PROBLEME DE TERAPIE

10

TRATAMENTUL CU SILDENAFIL I/SAU BOSENTAN N DIVERSE GRUPURI DE HIPERTENSIUNE PULMONAR STUDIU COMPARATIV PRIVIND REGIMURILE TERAPEUTICE APLICATE LA 42 DE PACIENI CU HIPERTENSIUNE PULMONAR
Sildenafil and/or bosentan treatment in various pulmonary hypertension groups comparative study regarding therapeutic regimes applied on 42 patients with pulmonary hypertension
Dr. Anda Tesloianu1, Dr. D. Tesloianu2, Prof. Dr. Traian Mihescu1 1 Clinica I Pneumologie, Spitalul Clinic de Pneumologie, Iai 2 Clinica de Medicin Intern, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Ioan, Iai

REZUMAT
Scop: Studiul de fa i-a propus o comparaie ntre evoluia pacienilor cu PAH i a celor cu alte forme de HTP sub tratament cu sildenal/bosentan. Material i metod: 42 pacieni cu HTP de cauze variate (mprii n trei grupuri distincte funcie de etiologia HTP), urmrii n cadrul Spitalului Clinic de Pneumologie Iai pe o perioad de 8-24 luni. Pacienii au primit sildenal 20(25)mgx3/zi, bosentan 125mgx2/zi sau terapie combinat. Rezultate: Favorabile, fr diferene semnicative att n rndul pacienilor cu indicaie de tratament acceptat de ghiduri 30 pacieni , ct i n rndul celor 12 pacieni cu forme de HTP fr indicaie, conform ghidurilor, de tratament cu bosentan/sildenal. Concluzii: Tratamentul cu sildenal/bosentan/sildenal+bosentan are un efect favorabil asupra evoluiei pacienilor indiferent de etiologia HTP. Cuvinte cheie: tratament, sildenal, bosentan

ABSTRACT
Aim: The below study presents a comparison between the evolution of patients with PAH and the ones with other forms of HTP under treatment with sildenal/bosentan. Matherial and method: 42 patients with HTP of different causes (divided in three groups by HTP ethiology) monitored in Clinical Pneumology Hospital of Iasi for a period of 8-24 months. Patients received sildenal 20 (25)mg x3/day, bosentan 125mgx2/day or combined therapy. Results: Favorable, without semnicant differences both for the patients with indication for treatment accepted by the guiding lines 30 patients and for the 12 patients with forms of HTP without indication, according to the guiding lines, for treatment with bosentan/sildenal. Conclusions: Sildenal/bosentan/sildenal+bosentan treatment has a favorable effect on the patients evolution irrespective HTP ethiology. Key words: treatment, sildenal, bosentan

Hipertensiunea arterial pulmonar, denit printr-o presiune medie n artera pulmonar (PAPm) mai mare de 25 mm Hg n repaus, este un sindrom

i nu o boal, sau, mai corect, o etap evolutiv a multiple boli care, n faza nal, pot duce la creterea presiunii n circulaia pulmonar. Acest

Adresa de coresponden: Dr. Anda Tesloianu, Spitalul Clinic de Pneumologie, Str. Dr. I. Cihac, Nr. 30, Iai

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVII, NR. 4, An 2010

267

268

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVII, NR. 4, An 2010

lucru este evideniat dac parcurgem clasicarea Dana Point (2008) a HTP (2): Grupul 1. Hipertensiunea pulmonar arterial (PAH): Idiopatic ( IPAH); Familial (BMPR2, ALK1 etc.); Hipertensiunea pulmonar persistent a nounscutului; Medicamente i toxice; Asociat cu: boli de esut conjunctiv (PAH-CTD); unturi congenitale sistemico pulmonare; hipertensiune portal; infecie HIV; anemia hemolitic cronic; schistosomiaza. Grupul 2. Hipertensiunea asociat cu afectare venoas/capilar semnicativ: maladia venoocluziv pulmonar; hemangiomatoza capilar pulmonar. Hipertensiunea pulmonar secundar bolilor cordului stng: disfuncie sistolic; disfuncie diastolic; valvulopatii. Hipertensiunea arterial pulmonar asociat cu hipoxemie: boal pulmonar cronic obstructiv; boal interstiial pulmonar; tulburri respiratorii n timpul somnului; hipoventilaie alveolar; expunere cronic la altitudine nalt; anomalii de dezvoltare. Hipertensiunea arterial pulmonar cronic postembolic (CTEPH): obstrucia tromboembolic a arterelor pulmonare proximale; obstrucia tromboembolic a arterelor pulmonare distale; embolism pulmonar non-trombotic (tumori, parazii, materiale strine). Cauze diverse: sarcoidoz, histiocitoz X, limfangiomatoz, compresia extrinsec a vaselor pulmonare (adenopatii, tumori, mediastinit brozant), afeciuni tiroidiene, glicogenoze, boala Gaucher, telangiectazia hemoragic ereditar, hemoglobinopatii, boli mieloproliferative, splenectomia). Putem nelege hipertensiunea pulmonar ca un echivalent la nivelul circulaiei pulmonare al hipertensiunii arteriale la nivelul circulaiei sistemice. Hipertensiunea arterial tratat necorespunztor va genera insucien cardiac stng n timp ce hipertensiunea pulmonar tratat necorespunztor va genera insucien cardiac dreapt.

