KHAÙNG SINH -LACTAMIN (-LACTAM)

Azetidin = β-lactamin
CAÙC THUOÁC CHÍNH
Penicillin: (PENAM)
penicillin G; penicillin V S
methicillin; oxacillin N
ampicillin; amoxicillin; O
carbenicillin; ticarcillin

Chất ức chế -lactamase: (OXAPENAM)

sulbactam; acid clavulanic O
N
O
CARBAPENEM: imipenem

N
O
CAÙC THUOÁC CHÍNH
Cephalosporin (CEPHEM) S

N
O
Thế hệ I :cephalexin; cephalothin
Thế hệ II: cefoxitin; cefaclor
Thế hệ III: cefotaxime; cefoperazone; ceftriaxone
Thế hệ IV: cefepime

MONOBACTAM: aztreonam

NH
O
CÔ CHEÁ KHAÙNG KHUAÅN
CÔ CHEÁ ÑEÀ KHAÙNG

Vi khuaån ñeà khaùng  lactamin theo caùc cô cheá sau:

Ñeà khaùng enzym: VK sản xuất -lactamase

Ñeà khaùng khoâng enzym:

- thay ñoåi tính thaåm thaáu cuûa maøng teá baøo

- bieán maát hoaëc bieán ñoåi caùc PBP (Penicillin Binding
Proteins)
- ‘Efflux pumps’ Vd: multidrug resistance (MDR) pumps
HOAÏT TÍNH KHAÙNG KHUAÅN

Quan heä caáu truùc – taùc ñoäng

R1
R H H
H NH 5
HN H S
4 4
O O
O 6 7 6
5 3
7 N
N 3 R2
O 1
O 1
COOH
H 2 COOH
Penicillin
R cephalosporin
H R1
NH
O
R2
N
O SO3H

monobactam
NHOÙM PENICILLIN

Benzyl penicillin = Penicillin G

R H
H H
H H2N 4
HN 4 S
S
O 6 5
6 5
7 N 3
7 N 3
O
O 1
1 COOH H 2
COOH
H 2
6-aminopenicillinic acid
Penicillin

Danh phaùp IUPAC

Amid- 6 cuûa acid (2S, 5R, 6R-amino-6-dimethyl-3,3-oxo-7-thia-4-aza-
1-bicyclo [3.2.0]-heptan carboxylic).
Danh phaùp thoâng duïng
Penicillin nhö laø nhöõng amid cuûa acid 6-amino penicillanic (6- APA).
ÑIEÀU CHEÁ
H H H2 O
CH2 CO HN O C C NH H H
S S
CH3
N
N CH3 O
H COO R
O
H COO R'

Phöông phaùp sinh hoïc

Töø naám Penicillium notatum.

Penicillin G (theâm vaøo moâi tröôøng acid phenylacetic …)

Penicillin V (theâm vaøo moâi tröôøng acid phenoxyacetic …)

60mg/L 20 g/L
ÑIEÀU CHEÁ
Baùn toång hôïp
R
H H
HN 4 H H
S H2 N 4
O A- condition S
6 5 6 5
7 N 3 B-condition 7 N 3
O
1 O
H 2
COOH 1 COOH
H 2
Penicillin 6-aminopenicillinic acid
A-condition = Aclylase
B-condition = 1. Me2SiCl2 2. n-Bu-OH, -40oC 3. H2O, 0oC

R1
H H H H
H2N 4 HN 4
S S
R'COCl, Et3N O
6 5 6 5
7 N 3 7 N 3
O O
1 1 COOH
COOH
H 2 H 2

6-aminopenicillinic acid Penicillin

BAÙN TOÅNG HÔÏP
AMOXICILLIN
H 3C
COOH O CH3
O O Si
CH 3 O CH3
N CH3
+ Cl Si CH 3 N CH3
S CH3 CH 3
H 2N S CH3
H 2N
trimethyl
6-APA clorosilon 6-aminopenicillanic acid
trimethylsilyl ester
(I)
H3C
HO O CH3
O .HCl O Si
O CH3
(I) + N,N-dimethylanilin HO N CH3
Cl O
NH2 S CH3
HN
D-(-)2-(4-hydroxyphenyl)-glycyl NH 2
clorid. hydroclorid
amoxiillin trimethylsilyl ester
(II)

