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Mónica Chalhub
Dr. Fernando Saldías
Abril, 2001
DEFINICION
Es un trastorno inflamatorio de las vías aéreas, crónico y persistente, en que intervienen varios tipos
celulares como son mastocitos, eosinófilos y linfocitos T. Esto causa episodios recurrentes de sibilancias,
disnea y tos, particularmente durante la noche y en la mañana al despertar. Además, existe una alta
variabilidad en el tiempo dado principalmente por factores ambientales.
· Obstrucción bronquial difusa de intensidad variable, que es por lo menos parcialmente reversible en forma
espontanea o con la intervención de medidas terapéuticas.
En la mayoría de los casos hay antecedentes familiares o personales de dermatitis atópica, rinitis alérgica o
familiares con asma bronquial, lo que sugiere un gran componente de susceptibilidad genética asociado a
factores ambientales que desencadenan la enfermedad.
FISIOPATOLOGIA
Los alérgenos inhalados encuentran células dendríticas en la vía aérea, las que cumplen el rol de presentar
los antígenos procesados a los linfocitos T helper (LTh) presentes en los linfonodos. La interacción de los
LTh con los linfocitos B, también presentes en los linfonodos, resulta en la producción de Ig E por parte de
los linfocitos B, con un isotipo determinado por el alérgeno. Esta interacción depende de dos estímulos: la
pruducción de interleuquina 4 y 13 por parte del LTh y la unión de moléculas de adhesión entre ambos. Las
Ig E liberadas viajan brevemente por la circulación antes de unirse a receptores de alta afinidad (FcRI)
presente en la superficie de mastocitos y basófilos circulantes, y de baja afinidad presente en linfocitos,
eosinófilos, plaquetas y macrófagos. La unión a receptores de baja afinidad parece tener importancia en la
regulación de la síntesis de IgE. La interacción de un alérgeno con un receptor de alta afinidad unido a una
IgE causa la activación y liberación de mediadores tanto preformados como de nueva síntesis, entre las que
se encuentran la histamina, metabolitos del ácido araquidónico (leucotrienos y prostaglandinas) y
citoquinas. Esto produce una respuesta en la vía aérea que se distinguen en dos fases (Fg. 1):
Fase temprana que se resuelve dentro de una hora, en que hay broncoespasmo, edema y obstrucción al flujo
aéreo, y Fase tardía que se prolonga por 4 a 6 horas después y se caracteriza por inflamación de la vía aérea,
obstrucción al flujo e hiperreactividad como resultado de citoquinas generadas en células inflamatorias
residentes en la vía aérea (mastocitos, macrófagos y células epiteliales), y aquellas que se van reclutando
(linfocitos y eosinófilos).
Existen dos tipos de poblaciones de linfocitos T helper (LTh): LTh tipo 1 que libera IL-2 e interferón
gamma (esencial para la defensa de tipo celular), y LTh tipo 2 que libera IL- 4, 5, 6, 9 y 13 (que media la
inflamación alérgica). El alérgeno inhalado activa a los mastocitos y LTh2. Ellos inducen la producción de
mediadores de la inflamación como la histamina, los leucotrienos y citoquinas incluyendo la IL 4 y 5. La
IL-5 viaja hacia la médula ósea y promueve la diferenciación de los eosinófilos para que entren a la
circulación periférica. Una vez que llegan a la zona de inflamación comienzan a migran hacia el pulmón
por interacción con selectinas e integrinas presentes en el endotelio como son VCAM-1 y las ICAM-1. Esto
junto a la ación de citoquinas y quimiotácticos producen la transmigración hacia la matriz de la vía aérea.
Además, su sobrevida se prolonga por acción de la IL-5 y GM-CSF (factor estimulador de colonias de
macrófagos) liberado por mastocitos y LTh2. La estimulación de eosinófilos libera mediadores de
inflamación como leucotrienos y proteínas de sus gránulos, que producen injuria tisular en la vía aérea;
además, libera GM-CSF que prolonga y potencia la sobrevida de ellos mismos, contribuyendo a la
inflamación persistente de la vía aérea. Existe una hipótesis que contribuiría a la causa y evolución de las
enfermedades atópicas incluyendo el asma: existiría un desbalance entre LTh1 y LTh2 por factores tróficos
deLTh2 que aumentaría su población (Fig. 2).