Trei condiii obligatorii denesc tratamentul corespunztor al unei afeciuni: compliana pacientului, competena medicului i existena tratamentului standardizat i accesibil. Att pentru HTA, ct i pentru HTP, primele dou condiii variaz de la caz la caz. Diferena major: n ceea ce privete tratamentul HTP suntem nc n faa unui nceput; ghidurile sunt puin categorice n armaii, singurele forme unanim acceptate pentru tratament medicamentos specic ind i cele mai rare: hipertensiunea arterial pulmonar idiopatic/familial i din bolile de esut conjunctiv (1,2,3). n rest, exist formulri vagi de tipul celei ntlnite n cazul utilizrii bosentanului: acceptat n tratamentul HTP clasa III-IV, eciena ind demonstrat n HTP idiopatic/ familial i din colagenoze dar fr boal pulmonar semnicativ interstiial.... Mai mult, exist diferene ntre diferite continente i chiar ntre ri ale aceluiai continent: astfel, n Australia iloprostul inhalator este acceptat i n tratamentul HTP cronice trombembolice; epoprostenolul este acceptat pentru tratamentul HTP idiopatice/familiale n ri ca Frana, UK, Italia dar nu i de EMEA (Agenia European a Medicamentului) (1,2,3). nelegem astfel i prognosticul rezervat al afeciunii, sperana medie de via, n absena unui tratament adecvat variind ntre 2,8-3,5 ani, din momentul stabilirii diagnosticului; cum am mai spus, tratamentele adecvate sunt nc departe de a bine stabilite, iar medicaia dovedit a avea efecte benece certe are costuri relativ prohibitive (4). Sumariznd, putem spune c despre HTP cunoatem ct cunoteam la 1950 despre hipertensiunea arterial sistemic (HTA), sau poate mai puin. i aceasta, n condiiile n care sindromul de HTP ocup locul trei ca importan prognostic i severitate evolutiv n practica de medicin intern, dup boal coronarian ischemic i HTA. De aici i provocarea aruncat tuturor disciplinelor medicale i n special pneumologului i cardiologului clinicienii cel mai frecvent implicai n diagnosticul i prognosticul HTP de o afeciune frecvent, cu un prognostic infaust, relativ neglijat pn n ultimii ani i a crei ecuaie de rezolvare are nc necunoscute cel puin egale cunoscutelor. Cea mai clar dovad n acest sens este oferit de nsei ghidurile ERS/ESC referitoare la tratamentul HTP (1) (Tabelul 1). Se observ clar dou stri de fapt: prima, deja semnalat, variabilitatea tratamentului de la ar la ar; a doua: tim s tratm PAH; ce facem ns cu restul formelor de HTP? Studiul de fa i-a propus s ncerce un nceput de rspuns la aceast ntrebare.

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVII, NR. 4, An 2010

TABELUL 1 TRATAMENT Ca-blocante Antagonitii receptorilor endotelinici Ambrisentan Bosentan Sitaxentan Inhibitorii fosfodiesterazei 5 Sildenal Tadalal (in evaluare in UE) Prostanoizi Beraprost Epoprostenol i.v. Iloprost inhalator Iloprost i.v. Treprostinil s.c. Treprostinil i.v. Treprostinil inhalator (in evaluare in UE) Terapie combinat de la nceput Terapie combinat secvenial Septostomia atrial cu balon Transplant pulmonar TABELUL 2 Tratament Ca-blocante Ambrisentan Bosentan Sitaxentan Sildenal Tadalal Beraprost Epoprostenol i.v. Iloprost inhalator Iloprost i.v. Treprostinil s.c. CLASA DE RECOMANDARE NIVEL DE EVIDEN NYHA II NYHAIII NYHA IV I-C I-C I-A I-A IIa - C I-A I-B IIa - C IA I-A I-A I-A I-B IIb - B I-A I-A IIa - C I-B IIa - C I-B IIa - B I-C I-C IIa - C IIa - C IIa - C IIa - C IIa - C I-A IIa - C IIa - C IIa - C IIa - C IIa C IIa - C IIa B IC I-C

269

Treprostinil i.v. Treprostinil inhalator

ar cu indicaie nregistrat USA, Canada UE USA, Canada UE UE USA, Canada UE USA Japonia, Coreea USA, Canada Unele ri europene fr nregistrare EMEA USA UE Noua Zeeland USA Canada Unele ri europene fr nregistrare EMEA USA Canada USA

Etiologia HTP PAH PAH PAH PAH PAH PAH PAH PAH PAH IPAH, PAH-CTD PAH PAH IPAH IPAH, PAH-CTD, CTEPH PAH PAH IPAH PAH PAH PAH

Clasa NYHA II IV II, III II IV II, III III II IV II, III II - IV II IV III, IV III, IV III, IV III III, IV II IV III, IV III II IV III, IV III

MATERIAL I METODE
Studiul a inclus 3 loturi de pacieni: 1. G1: pacienii cu indicaie unanim acceptat de ghiduri pentru tratamentul cu sildenal i/sau bosentan 9 pacieni dintre care 8 cu HTP idiopatic i 1 cu HTP asociat cu boal de esut conjunctiv (sclerodermie) (1);