COOH
O
HO N CH3
H2 O, pH 1,3-1,5 O
(II) S CH3
HN
NH 2
Amoxcicillin
 R
H H
HN 4
S
O
6
Tính chaát vaät lyù 7
5
N 3
O
1 COOH
H 2

Penicillin
Caùc penicillin döôùi daïng muoái hoaëc daïng acid laø nhöõng boät traéng
khoâng muøi khi tinh khieát.

Phoå UV

Phoå IR: ôû vuøng 1600-1800 cm-1

1760 vaø 1730 cm-1

1700 vaø 1650 cm-1

1600 cm-1
Benzylpenicillin K
(BP 2007)

Absorbance (2.2.25)

Dissolve 94.0 mg in water R and dilute to 50.0 ml with the same solvent.
Measure the absorbance of the solution at 325 nm, 280 nm and at the
maximum at 264 nm, diluting the solution, if necessary, for the
measurement at 264 nm. The absorbances at 325 nm and 280 nm do not
exceed 0.10 and that at the maximum at 264 nm is 0.80 to 0.88,
calculated on the basis of the undiluted (1.88 g/l) solution. Verify the
resolution of the apparatus (2.2.25); the ratio of the absorbances is at
least 1.7.
 R
H H
HN 4
S
O
6
Tính chaát vaät lyù
5
7 N 3
O
1 COOH
H 2
Năng suất quay cực
Penicillin

Benzylpenicillin K (BP 2007)

Specific optical rotation (2.2.7)

Dissolve 0.500 g in carbon dioxide-free water R and dilute to 25.0

ml with the same solvent. The specific optical rotation is + 270 to +
300, calculated with reference to the dried substance.
 Tính chaát hoùa hoïc R
H H
HN 4
S
O
6 5
7 N 3
O
1 COOH
Tính acid H 2

Penicillin
• Taïo muoái natri vaø kali (bền)
Tan trong nöôùc, pha tieâm

Natri amoxicillin
K Benzylpenicillin
Tính chaát hoùa hoïc
R
H H
HN 4
S
O
6 5
Tính acid 7 N 3

• Taïo muoái vôùi caùc amin:

O
1 COOH
H 2

– Procain penicillin: taùc ñoäng keùo daøi 24-48 h, Penicillin

– Benethamin penicillin: taùc ñoäng keùo daøi 3-7 ngaøy,

– Benzathin penicillin: taùc ñoäng keùo daøi 2-4 tuaàn.

Procain benzylpenicillin

Benzathin benzylpenicillin
Tính chaát hoùa hoïc
R
H H
HN 4
S
O
6 5
7 N 3
O
1 COOH
H 2

Penicillin
Tính acid
• Taïo thaønh nhöõng este, tieàn chaát cuûa PNC coù khaû naêng phoùng thích
trôû laïi caùc khaùng sinh naøy in vivo.

Bacampicillin HCl
Tính khoâng beàn cuûa voøng beta lactam
(OH- hay penicillinase)
O
H H H
H H R S
R N S
OH HO C HN
penicillin O N
O O COOH
CO2 H
acid penicilloic

S S

S - CO2
ROCHN N COOH ROCHN N COOH
ROCHN CO2H H
N
H O OH
acid penilloic

- Chuù yù töông kî vôùi

H HS
nhöõng chaát coù tính kieàm
ROCHN + H2 N COOH
O
- Phản ứng dị ứng
penilloaldehyd D-penicillamin
Söï alcol phaân vaø amino phaân

H
R C NH H
S R C NH
CH3 S
O CH3
N O
CH3
CO N CH3
O
D COOH
D COOH

Taùc nhaân aùi nhaân saûn phaåm

alcol R'OH R'O ester penicilloic

amin R'-NH-R'' R'-N-R'' amid penicilloic
hydroxylamin NH2OH NH-OH d/c a. hydroxamic
 Sự mở vòng β-lactam được xúc tác bởi các ion kim lọai
(Phức tạo thành với ion kim lọai họat hóa sự tấn công ái nhân)