Fig. 1 Fig. 2
Si no existe un tratamiento, se produce una remodelación progresiva de la vía aérea que consiste en:
· Depósito de colágeno
· Hipertrofia e hiperplasia del músculo liso
· Engrosamiento de la membrana basal
· Acúmulo de células activadas que aumentan la concentración local de mediadores
inflamatorios
· Denudación del epitelio que aumenta la permeabilidad de la mucosa a distintos alérgenos
Los diferentes estímulos pueden ser clasificados en: estímulos inespecíficos que corresponden a aquellos
que al sobrepasar cierto nivel en el ambiente producen obstrucción en la mayoría de los asmáticos, y
específicos representados por aquellos asmáticos con susceptibilidad selectiva.
Estímulos específicos:
- pólenes - dermatofagoides
- caspas de animales - hongos
- tartrazina y presenvantes de alimentos - agentes presentes en el medio laboral
Estímulos inespecíficos:
Medicamentos:
- betabloqueadores
- antinflamatorios no esteroidales
- morfina y codeína (causan degranulación de mastocitos)
DIAGNOSTICO
Para el diagnóstico de asma bronquial tienen que estar presentes dos elementos:
Clínica compatible
Es importante saber que puede presentarse a cualquier edad. Los síntomas son mas frecuentes durante la
noche o la mañana, y se caracterizan por:
- disnea paroxística, progresiva o persistente
- sibilancias presentes al examen físico o audibles a distancia
- tos crónica (puede corresponder a un equivalente asmático)
- expectoración serosa o mucosa, a veces mucopurulenta por la presencia de eosinófilos
- en algunas ocasiones asociación a un agente desencadenante específico
El examen físico es variable en el tiempo siendo en el período intercrisis normal o con sibilancias
asintomáticas; durante las crisis con sibilancias abundantes y signos de hiperinsuflación; y en crisis graves
puede haber silencio pulmonar por la intensa obstrucción e incluso signos de fatiga muscular.
Es muy importante realizar mediciones objetivas del compromiso pulmonar, puesto que el 60% de la
obstrucción bronquial (OB) de gran magnitud se presentan con escasa disnea.
Espirometría: su principal uso es en períodos intercrisis para objetivar el estado funcional y certificar si se
ha cumplido la meta terapéutica. Los hallazgos característicos son:
PEF: su mayor utilidad es para valorar el grado de OB durante una crisis asmática y para automonitoreo del
paciente en su domicilio.
Test de provocación bronquial: los más usados y estandarizados son con metacolina y ejercicio (este último
utilizado principalmente en niños), pero puede realizarse también con histamina. La hiperreactividad en
asma esta íntimamente relacionado con la actividad inflamatoria de las vías aéreas y puede ser considerado
un marcador tanto agudo como crónico.
Otros exámenes:
- Pruebas de atopía: para ello existe un test cutáneo (prick test), las pruebas de provocación
bronquial, y determinación de IgE total. Sirve para identificar agentes desencadenantes pero
sin utilidad en el diagnóstico.
Estímulos directos: actúan directamente sobre células efectoras para producir OB como son
el músculo liso de la vía aérea, el endotelio bronquial o las células productoras de mucus
Estímulos indirectos: actúan en células intermediarias entre el estímulo mismo y las células
efectoras. Están representadas por células inflamatorias principalmente mastocitos.
En vista de lo anterior, se han utilizado estímulos indirectos como la adenosina para ser
usado como marcador de inflamación aguda de la vía aérea y para valorar el beneficio
antiinflamatorio de los glucocorticoides. También se han estudiado otros estímulos indirectos
como las bradikininas, el ejercicio y la hiperventilación hipocápnica. Es por esto, que la
Sociedad Europea de Respiratorio está desarrollando recomendaciones sobre el uso de
estímulos indirectos en el diagnóstico y monitoreo del asma bronquial.