2. G2: pacienii care nu au o indicaie ferm de tratament conform ghidurilor, dar exist evidene importante privind efectul benec al sildenalului/ bosentanului 21pacieni dintre care 10 cu HTP cronic posttrombembolic, 4 cu HTP restant postmalformaie cardiac corectat chirurgical i 7 cu HTP prin sindrom Eisenmenger (1, 10, 11, 13, 20, 31);

270

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVII, NR. 4, An 2010

3. G3: pacieni a cror terapie a fost iniiat lund n calcul doar rapoarte anecdotice din literatura de specialitate 12 pacieni dintre care 1 cu HTP prin broz pulmonar idiopatic, 1 cu HTP prin deformare toracic major, 1 cu HTP prin boal polichistic pulmonar, 6 cu HTP prin valvulopatie mitral, 3 cu HTP prin insucien cardiac sever (17,18,19,25,26,27,28,29,30). Pacienii cu suspiciune de HTP au fost selectai dup o evaluare comun pneumocardiologic i efectuarea unei ecocardiograi transtoracice 2D, PW, CW i CD care s indice prezena HTP (14,22). Pacienii cu rezultat ecocardiograc pozitiv au fost supui unei investigaii complexe anterior accesului la tratament. Aceasta a constat n: EKG-ul: ritm, frecven cardiac, unda P, axa complexului QRS, aspectul segmentului ST T, notndu-se i orice alte modicri EKG particulare. Radiograa toracic standard: aspectul vaselor pulmonare la nivelul hilului i n periferie, aspectul siluetei cordului, modicrile difuze sau localizate ale parenchimului pulmonar. Tomograa computerizat cu substan de contrast: modicrile aprute la nivelul pleurei, parenchimului, vaselor pulmonare. Ecocardiograa: presiunea sistolic n artera pulmonar (PAPs), TAPSE (excursia sistolic a planului inelului tricuspidian direct corelat cu severitatea bolii i prognosticul vital), absena/prezena insucienei tricuspidiene i severitatea acesteia, dimensiunile AD (atriul drept) i VD (ventricul drept), absena/prezena unturilor intracardiace, orice alte modicri semnicative la nivelul cordului sau vaselor mari. (1,2,14) Cateterismul cardiac drept: PAD (presiunea n AD), PCPB (presiunea blocat n capilarul pulmonar), PAPs (presiunea sistolic n artera pulmonar), RPT (rezistena pulmonar total), indexul i debitul cardiac. (1,4,9) Determinarea presiunii pariale a gazelor sanguine: PaO2, PaCO2, pH-ul sanguin. Testul de mers 6 minute: metod simpl i ieftin de evaluare a capacitii de efort i, implicit, a severitii bolii la pacienii cu HTP; valoare important predictiv direct proporional cu supravieuirea pacientului; s-au notat: FC, gradul dispneei, SaO2 la nceputul i nalul testului, distana parcurs raportat la distana prezis i orice alte informaii legate de comportarea pacientului n timpul testului.(1,2,5,9,24,25)

Explorri funcionale respiratorii: CV (capacitate vital), VEMS (volumul expirator maxim/sec), IT(indicele Tiffneau), MEF50, CPT (capacitatea pulmonar total). Analize biochimice de rutin: hemoleucograma complet, TGO, TGP, GGT, ionograma sanguin, uree, creatinin, acid uric, brinogen, INR. Analize biochimice speciale n cazuri selectate, pentru screeningul tromboliilor, bolilor de esut conjunctiv, infeciei HIV, infeciei cu virusul hepatitic B sau C, prezenei hipo/ hipertiroidiei: factor reumatoid, celule lupice, anticorpi anti-ADN dublu spiralat, factor antinuclear, anticorpi antifosfolipidici, electroforeza proteinelor serice, serologie HIV, HVB, HVC, hormoni tiroidieni. n urma tuturor investigaiilor a fost stabilit diagnosticul etiologic al HTP, clasa NYHA de insucien cardiac indus i a fost luat decizia nal privind administrarea medicaiei: sildenal (20mgx3/zi), bosentan (125mgx2/zi), sildenal + bosentan p.o.; menionm c, la momentul nrolrii n studiu, pacienii se aau sub tratament cronic clasic stabil (vechime minim 4 sptmni) al insucienei cardiace drepte asociate HTP; acest tratament a continuat pe tot parcursul studiului, dozele ind ajustate funcie de datele clinice i paraclinice; astfel, pacienii au primit tratament cu: furosemid 20-40 mg/zi, spironolacton 50-150 mg/zi, diltiazem 120-360 mg/zi, inhibitori ai enzimei de conversie; pacientul cu sclerodermie a urmat i terapia specic dermatologic (14,15,21). Pacienii au fost evaluai periodic dup cum urmeaz: lunar din punct de vedere clinic: a fost apreciat dispneea conform clasicrii NYHA, evoluia durerilor toracice anterioare (interpretate ca marker clinic al suprasolicitrii ventriculului drept prin presiunea crescut n circulaia pulmonar) (13), evoluia manifestrilor sincopale; la 1-3 luni din punctul de vedere al analizelor de laborator: au fost urmrite evoluia hemoleucogramei (pentru depistarea efectelor adverse de tip anemie, trombocitopenie sau a leucocitozei din infecii intercurente ce ar putut inuena statusul clinic al pacientului), transaminazelor (pentru depistarea efectelor adverse de tip hepatocitoliz hipertransaminazemii/marker de evoluie pozitiv a fenomenelor de insucien cardiac dreapt scderea TGO, TGP), probelor renale uree, creatinin, acid uric corelate direct