O 2+ O O
2+ O M
M
O O
N CH 3 N X
Ac Ac
HN S CH 3 HN S
H H H H
 H H
R C N S R C N S
CH 3 NH 2OH CH 3
O O
N CH 3 HN CH 3
O O
NH
COOH COOH
OH

Cu2+

H
R C N S CH 3
O
HN CH 3
O
NH
CO
O
Cu O
(xanh ngoc)
Tính khoâng beàn cuûa voøng beta lactam
(acid mạnh, nóng hoặc HgCl2)
H H
R R
NH H NH H
S S
O O
N HN
O O
H CH2 O2 H CO2H

R
NH
HS
O
R H H H N
N
S O
CO2H
O
HN
HO R
O N
CO2H HS
O
acid penicilloic HN
O
CO2H

H HS
S
ROCHN ROCHN + H 2N COOH
CO2 H O
N
H
penilloaldehyd D-penicillamin
acid penilloic
 H H H2 O
CH2 CO HN S O C C NH H H
CH3 S

N CH3 N
O COO
O H R
H COO R'

Peni G Peni V

H H
H H H H
C CO NH S HO C CO NH S
NH2 NH2
N
N
O
H COO Na O
H COO Na
Amoxicillin
Ampicillin
Kieåm nghieäm

Ñònh tính: H H
CH2 CO HN S
CH3

N CH3
- Phoå IR O
H COO R'
- Saéc kyù lôùp moûng
- Phaûn öùng vôùi hydroxylamin, sau ñoù vôùi CuSO4
- Phaûn öùng maøu vôùi acid H2SO4
- Phaûn öùng maøu vôùi dd formaldehyd trong H2SO4
Kieåm nghieäm
Kieåm tinh khieát
- pH
- Naêng suaát quay cöïc
- Caùc taïp chaát thoâng thöôøng: Thí duï kim loaïi naëng
- Caùc taïp chaát lieân quan: Thí duï N,N-dimethylanilin (trong
ampicillin hoaëc amoxicillin) baèng saéc kyù khí.

H H
H H H H
C CO NH S HO C CO NH S
NH2 NH2
N
N
O
H COO Na O
H COO Na
Amoxicillin
Ampicillin
Kieåm nghieäm
Ñònh löôïng

1. PHÖÔNG PHAÙP OXY HOÙA KHÖÛ

phaân huûy
Penicilin D-penicillamin + acid penaldic

2. PHÖÔNG PHAÙP HPLC

3. PHÖÔNG PHAÙP VI SINH VAÄT

(Xaùc ñònh hoaït löïc cuûa khaùng sinh)
ÑOÄC TÍNH VAØ TAI BIEÁN

• Caùc khaùng sinh nhoùm penicillin raát ít ñoäc,

• Tai bieán chuû yeáu do dò öùng,
• Dò öùng nheï gaây ngöùa, noåi meà ñay…
• Dò öùng naëng gaây shock phaûn veä
 PENICILLIN NHOÙM I
Penicillin thieân nhieân

H H H2 O
CH2 CO HN S O C C NH H H
CH3 S

N CH3 N
O COO
O H R
H COO R'
Peni G Peni V

Penicillin G (benzyl penicillin)

Daïng taùc duïng nhanh: Na/K benzyl penicillin
Daïng taùc duïng chaäm: procain PNC, benethamin PNC, benzathin PNC

Penicillin V (phenoxy methyl penicillin)

 PENICILLIN NHOÙM I
Penicillin baùn toång hôïp
H H H
X CH CO N S
• Beàn trong moâi tröôøng acid, Z CH 3
X N
haáp thu toát hôn, hoaït chaát
CH2
O H
trong huyeát thanh cao hôn,
COO

T1/2 daøi hôn. Z = N3 - ; X = H : azidocillin

Z = OCH3 - ; X = Cl : clometocillin

• Töø PNC-G: azidocillin, H H H

clometocillin O CH CO N S
Z CH 3
N CH2
O
• Töø PNC-V: pheneticillin, H COO
propicillin, phenbenicillin Z = CH 3- : pheneticillin
Z = C2 H5 - : propicillin
Z = C6 H5 - : phenbennicillin
PENICILLIN NHOÙM I
Phoå khaùng khuaån