Es una enfermedad inflamatoria agresiva de la vía aérea, que desencadena ataques de asma y rinitis después
de la administración de aspirina u otros AINEs. La incidencia es de alrededor del 3-5 % pero
probablemente está subdiagnosticado puesto que no siempre se busca. Además, es 2.5 veces más frecuente
entre las mujeres. Las características que lo distinguen son:
· Las primeras manifestaciones son síntomas de rinitis con congestión nasal crónica, rinorrea
y anosmia.
· Ataques de asma severo (25% de los pacientes ventilados con insuficiencia respiratoria por
crisis asmática), generalmente minutos a 3 horas posterior a la ingesta de aspirina u otro
AINE y que comienza típicamente con rinorrea profusa, inyección conjuntival y edema
periorbitario.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:
Enfermedades cardiovasculares:
- Insuficiencia cardiaca congestiva
Drogas:
Enfermedades Pulmonares:
Hematológicas:
- Anemia
Psicológicas:
TRATAMIENTO
Objetivos:
Es muy importante destacar que debe ser un tratamiento individualizado y definir un plan terapéutico en el
que se incluya: manejo ambiental (evitar agentes gatilladores), monitoreo domiciliario ya sea sintomático o
con valoración periódica a través del PEF, establecer con claridad cuáles son los medicamentos basales y
aquellos para controlar las exacerbaciones, y educación para que los pacientes logren identificar
tempranamente las exacerbaciones y sepan como actuar en esas circunstancias.
Fármacos
· Aliviadores de síntomas
- B2-agonistas de corta duración
- Epinefrina
- Anticolinérgicos
- Corticoides sistémicos
· Controladores de síntomas
- Corticoides inhalatorios
- B2-agonistas de larga duración
- Anticolinérgicos
- Cromoglicato y nedocromyl
- Teofilina
- Antileucotrienos
- Cortioides orales
- Inmunoterapia alérgeno-específica
Síntomas diarios
Tratamiento Escalonado
Bromuro de ipatropio
Persistente 5º Escalón: corticoides inhalatorios 2000 ug B2-agonistas PRN + teofilina oral o
Grave + corticoides orales cada 24-48 hrs.
B2-agonistas de larga duración o
bromuro de ipatropio
Existen dos tipos de fármacos antileucotrienos: aquellos que inhiben a la 5-lipoxigenasa (Zileuton), y
aquellos que inhiben el receptor de acción de los leucotrienos (Zafirlukast y Montelukast o Singulairâ). Se
realizó un estudio multicéntrico para evaluar la eficacia del Montelukast en dosis de 10 mg/día comparado
y el uso de Beclometasona en dosis de 400 ug/día comparado con un placebo. Ambos se mostraron
eficaces, en comparación con el placebo, en controlar los síntomas del asma crónico, y mejorar los
parámetros de los test de función pulmonar. Sin embargo, en todos los puntos evaluados, la Beclometasona
superó al Montelukast salvo que con este último hubo un inicio de acción más precoz y mayor efecto
clínico inicial. Además, ambos disminuyeron en magnitud similar la eosinofilia sanguínea. El acuerdo, es
que los antileucotrienos tendrían un rol en el tratamiento del asma leve a moderado como fármaco
controlador, pero no debe reemplazar a los corticoides inhalatorios.
En cuanto al control ambiental, principalmente el ácaro del polvo, tanto con métodos químicos como físicos
para disminuir la exposición a alérgenos domésticos, son inefectivos como medida única de prevención de
síntomas y estabilización de la función pulmonar, no debiendo reemplazar o restar importancia al
tratamiento farmacológico.
Con la evidencia existente hasta el momento y comprendiendo que el asma bronquial es básicamente un
trastorno inflamatorio de la vía aérea, el tratamiento antiinflamatorio ideal es el uso de corticoides
inhalatorios. Tienen un mecanismo de acción extenso, resultando en una eficaz terapia preventiva:
- Inhiben la transcripción de genes y la secreción de las citoquinas
- aumentan la degradación intranuclear de citoquinas
- inhiben la respuesta celular a las citoquinas
- estimulan la producción de lipocortina que inhibe la síntesis de los metabolitos del ácido
araquidónico.