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVII, NR. 4, An 2010

271

proporional cu evoluia fenomenelor de insucien cardiac dreapt (1,2), posibile reacii adverse ale tratamentului, ionogramei (pentru corectarea eventualelor dezechilibre hidroelectrolitice), probelor de coagulare TQ, IP, INR majoritatea pacienilor ind anticoagulai, pentru aprecierea ecienei tratamentului anticoagulant i a inuenei tratamentului cu sildenal/bosentan asupra indicilor de coagulare (3,4,5); la 3 luni din punct de vedere ecocardiograc (au fost urmrite evoluia PAPs/TAPSE, dimensiunilor AD, VD/gradul insucienei tricuspidiene markeri direci/indireci, uor de apreciat, ai evoluiei HTP) (1,2,3,6) i al testului de mers 6 minute marker indirect de evoluie i major de prognostic n evoluia HTP (1,2,4,9); la 1 an o parte dintre pacieni au fost reevaluai prin cateterism cardiac (au fost reevaluate valorile PAD, PCPB, PAPs, RPT, indexul i debitul cardiac markeri direci/indireci de evoluie a HTP i a insucienei cardiace drepte asociate (8,10,11); orice modicare semnicativ a statusului clinic al pacientului a fost urmat de evaluri suplimentare celor programate (clinic i paraclinic); reaciile adverse au fost notate n mod particular i au fost urmrite n evoluie; n patru situaii au impus schimbarea terapiei. Durata de supraveghere a pacienilor: 8-14 luni pn n acest moment. De notat c, fa de ceea ce ne-am propus, am reuit o evaluare i urmrire sistematic complet clinic, prin analize de laborator, ecocardiograe (TAPSE i PAPs) i test de mers 6 minute (TM6M), evaluarea prin cateterism cardiac drept neputnd efectuat la toi pacienii. Efectuarea studiului a fost posibil prin existena Programului Naional de Tratament al Pacienilor cu Hipertensiune Pulmonar (PNTHTP), program n cadrul cruia este inclus Spitalul Clinic de Pneumologie Iai (centru de coordonare regional). Existena programului a permis abordarea terapeutic adecvat a pacienilor cu HTP, n alte circumstante terapia ind practic prohibitiv prin costuri (6000 Euro/an/pacient terapia cu sildenal, 30000 Euro/an/pacient terapia cu bosentan). Aprobarea prin PNTHTP a urmtoarelor forme de HTP pentru a benecia de tratament medicamentos specic (13): HTAP idiopatic/familial; HTAP asociat cu colagenoze;

HTAP asociat cu defecte cardiace cu unt stnga-dreapta de tip DSA, DSV, PCA, ct i forma sever de evoluie a acestora ctre sindrom Eisenmenger; HTAP de cauz trombembolic fr indicaie de trombendarterectomie sau cu HTP persistena posttrombendarterectomie; A permis evaluarea ecacitii sildenalului i bosentanului att la categoriile de pacieni cu indicaii acceptate de ghiduri, ct i la o parte din cei fr indicaii. Suplimentar, o parte dintre pacienii care nu se regseau prin afeciunea cauzal n rndul formelor de HTAP aprobate pentru tratament prin PNTHTP au reuit s-i procure prin eforturi nanciare proprii tratamentul cu sildenal (forma condiionat pentru tratamentul disfunciei erectile 25mgx3/zi avnd n vedere costul mai redus al tratamentului: 2500 Euro/an/pacient), beneciind, totodat i de donaii de medicament din partea rmei productoare. Astfel, 27 de pacieni au fost tratai cu sildenal (de notat c toi pacienii ce nu au primit tratament gratuit prin PNTHTP practic pacienii G3 au putut, prin eforturi nanciare proprii, s i permit doar tratamentul cu sildenal); 7 pacieni au fost tratai cu bosentan; 8 pacieni au fost tratai cu asocierea sildenal + bosentan. Tratamentul a fost, n general, bine tolerat: efecte adverse ce au impus nlocuirea sildenalului (epistaxis/tulburri gastrointestinale) au prezentat 2 pacieni; tot 2 pacieni au prezentat efecte adverse ce au impus nlocuirea bosentanului (hepatocitoliza); sildenalul a fost nlocuit cu bosentan i invers (5,6).