Phoå khaùng khuaån heïp, chuû yeáu treân gram (+):

 Caàu khuaån gram (+): tuï caàu khoâng tieát
penicillinase, lieân caàu, pheá caàu
 Caàu khuaån gram (-): laäu caàu (khuynh höôùng taêng
MIC vaø xuaát hieän nhöõng chuûng ñeà khaùng).
 Xoaén khuaån: xoaén khuaån giang mai, leptospira
vaø Borelia burgdorferi.
 Tröïc khuaån gram (+): tröïc khuaån gaây beänh baïch
haàu, beänh than, listeria(vieâm maøng naõo),
erysipelothrix (vieâm quaàng).

KHOÂNG TAÙC DUÏNG TREÂN TRÖÏC KHUAÅN GRAM (-)

 PENICILLIN NHOÙM II
Meticillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin,

• Phoå heïp gaàn gioáng penicillin nhoùm I, nhöng coù khaû naêng
khaùng laïi penicillinase do S. aureus tieát ra.

O CH3

H H
CO HN S
CH3

O CH3 N CH3
O
H COO Na
Meticillin
PENICILLIN NHOÙM II
Meticillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin,

H H
C C CO HN S
CH3
N C CH3
Y O N CH3
O
H COO Na
isoxazolylpenicillin
X Y
-------------------------------------------------------------
Oxacillin (Bristopen) H H
Cloxacillin (Orbenin) Cl H
Dicloxacillin (Dicloxil) Cl Cl
Fluocloxacillin (Floxapen) Cl F

Chuù yù: söï ña thay theá laøm giaûm hoaït tính khaùng sinh
 H H
CH2 CO HN S
CH3

N CH3
O
H COO R'

Theá treân C cuûa chöùc carboxamid (PNC- G):

amin, hydroxyl, carboxylic, sulfonilic

Môû roäng hoaït phoå sang vi khuaån gram aâm

 PENICILLIN NHOÙM III
Dòch nuoâi caáy
1945 Cephalosporium acremonium

HOOC
C NH
S
NH2 O

O COOH
penicillin N

(yeáu hôn peni G tren gramdöông,

nhöng coù taùc ñoäng treân gram aâm)

PENICILLIN NHOÙM Ampicillin

• Nhoùm III: goàm coù 2 phaân nhoùm IIIA vaø III B:

III-A: khoâng coù nhoùm theá treân amin (NH2):

Ampicillin, Amoxicillin…

III-B: coù nhoùm theá treân amin (NH2):

Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin…
PNC NHOÙM III-A Ampicillin, Amoxicillin…

2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3, 3-dimethyl-7-oxo-
4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-
dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid,
Phoå khaùng khuaån III-A
Ampicillin, Amoxicillin…

• Phoå cuûa penicillin G coäng theâm moät soá vi khuaån

gram aâm nhö Haemophilus, Escherichia, Proteus
mirabilis, Salmonella, Shigella.
• Moät soá vi khuaån gaây nhieãm truøng maéc phaûi taïi beänh
vieän khoâng nhaïy caûm vôùi nhoùm khaùng sinh naøy:
Enterobacter, Serratia, Proteus indol döông,
Providencia, Bacillus pyocyanic.
PNC NHOÙM III-B
Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin…

Taùc ñoäng treân caùc maàm ñeà khaùng vôùi ampicillin nhö:
Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas…

Piperacilin phoái hôïp vôùi aminosid hoaëc vôùi chaát öùc cheá
betalactamase
PENICILLIN NHOÙM IV (α-carboxy-PNC)
Carbenicillin, ticarcillin, carindacillin

H
H H
Ar C CO HN S
COO Z H O H H
N C C HN S
O SO3H
H COO Na
N
O COO Na
Ar Z
Sulbenicillin
Na Carbenicillin
Beàn veà maët hoùa hoïc
Hoaït tính KK töông tôï caùc
Carindacillin

Z=phenyl : Carfecillin α-carboxy-PNC

Na Ticarcillin Hoaït tính treân tröïc khuaån muû xanh

Ñoàng vaän vôùi aminosid
S

Ticarcillin hoaït tính 2 laàn maïnh hôn

carbenicillin.
PENICILLIN NHOÙM V (6-penicillin)
Temocillin (6 methoxy ticarcillin)

 Khaùng sinh naøy ít hoaït tính treân caàu khuaån gram(+)

vaø coù hoaït tính trung bình treân vi khuaån Enterobacterie.