Su eficacia clínica ha sido provada para: disminuir la hiperreactividad de la vía aérea, prevenir
exacerbaciones, mejorar el PEF y los parámetros de la espirometría, disminuir la severidad de los síntomas
y prevenir la remodelación de la vía aérea. Por lo tanto, la evidencia demuestra que los corticoides
producen el más potente y consistente efecto a largo plazo de los medicamentos existentes para el control
del asma bronquial.
El mayor factor etiológico del asma es la atopía que está presente en el 70% de los asmáticos versus el 20-
30% de la población general. La inmunoterapia alérgeno-específica ha mostrado ser eficaz en un grupo
pequeño de pacientes asmáticos, mayormente en aquellos con rinitis alérgica. Sin embargo, presentan varias
limitaciones como por ejemplo, que el número de alérgenos para la cual es efectiva es pequeño y, además,
no es un procedimiento inocuo puesto que pueden presentarse desde reacciones alérgicas leves hasta shock
anafiláctico.
Terapia Broncodilatadora
Es fundamental para disminuir el trabajo respiratorio y corregir las alteraciones del trastorno
ventilación/perfusión. El medicamento de elección es el b2-agonista de acción corta administrados por vía
aerosol. Estudios que compararon la eficacia de las nebulizaciones (NBZ) versus los reservorios
presurizados (inhaladores dosis medido=MDI), no demostraron ninguna ventaja de uno sobre otro en el
tratamiento del asma agudo. El MDI tiene beneficios dosis/efecto (dosis equivalente 7 a 10 veces mayor),
en cuanto a costo, y que no se contaminan; sin embargo, requiere de educación y coordinación del paciente.
Además, las partículas producidas por una NBZ se depositan en mayor cantidad en la mucosa oral que en
los MDI, lo que hace que el medicamento se absorba a la circulación sistémica traduciéndose en mayor
frecuencia de efectos colaterales
La meta de la terapia broncodilatadora es lograr un PEF > 70% del teórico o el mejor del paciente.
Hay un trabajo publicado, que asocia mortalidad al uso de b2-agonistas, pero tiene muchas limitaciones:
compara vivos con fallecidos y fue demostrado solo con uso de NBZ. Tales resultados tienen poca
significancia puesto que el uso de NBZ es en pacientes generalmente graves, al igual que aquellos
fallecidos deben haber presentado una severidad mayor de su crisis; además, esta demostrado que el uso de
b2-agonistas prolongan la sobrevida en el asma bronquial.
Existe evidencia que otorga algún beneficio a los agentes anticolinérgicos, con pocos efectos colaterales, en
NBZ sumados al tratamiento con B2-agonistas, con mejores resultados en test de función pulmonar. La
administración temprana de ipatropio (primeros 90 min) sumados a b2-agonistas, disminuyó la tasa da
admisión hospitalaria en un 38%. Sin embargo, se deben utilizar con precaución en ancianos, pacientes con
historia de glaucoma o retención urinaria.
Han sido altamente usadas en el tratamiento del asma crónico por su efecto broncodilatador,
antinflamatorio e inmunomodulador. Sin embargo, no se ha podido extrapolar al manejo del asma agudo.
No existe una fuerte evidencia científica sobre sus beneficios durante las crisis. Es posible que la
aminofilina ofrezca un pequeño pero significativo beneficio cuando son adicionados al tratamiento standard
de la crisis aguda; pero sus efectos tóxicos menores son comunes (gastrointestinales). Se necesitan más
estudios clínicos para establecer definitivamente el rol de las metilxantinas en el tratamiento del asma
agudo.
Rol de la Adrenalina
La adrenalina parenteral es útil en el manejo de pacientes con crisis refractarias a la terapia inicial con b2-
agonistas en dosis máximas, y con bajo riesgo cardiovascular. Las dosis recomendadas son 0,3 mg
subcutáneo cada 20 min. en 3 dosis o hasta que el PEF se normalice. Lamentablemente su efecto a-
adrenérgico y b-adrenérgico no selectivo limitan su uso.
CRITERIOS DE HOSPITALIZACIÓN
· Indicaciones:
PRONOSTICO
Hay evidencias morfológicas, funcionales y epidemiológicas que demuestran que el asma bronquial mçal
tratado, produce alteraciones permanentes de la vía aérea con obstrucción bronquial crónica (LCFA).