REZULTATE
1. Evoluia clinic a pacienilor celor trei grupuri a fost urmtoarea: a. din punctul de vedere al clasei NYHA de I.C.: din cei 9 pacieni ai G1: 8 cu HTP idiopatic la nceputul tratamentului 4 se aau n clasa IV NYHA i 4 n clasa III NYHA; la momentul actual, 7 pacieni se a n clasa II NYHA i 1pac n clasa III se remarc mbuntirea cu cel puin o clas NYHA a nivelului de dispnee; 1 cu HTP secundar colagenozei (sclerodermie) la nceputul tratamentului se a n clasa IV NYHA; la momentul actual se a n clasa II NYHA. din cei 21 pacieni ai G2: 10 cu HTP posttrombembolic iniial 6 se aau n clasa IV NYHA i 4 n clasa III NYHA; la momentul actual 3 se a n clasa III NYHA i 7 n clasa

272

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVII, NR. 4, An 2010

II NYHA; se remarc mbuntirea cu cel puin o clas NYHA a dispneei; 4 cu HTP restana postmalformaie cardiac corectat chirurgical la nceputul tratamentului toi se aau n clasa III NYHA; la momentul actual toi se a n clasa II NYHA; 7 cu HTP din sindromul Eisenmenger la nceputul tratamentului 6 se aau n clasa IV NYHA i 1 n clasa III NYHA; la momentul actual 4 se a n clasa III NYHA i 3 n clasa II NYHA; se remarc mbuntirea cu cel puin o clas NYHA a dispneei; din cei 12 pacieni ai G3: 6 cu HTP din valvulopatii mitrale la nceputul tratamentului 4 se aau n clasa IV NYHA i 2 n clasa III NYHA; la momentul actual 2 se a n clasa III NYHA i 4 n clasa II NYHA; se remarc mbuntirea cu cel puin o clas NYHA a dispneei; 1 cu HTP secundar brozei idiopatice fr rezultate semnicative ale tratamentului asupra dispneei clasa IV NYHA att la nceputul tratamentului, ct i n momentul actual; 1 cu HTP prin deformare toracic major la nceputul tratamentului se a n clasa IV NYHA; n acest moment se a n clasa III NYHA; 1 cu HTP prin boala polichistic pulmonar la nceputul tratamentului se a n clasa IV NYHA; la momentul actual se a n clasa II NYHA; 3 cu HTP prin insucien cardiac sever la nceputul tratamentului toi se aau n clasa IV NYHA; la momentul actual 2 se a n clasa III NYHA i 1 n clasa II NYHA; se remarc mbuntirea cu cel puin o clas NYHA a dispneei. Sumariznd, dintre cei 9 pacieni ai G1, la nceputul tratamentului 5 se aau n clasa IV NYHA i 4 n clasa III NYHA iar la momentul actual, 1 se a n clasa III NYHA i 8 n clasa II NYHA; din cei 21 pacieni ai G2, la nceputul tratamentului 12 se aau n clasa IV NYHA i 9 n clasa III NYHA iar la momentul actual 7 se a n clasa III NYHA i 14 n clasa II NYHA; din cei 12 pacieni ai G3, la nceputul tratamentului 10 se aau n clasa IV NYHA i 2 n clasa III NYHA iar la momentul actual 1 se a n clasa IV NYHA, 5 n clasa III NYHA i 6 n clasa II NYHA. b. Din punctul de vedere al prezenei durerilor precordiale i a sincopelor: dintre cei 9 pacieni ai G1: 8 cu HTP idiopatic, toi cu dureri precordiale la nceputul tratamentului; 3 fr dureri iar 5 cu ameliorare sub tratament; 1 pacient prezenta sincope subintrante actualmente fr;

pacientul cu HTP i sclerodermie are durerile ameliorate; dintre cei 21 pacieni ai G2: 10 cu HTP posttrombembolic din care 8 cu dureri precordiale la nceputul tratamentului; 4 fr dureri iar 4 cu ameliorare sub tratament; 4 cu HTP restana postmalformaie cardiac corectat tardiv, toi cu dureri precordiale la nceputul tratamentului; 3 fr dureri i unul cu ameliorare sub tratament; 7 cu sindrom Eisenmenger, toi cu dureri precordiale, 1 cu sincope la nceputul tratamentului; 2 fr dureri, 5 cu ameliorare sub tratament, fr sincope la pacientul ce le prezenta; dintre cei 12 pacieni ai G3: toi cu dureri precordiale la nceputul tramentului indiferent de etiologia HTP; la momentul actual 4 fr dureri (3 cu valvulopatie mitral i 1 cu IC sever) i restul de 8 cu ameliorare sub tratament. 2. Evoluia parametrilor paraclinici la pacienii celor trei grupuri a fost urmtoarea: a. Din punctul de vedere al distanei parcurse la TM6M: dintre cei 9 pacieni ai G1: 8 cu HTP idiopatic i-au mbuntit, sub tratament, perimetrul de mers de la 186+/-66,8 metri la 288,4+/112,6 metri; 2 pacieni nu au putut efectua iniial TM6M din cauza dispneei severe; dup tratament, 6 pacieni au depit pragul de semnicaie prognostic pozitiv la TM6M (330 metri); 1 cu HTP i sclerodermie nu a putut efectua TM6M iniial, iar actualmente parcurge 225 metri; dintre cei 21 de pacieni ai G2: 10 cu HTP posttrombembolic i-au mbuntit, sub tratament, perimetrul de mers de la 178,6+/82,5 metri la 272,4+/- 108,4 metri; 2 pacieni nu au putut efectua iniial TM6M din cauza dispneei severe; 6 pacieni au depit dup tratament pragul de 330 metri; 4 cu HTP restana postmalformaie cardiac corectat chirurgical i-au mbuntit, sub tratament, perimetrul de mers de la 208+/-68,9 metri la 259,7+/-98,5 metri; 2 pacieni au depit pragul de 330 metri; 7 cu HTP i sindrom Eisenmenger i-au mbuntit, sub tratament, perimetrul de mers de la 86,2+/-48 metri la 208+/-86,4 metri, 1 pacient depind pragul de 330 metri; 3 pacieni nu au putut efectua iniial TM6M din cauza dispneei severe; dintre cei 12 pacieni ai G3: 6 cu HTP prin valvulopatie mitral i-au mbuntit, sub tratament, perimetrul de mers de la 136,6+/-