OCH3
CH CO HN
S
COOH CH3
S N CH3
O
COOH
Temocillin
 PENICILLIN NHOÙM VI (Amidino-PNC)

H H R' Teâ n hoù a hoï c

N CH N S
CH3
Na+ Mecillinam
N CH3 CH2 O CO C(CH3)3 Pivmecillinam
O (HCl) (Selexid)
Amidinopenicillin H COO R'

N CH NH
 Phoå KK heïp, taäp trung chuû yeáu treân VK gram aâm.
azepan-1-ylmethanimine

Raát nhaïy caûm: Escherichia coli.

Nhaïy caûm: Yersinia, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter,

Klebsiella (khoâng saûn xuaát hoaëc saûn xuaát yeáu penicillinase).

Khoâng ñeà khaùng cheùo vôùi ampicillin

•CHAÁT ÖÙC CHEÁ β-LACTAMASE

ÑAÏI CÖÔNG

• Nhieàu loaïi vi khuaån coù khaû naêng tieát ra caùc enzym beta
lactamase phaân huûy caùc khaùng sinh hoï beta lactamine.
Söï saûn sinh caùc enzym naøy coù theå laø töï nhieân hay tieáp
nhaän ñöôïc.
• Men beta lactamase bao goàm penicilinase vaø
cephalosporinase.
CÔ CHEÁ TAÙC ÑOÄNG

• Chaát öùc cheá beta lactamase + caùc penicillin: môû roäng

phoå khaùng khuaån cuûa nhöõng chaát naøy leân caùc vi
khuaån tieát men penicillinase.

• Sau khi gaén vôùi men penicillinase, caùc chaát naøy seõ bò
phaân huûy.
Acid clavuclanic (suicide inhibitor)

H H
O CH2 OH
H
C
N
H
O H COOH

Thu ñöôïc töø Streptomyces clavuligerus

Caáu truùc clavam (oxapenam)
Ñöôïc söû duïng ôû daïng muoái kali clavuclanat
Caùc phoái hôïp: acid clavuclanic – amoxicillin,
acid clavuclanic – ticarcilin
Phoå khaùng khuaån cuûa phoái hôïp
B. clavuclanic – amoxicillin
Caûi thieän treân nhöõng maàm nhaïy caûm saûn xuaát beta
lactamase nhö Neiserria gonorhoeae, Haemophilus,
E. coli, Salmonella….
A. clavuclanic – ticarcillin
Phoái hôïp naøy gia taêng taùc ñoäng treân Staphylococcus
(95% Streptococcus nhaïy caûm vôùi phoái hôïp acid
clavuclanic – ticarcillin so vôùi 49% neáu chæ söû duïng
moät mình ticarcillin).
Sulbactam
(2S,5R)-3,3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic
acid 4,4-dioxide
H H O
S OCH
H 3
N CH 3
O H COOH

• Daãn chaát cuûa penam, baùn toång hôïp töø 6 APA

• Caáu truùc töông töï penicillin nhöng khoâng coù nhoùm theá
ôû C6 (maát C*),
• S ôû vò trí 4 ñöôïc oxy hoùa thaønh SO2,
• Caáu hình C2 vaø C5 gioáng penicillin

Phoái hôïp sulbactam-ampicillin

Sultamicillin
NH 2
H
N S CH3
O
O N CH 3 H3 C
O S O
O H 3C
O O N

Sultamicillin O O

- Daãn chaát este đôi từ sulbactam vaø ampicillin

- Hoaït tính treân caàu khuaån gram döông, gram aâm; tröïc
khuaån gram döông, gram aâm
- Ñöôïc duøng trong tai-muûi-hoïng, hoâ haáp, sinh duïc, da…
treân nhöõng maàm nhaïy caûm
Tazobactam

