 2a. Receptor para el componente Fc de la IgG → FcγRI

(opsonina específica).

• 2b. Receptor para C3b (ligando) → CR1 (receptor).

• 2c. Receptores para diversas proteínas plasmáticas

(fibronectina, fibrinógeno, lectina de unión a manosa y proteína
C reactiva).
 Otros Tipos de Receptores

3. Receptores para citocinas

• 3a. Receptor para el IFN-γ. Estimula mecanismos microbicidas.

Receptores y Respuestas Funcionales de
los Macrófagos
Mecanismos Microbicidas
Activación y Funciones Efectoras de los
Macrófagos
Macrófago Activado
Macrófagos
Macrófagos
Macrófagos
Activación de los Macrófagos
Citocinas Secretadas por los Macrófagos
Macrófagos
 Óxido Nítrico (NO)

Características

• Es un gas inestable.

• Es una molécula no cargada → libre difusión a través de las

membranas biológicas.

• Posee un electrón desapareado → radical libre.

• Vida media 2-30 s. Rápidamente se transforma en nitrito.

 Óxido Nítrico (NO)

Biosíntesis

arginina + O2 → citrulina + NO

Esta reacción es catalizada por la óxido nítrico

sintasa (NOS).
 Óxido Nítrico Sintasa (NOS)

La óxido nítrico sintasa (NOS) utiliza varios cofactores (FAD, FMN,

NADPH, tetrahidrobiopterina y hemo).
Óxido Nítrico Sintasa (NOS)
 Óxido Nítrico Sintasa (NOS)

Hay 2 tipos fundamentales de NOS: la constitutiva (neuronal y

endotelial) y la inducible (macrófagos y hepatocitos).

Todas las NOS son homodímeros con un peso molecular de 130

-160 kDa por monómero.

La NOS constitutiva está inactiva hasta que ↑ [Ca++] intracelular y

se forman complejos Ca++-calmodulina. Sintetiza pequeñas
cantidades de NO y sólo mientras permanecen elevados los
niveles de Ca++. Esta producción pequeña e intermitente de NO
actúa en la señalización celular. La NOS constitutiva está regulada
por fosforilación.
 Óxido Nítrico Sintasa (NOS)

La NOS inducible, en condiciones normales, está ausente de

macrófagos y hepatocitos, pero cuando éstas células se activan
por citocinas específicas, la NOS se expresa y sintetiza grandes
cantidades de NO durante mucho tiempo, el cual, inhibe o mata a
los patógenos. La NOS inducible está regulada
transcripcionalmente.
 Óxido Nítrico – Sistema Inmune

La NOS inducible del macrófago → produce gran cantidad de NO

durante un largo periodo de tiempo → mata o inhibe el crecimiento
de patógenos.

Es una respuesta efectora inmune inespecífica.

El papel del NO en el sistema inmune es mejor conocido en

animales experimentales que en humanos. La NOS es fácilmente
inducida en macrófagos murinos, pero no en macrófagos
humanos.

La NOS inducible del macrófago es regulada transcripcionalmente.

 Óxido Nítrico – Sistema Inmune

Los macrófagos son activados por IFN-γ, TNF, IL-1β y LPS.

La producción de NO por el macrófago debe ser interrumpida para

evitar que se dañen las células del huésped. Esta inhibición de la
producción de NO tal vez sea llevada a cabo por citocinas
inhibitorias (TGF-β).
 Óxido Nítrico – Sistema Inmune
Mecanismos Microbicidas

1. Inhibe la síntesis de ATP.

1a. Inhibe la glicolisis mediante ADP-ribosilación de la

gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa.

1b. Inhibe el ciclo de Krebs mediante la unión al grupo hemo de la

cis-aconitasa.

1c. Inhibe la fosforilación oxidativa mediante la unión al grupo

de la ubiquinona reductasa.

2. El NO inhibe la síntesis del DNA inactivando a la ribonucleótido

reductasa.

3. El NO también puede dañar directamente al DNA mediante

desaminación
 Óxido Nítrico – Fisiopatología

Sepsis por Gram - → gran producción de NO → hipotensión del

shock séptico.