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVII, NR. 4, An 2010

273

42,5 metri la 238+/-102,8 metri, 2 pacieni depind pragul de 330 metri; pacienta cu HTP prin broz idiopatic nu a putut efectua TM6M; pacienta cu deformare toracic major i-a crescut perimetrul de mers de la 126 la 160 metri; pacienta cu boal polichistic pulmonar i-a crescut perimetrul de mers de la 144 metri la 280 metri; 3 cu HTP prin IC sever i-au mbuntit, sub tratament, perimetrul de mers de la 98+/-18 metri la 198+/-112 metri, un pacient depind pragul de 330 metri; b. Din punctul de vedere al evoluiei PAPs (presiunea sistolic n artera pulmonar): dintre cei 9 pacieni ai G1: 8 cu HTP idiopatic scdere a PAPs de la 69,2 +/- 20,6 la 59,1 +/- 18,8 mmHg; la 3 pacieni PAPs nu a sczut semnicativ dar statusul clinic s-a mbuntit; pacienta cu HTP i sclerodermie a avut o scdere a PAPs de la 55 la 45 mmHg; dintre cei 21 de pacieni ai G2: 10 cu HTP posttrombembolic scdere a PAPs de la 68,5+/-16,8 la 59,4+/-15,9 mmHg; la 4 pacieni PAPs nu a sczut, dar statusul clinic s-a mbuntit; 4 cu HTP restan postmalformaie cardiac corectat chirurgical scdere a PAPs de la 59,6+/-10,2 la 54,3+/11,1 mmHg; la un pacient PAPs nu a sczut dar statusul clinic s-a mbuntit; 7 cu HTP prin sindrom Eisenmenger scdere a PAPs de la 88,8+/-18,2 la 79,6+/- 16,1 mmHg; la 3 pacieni PAPs nu a sczut dar statusul clinic s-a mbuntit; n acest sens este de notat cazul unui pacient cu sindrom Eisenmenger prin DSA mare, cu o valoare extrem a PAPs (160 mmHg), care nu a sczut sub tratament dar pacientul a trecut din clasa IV NYHA n clasa III NYHA de dispnee i a putut efectua la 1 lun de tratament TM6M (180 metri), iniial acest efort ind imposibil din cauza dispneei intense; dintre cei 12 pacieni ai G3: 6 cu valvulopatii mitrale scdere a PAPs de la 76,8+/-22,4 la 68,7+/-18,9 mmHg; la 2 pacieni HTP nu a sczut dar statusul clinic s-a mbuntit; ca revers, de notat evoluia net favorabil a unei paciente, cu scderea PAPs de la 55 la 35 mmHg; la cele 2 paciente cu HTP prin deformare toracic/prin broz idiopatic pulmonar PAPs nu a sczut, dar statusul clinic s-a mbuntit la pacienta cu HTP prin deformare toracic; la pacienta cu HTP prin boal polichistic pulmonar evoluie net favorabil a PAPs de la 66 la 50 mmHg; 3 cu

HTP prin IC sever scdere a PAPs de la 58,3+/-20,3 la 48,2+/-16,6 mmHg; de notat valorile importante ale PAPs induse de IC, contrazicnd cartea, care atribuie valori puin importante HTP din IC; c. Din punctul de vedere al evoluiei TAPSE: dintre cei 9 pacieni ai G1: 8 cu HTP idiopatic cretere a TAPSE de la 17,6+/-3,1 la 19,1+/2,3 mm; de remarcat mbuntirea TAPSE la 2 dintre cei 3 pacieni cu PAPs neinuenat de tratament; 1 cu HTP i sclerodermie TAPSE neinuenat (18mm); dintre cei 21 pacieni ai G2: 10 cu HTP posttrombembolic cretere a TAPSE de la 18,2+/-2,8 la 20,6+/-2,6 mm; de remarcat mbuntirea TAPSE i la cei 4 pacieni cu PAPs neinuenat de tratament; 4 cu HTP restan postmalformaie cardiac corectat chirurgical cretere a TAPSE de la 19,5+/3,2 la 20,8+/-2,8 mm; mbuntire inclusiv la pacientul cu PAPs neinuenat de tratament; 7 cu HTP prin sindrom Eisenmenger cretere a TAPSE de la 15,8+/-4,2 la 17,6+/3,6 mm; de remarcat mbuntirea TAPSE la 2 dintre cei 3 pacieni cu PAPs neinuenat de tratament; dintre cei 12 pacieni ai G3: 6 cu valvulopatii mitrale creterea TAPSE de la 17,2+/-4,2 la 18,4+/-4,4 mm; mbuntire inclusiv la pacienta cu PAPs neinuenat de tratament; mbuntirea TAPSE i la cele 2 paciente cu boal polichistic pulmonar (de la 18 la 20 mm)/deformare major toracic (de la 20 la 22 mm); TAPSE staionar la pacienta cu broz pulmonar idiopatic (15 mm); 3 cu IC sever creterea TAPSE de la 16+/-3 la 19+/-2 mm; n ceea ce privete cateterismul cardiac drept, pn la momentul redactrii lucrrii, au efectuat explorare de control doar trei pacieni.