H H O N N
S OCH
H 2 N
N CH 3
O H COOH

• Daãn chaát cuûa sulbactam maø moät nhoùm methyl mang

nhoùm theá triazolyl
• Chaát öùc cheá betalactamase khoâng thuaän nghòch phoå
roäng
• Söû duïng döôùi daïng phoái hôïp tazobactam - piperacillin
CARBAPENEM
HO
NH2
H3 C
S
N
N O
O COOH

Carbapenem Thienamycin (1977)

Thienamycin :

- trích töø moâi tröôøng nuoâi caáy Streptomyces cattleya.

- hoaït tính khaùng khuaån roäng
- hoaït tính treân Pseudomonas
- khaùng laïi β-lactamase

S S
NH2 NH CH NH
 IMIPENEM

NH
HO HO
NH 2 NH
H3C H3C
S S
N benzyl formimidat N
O O
COOH COOH

Thienamycin (1977) Imipenem

Acid [hydroxy-1 ethyl (R) ] –6[[(iminomethylamino-2)

ethyl]thio]-3-oxo-7-aza-1bicyclo [3.2.0]hepten-2
carboxylic-2 (5R,6S).
 IMIPENEM
NH
HO
NH
(S)
H3 C
S
N
O
COOH

- Nhaân penem vaø nhoùm COOH ôû C2 caàn thieát cho hoaït tính khaùng khuaån.

- C*6 (S) thay vì C*6 (R) ôû penicillin vaø cephalosporin khaùng enzym cuûa VK

- Amino-2-thioethyl (cysteamin) ôû vò trí 3 hoaït tính treân Pseudomonas.

- N-formimidoyl phaân töû beàn veà maët hoùa hoïc.

 IMIPENEM
NH
HO
NH
H 3C
S
N
O
COOH
Phoå khaùng khuaån

Beàn vöõng vôùi men beta lactamase, phoå khaùng khuaån raát roäng, bao goàm:

-Caàu khuaån gram döông: Staphylococcus nhaïy meticillin (Staphylococcus khaùng

meticillin ñeà khaùng vôùi imipenem), Strepococcus (keå caû nhoùm D),
Pneumococcus, Enterococcus.

-Caàu khuaån gram aâm: Neisseria

-Tröïc khuaån gram döông: Clostridium, Listeria monocytogenes…

- Tröïc khuaån gram aâm: H. influenzae, E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis,

Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis,
Acinetobacter, P. aeruginosae.
 IMIPENEM
NH
HO
NH
H 3C
S
N
O
COOH
- IV chaäm.

- Deã bò phaân huûy bôûi dehydropeptidase ôû oáng thaän khi söû duïng thöôøng

keát hôïp imipenem vôùi cilastin (chaát öùc cheá enzym dehydropeptidase) ñeå giôùi

haïn söï chuyeån hoùa naøy.

cilastin
 O CH 3
N
HO CH 3 CH 3
NH
H3 C
S
N
O
CO 2H

Meropenem

Meropenem is more stable to renal dehydropeptidase than imipenem

and use with cilastatin, which inhibits this enzyme, is not required.

NH
HO
HN

S
N
O
CO 2H

Imipenem
 NH
HO
HN

S
N
O
CO 2H

Imipenem

ME1036. ME1036 (CP5609; developed by Meiji Seika,

licensed by Forest) is a broad-spectrum carbapenem that
binds with a high affinity to PBP 2a of MRSA (IC50 0.13 to
0.73 g/ml) and that exhibits potent in vitro inhibitory
activity against MRSA .
 NH
HO
HN

S
N
O
CO 2H

Imipenem

PZ-601 (Razupenem). PZ-601 (formerly known as SMP-

601; licensed from Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.,
Osaka, Japan) is a new carbapenem currently being developed
by Protez Pharmaceuticals (now Novartis) that has
demonstrated a high degree of potency against MRSA.