El NO está elevado durante la inflamación aguda y crónica (artritis,

colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn).

El NO está implicado en enfermedades autoinmunes

(glomerulonefritis, artritis y diabetes mellitus insulín-dependiente).

El NO está implicado en el rechazo de órganos transplantados y

en el rechazo de injerto contra huésped.

Malnutrición → ↓ arginina en la dieta → ↓ producción NO → ↑

incidencia de infecciones.
 Proteínas de Respuesta de Fase Aguda

El macrófago, a través de la secreción fundamentalmente de IL-1β

e IL-6 actúa sobre el hígado.

El hepatocito responde sintetizando y secretando una serie de

factores que se denominan globalmente proteínas de respuesta de
fase aguda. Estos factores son:

1. Proteína C reactiva. Interacciona con la pared celular

bacteriana e inicia la activación del complemento.

2. Proteína de unión a manosa. Reconoce residuos de manosa en

la pared celular bacteriana y, por lo tanto, opsoniza a las
bacterias.
 Proteínas de Respuesta de Fase Aguda

3. Proteína amiloide sérica.

4. Fibrinógeno. Se convierte en fibrina por la acción de la trombina.

Restaura lesiones evitando así que puedan acceder gérmenes
patógenos.

Estas proteínas de fase aguda se sintetizan masivamente uno o

dos días después de la estimulación desencadenada por la IL-1 y
la IL-6.
 PAPEL DEL MACRÓFAGO EN LA INMUNIDAD ESPECÍFICA

Funcionan como células presentadoras de antígenos (APC):

expresión MHC-I y MHC-II

Producción citocinas: estimulan proliferación y diferenciación

linfocitos T

Expresión coestimuladores

Linfocitos T activados → citocinas → activación macrófagos →

Estimulación actividades fagocíticas, microbicidas y citolíticas

Inmunidad humoral → anticuerpos → opsonización

microorganismos → estimulación fagocitosis
Citocinas Secretadas por los Macrófagos
Neutrófilos
Neutrófilos
 Linfocitos NK

NK (citolíticos naturales).

Derivan de precursores de la médula ósea.

Linfocitos grandes granulares.

En base a su fenotipo, no son ni linfocitos T, ni B, no expresan TCR,

ni BCR.

Representan el 5-20% de las células mononucleares sanguíneas de

sangre y bazo.
 Linfocitos NK
Receptores de Membrana

Receptores activadores: ligandos no bien definidos.

Receptores inhibidores: ligando MHC-I.

Señales de receptores inhibidores predominan sobre señales de

receptores estimuladores.

Receptores activadores: ITAM → activación tirosina quinasas →

activación de la transcripción y reordenamiento del citoesqueleto.

Receptores inhibidores: ITIM → activación tirosina fosfatasas →

inhibición de la activación de las NK.

CD16 (FcγRIIIa). Receptor de baja afinidad por la IgG → ADCC.

 Linfocitos NK

Estimulación de Expansión y Función

Macrófagos → IL-15 → factor de crecimiento para NK.

Macrófago → IL-12 → NK → aumento IFN-γ y aumento actividad

citolítica.

IL-12 es potenciada por IL-18.

Macrófago → IFN-α e IFN-β (interferones tipo I) → aumento

actividad citolítica de NK.

Inmunidad innata: Macrófago → IL-12, IL-15 e interferones tipo I →

activación NK.

Inmunidad adquirida: ↑IL-2 → activación NK.

 Linfocitos NK

Funciones Efectoras – Fisiológicas

1. Destruyen células infectadas por virus u otros microorganismos

intracelulares ⇒ eliminación reservorios de infección.

Actúan antes de que se desarrollen los LTC.

Célula infectada por virus:

expresa MHC-I → eliminación por LTC.

no expresa MHC-I → eliminación por NK.

 Linfocitos NK

Actividad citolítica semejante a la del LTC:

Perforina → poros membrana célula diana.

Granzimas → dispara apoptosis en célula diana.

2. Estimulan a los macrófagos (a través de IFN-γ) para que eliminen

microorganismos fagocitados.
Linfocitos NK
Linfocitos NK
Células NK
Células NK
Células NK
Células NK
Células NK
Células NK