DISCUII
Cauzele i mecanismele patogenice care determin HTP sunt extrem de diferite. Exist ns un grad nalt de similitudine ntre modicrile morfologice rezultate (cunoscute drept remodelare vascular pulmonar) care afecteaz n nal arteriolele precapilare pulmonare; acestea vor prezenta, consecutiv, tendina vasoconstrictiv crescut i tromboz in situ. Rezultatul este creterea rezistenei vasculare pulmonare, care conduce la suprancrcarea cordului drept i, n nal, la insucien cardiac dreapt (7,8,14). Ghidurile actuale stabilesc tratamentul ntr-o serie de afeciuni ce determin HTP; rmn ns

274

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVII, NR. 4, An 2010

multe situaii n care informaiile sunt puine, lipsesc sau sunt chiar contradictorii. Scopul studiului de fa a fost tocmai abordarea unora dintre aceste situaii, comparnd rezultatele obinute la loturi de pacieni la care tratamentul a fost indicat conform ghidurilor (1,2), cu loturi la care tratamentul HTP a fost administrat lund n calcul doar date sporadice din literatur sau bazndu-ne pe experiena personal. Considerm c numrul de pacieni recrutai pentru studiu 42 pacieni este satisfctor, avnd n vedere faptul c studii multicentrice, internaionale, cu durata medie de recrutare de 4 ani, ce au impus indicaii acceptate de ghiduri, au nrolat ntre 169 i 277 de pacieni. (4,5,6,12) Limitarile studiului sunt aduse, n principal, de nsi afeciunea studiat: suferina primar sau secundar sever, nu att foarte rar, ct cu adresabilitate i recunoatere medical nc reduse; costurile ridicate ale tratamentului reprezint o alt limitare n studiul ecacitii acestuia, n special la loturile fr indicaie acceptat de ghiduri (ceea ce a implicat procurarea medicaiei prin eforturi proprii). Cu siguran, un numr mai mare de pacieni ar adus o greutate suplimentar concluziilor studiului. Din acest motiv, nu considerm ncheiat recrutarea pacienilor. O alt limitare a studiului este dat de faptul c explorarea prin cateterism cardiac drept (iniial i de control) nu a putut efectuat la toi pacienii (status clinic iniial sever/refuzul pacienilor/ diculti tehnice). Avnd ns n vedere valoarea prognostic de prim rang a distanei parcurse la TM6M, ct i importana evoluiei TAPSE considerm c acurateea evalurii pacienilor nu a avut major de suferit (22,23,24). Nu am acordat o atenie particular semnicaiei statistice, numrul de cazuri neind substanial; neam propus o prezentare ct mai detaliat a rezultatelor pe caz, tocmai pentru c lund n calcul numrul redus de cazuri publicate, n general, n literatura de specialitate, considerm c studiul nostru, cu toate neajunsurile semnalate, poate contribui, prin sumarea datelor, la claricarea unor abordri terapeutice la o categorie de pacieni cu prognostic natural extrem de rezervat (16, 27, 28, 29, 30).

Concluziile ce se desprind din cele prezentate sunt: 1. Tratamentul cu sildenal/bosentan/sildenal + bosentan are un efect favorabil asupra evoluiei pacienilor indiferent de etiologia HTP, cu att mai demn de remarcat n rndul pacienilor G3, care nu au putut benecia dect de administrarea de sildenal; 2. Rezultatele cele mai evidente se obin n ceea ce privete statusul clinic al pacienilor, un fapt demn de subliniat, dincolo de cele prezentate, ind reducerea semnicativ a numrului de spitalizri determinate de infeciile tractului respirator la aceti pacieni (remarc valabil i pentru unica pacient cu evoluie neinuenat n rest de tratament HTP prin broza pulmonar idiopatic); 3. Rezultatele cele mai reduse sunt oferite de scderea efectiv a PAPs, dar trebuie remarcat c inclusiv meninerea constant a PAPs poate considerat o reuit a tratamentului, n condiiile unei boli cu evoluie natural progresiv; putem astfel arm c, n situaiile n care nu s-a reuit scderea PAPs, s-a obinut stoparea agravrii acesteia; 4. De notat mbuntirea important a performanei la TM6M (n unele cazuri spectaculoas) i a TAPSE, inclusiv la pacienii fr inuen pozitiv a tratamentului pe PAPs. 5. Important de subliniat tolerabilitatea bun a tratamentului i rezultatele benece ale acestuia la pacienii cu stenoz mitral, fapt ce contrazice prerea cvasiunanim c n tratamentul HTP asociat acestei valvulopatii terapia specic (sildenal/ bosentan) nu este recomandat; 6. Consecinele cele mai importante ale celor prezentate sunt: 3 dintre pacienii cu HTP i sindrom Eisenmenger au devenit operabili; 2 dintre pacienii cu HTP i valvulopatii mitrale au devenit operabili; s-a reuit reinseria social i profesional a majoritii 24 din 27 pacienilor cu handicap iniial sever generat de dispneea clasa IV i sincope. Dup toate cele prezentate, considerm c i pacienii din categoriile fr indicaii acceptate de ghiduri au probat un efect benec al terapiei cu sildenal/bosentan.

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVII, NR. 4, An 2010 BIBLIOGRAFIE

1. Galie N., Hoepper MM, Humbert M et al Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension; The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS) endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT), Eur Respir J, 2009, 34(6), 1219-1263; 2. Ginghina C. (sub redactia) Hipertensiunea pulmonar n practica de cardiologie, Ed. Academiei Romne, 2006; 3. Galie N., Torbicki A, Barst R et al (The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology): Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension, Eur Heart J, 2004, 25, 2243-2278; 4. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ et al Bosentan Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension, NEJM, 2002,12, 896-903; 5. Provencher S, Sitbon O, Humbert M et al Long-term outcome with rst-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension, Eur HeartJ, 2006, 27, 589-595; 6. Oudiz RJ, Roveran G, Hansen JE et al Effect of sildenal on ventilatory efciency and exercise tolerance in pulmonary hypertension, Eur. J. Of Heart Failure, 2007,9, 917-921; 7. Gomez Sanchez MA. & Torbicki A.(Edited by) The importance of right ventricular function in pulmonary hypertension, EurHeartJ, 2007, 9, supp.H, H3-H84; 8. Nagayama T, Hsu S, Zhang M et al Sildenal stopeaz remodelarea progresiv cameral, celular i molecular i mbuntete uxul i funcia ionilor de calciu n inimile cu hipertroe avansat prexistent cauzat de postsarcina crescut, JACC (ediia n limba romn), 2009, 4, 137-145; 9. Galie N, Beghetti M, Hoepper MM, Jansa P et al Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan(EARLY study): a double blind, randomised controlled trial, Lancet, 2008, 371, 2093-2100; 10. Galie N, Beghetti M,Gatzoulis M et al Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study, Circulation, 2006, 114, 48-54; 11. Gatzoulis M, Galie N, Beghetti M et al Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: Results of the BREATHE-5 open-label extension study, Int.J.Cardiol., 2007,10, 1016-1026; 12. McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch D.B et al Survival with rst line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension, EurRespirJ., 2005,9, 244-249; 13. HTAP Advisory Board Romania, 2008, 1-7; 14. Gherasim L Hipertensiunea pulmonar n Gherasim L. (sub redacia): Medicina Intern, vol II, 1996, 895-920; 15. Simmoneau G., Robbins I, Beghetti M, et al Updated clinical classication of pulmonary hypertension, J Am Coll Cardiol 2009, 54(suppl.1), S43-S54;

275

16. Condliffe R, Kiely DG, Gibbs JS, et al Improved outcomes in mediccally and surgically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients, AmJRespirCritCareMed 2008, 177: 1122-1127; 17. Oudiz RJ Pulmonary hypertension associated with left-sided heart disease, ClinChestMed 2007; 28: 233-241; 18. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, et al Guidelines on the management of valvular heart disease : The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology, EurHeartJ 2007; 28: 230-268; 19. Lettieri CJ, Nathan SD, Barnett SD, et al Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary brosis, Chest 2006; 129: 746-752; 20. Hoepper MM, Mayewr E, Simonneau G, et al Chronic thromboembolic pulmonary hypertension, Circulation 2006; 113: 2011-2020; 21. Sitbon O, Humbert M, Jais X, et al Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension, Circulation 2005; 111:3105-3111; 22. Raymond RJ, Hinderliter AL, Willis PW, et al Echocardigraphic predictors of adverse outcome in primary pulmonary hypertension, JamCollCardiol 2002; 39:1214-1219; 23. Fora PR, Fisher MR, Mathai SC, et al Tricuspid annular displacenent predicts survival in pulmonary hypertension, AmJCritCareMed; 174:1034-1041; 24. Oudiz RJ, Barst RJ, Hansen JE, et al Cardiopulmonary exercise testing and six-minute walk correlation in pulmonary arterial hypertension, AmJCardiol 2006, 97:123-126; 25. Grigioni F, Potena L, Galie N, et al Prognostic implications of serial assessments of pulmonary hypertension in severe chronic heart failure, JheartLungTransplant 2006; 25:1241-1246; 26. Packer M, McMurray J, Massie BM, et al Clinical effects of endothelin receptor antagonism with bosentan in patients with severe chronic heart failure: results of a pilot study, JcardFail 2005; 11:12-20; 27. Lewis GD, Shah R, Shahzad K, et al Sildenal improves exercise capacity and quality of life in patientswith systolic heart failure and secondary pulmonary hypertension, Circulation 2007:116: 1555-1562; 28. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al Sildenal for treatment of lung brosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial, Lancet 2002; 360: 895-900; 29. Colard HR, Astrom KJ, Schwarz MI, et al Sildenal improves walk distance in iiopathic pulmonary brosis, Chest 2007; 131: 897-899; 30. Madden BP, Allenby M, Loke TK, et al A potential role for sildenal in the mangement of pulmonary hypertension in patients with parenchymal lung disease, VasculPharmacol 2006; 44: 372-376; 31. Reichenberger F, Voswinckel R, Enke B, et al Long term treatment with sildenal in chronic thromboembolic pulmonary hypertension, EurRespirJ 2007; 30: 922-92