11

1 2

PRACTICA MEDICAL
GHIDURI
I TRIALURI

Ghid de diagnostic i tratament n demene proiect

Prof. Dr. O. BJENARU1, Asist. Univ. Dr. B.O. POPESCU1, Dr. CTLINA TUDOSE2 Catedra de Neurologie S.U.U.B, Facultatea de Medicin, U.M.F. Carol Davila Catedra de Psihiatrie, Facultatea de Medicin, U.M.F. Carol Davila

area majoritate a demenelor constituie o clas de afeciuni neurodegenerative caracterizate prin alterarea persistent i progresiv a funciilor cognitive, cu evoluie ctre invaliditate i moarte prematur. Din punct de vedere semiologic ns demena reprezint un sindrom clinic caracterizat printr-o deteriorare cognitiv global, care implic un declin fa de nivelul anterior de funcionare i care n multe cazuri asociaz tulburri de comportament i simptome psihiatrice. Funciile cognitive afectate n mod obinuit n demene sunt: memoria, gndirea, orientarea, nelegerea, calculul, capacitatea de nvare, limbajul i judecata. Aceste tulburri ale funciilor cognitive sunt uneori precedate i adesea nsoite de deteriorarea controlului emoional, a comportamentului social i a motivaiei. Demenele sunt afeciuni frecvente, incidena celor degenerative crescnd cu vrsta, astfel nct peste 65 de ani circa 10% din populaie este afectat. Din punct de vedere al etiologiei, demenele reprezint un grup heterogen de afeciuni neurologice sau sistemice cu afectare a sistemului nervos central, ns trebuie precizat c, de departe, formele cele mai ntlnite sunt (1): demena de tip Alzheimer, demena vascular, demena din asinucleinopatii (demenele cu corpi Lewy i demena asociat bolii Parkinson) i formele mixte (de exemplu boala Alzheimer asociat cu boal cerebro-vascular). Celelalte forme de demen (alte boli neurodegenerative care asociaz demen, boli inflamatorii/infecioase, boli metabolice, boli neoplazice) sunt rare, reprezentnd sub 10% din numrul cazurilor de demen. Cu toate acestea, respectarea protocolului de diagnostic i identificarea etiologiei sunt eseniale, ntruct anumite forme de demen (de exemplu din hipotiroidism sau deficitul de tiamin) sunt reversibile cu un tratament adecvat, iar alte forme pot demasca, n urma unor investigaii adecvate, alte

afeciuni neurologice grave care se nsoesc de tablou clinic de demen (de exemplu tumori maligne, hidrocefalie intern normotensiv, hematoame cronice intracraniene sau SIDA) i care implic tratamente curative sau paleative specifice. Tabelul 1 prezint cele mai importante afeciuni care se manifest clinic prin demen. Pentru practica medical curent considerm util i clasificarea de mai jos care se refer la orientarea diagnosticului, n funcie de datele clinice i explorrile uzuale obinute la examenul clinic curent la patul bolnavului sau n cabinetul de consultaii (modificat dup 2): I. Boli n care demena este asociat cu semne clinice i de laborator ale altor afeciuni medicale: A. Infecia HIV/SIDA B. Afeciuni endocrine: hipotiroidism, sd. Cushing, hipopituitarism C. Carene nutriionale: sd. Wernicke-Korsakoff, degenerescena combinat subacut (carena de vit. B12), pelagra D. Meningoencefalite cronice: paralizia general progresiv, sifilisul meningo-vascular, criptococcoza E. Degenerescena hepato-lenticular familial (b. Wilson) i dobndit F Intoxicaii cronice (inclusiv statusul dup . intoxicaie cu CO) G. Hipoglicemia sau hipoxia prelungit H. Encefalita limbic paraneoplazic I. Expunerea la metale grele: As, Bi, Au, Mn, Hg J. Demena dialitic (rar n prezent, datorit evoluiei tehnologiilor de dializ) II. Boli n care demena este asociat cu alte semne neurologice, dar fr alte afeciuni medicale evidente: A. Invariabil asociate cu alte semne neurologice: 1. Boala Huntington

202

PRACTICA MEDICAL VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007

G HID DE D IAGNOSTIC I TRATAMENT N D EMENE PROIECT

Tabelul 1 Tipuri de demen (clasificare etiologic i evolutiv)
Demene permanente i progresive Boala Alzheimer Demene permanente de obicei neprogresive Demena post-traumatic Demene parial sau complet reversibile Demenele toxice i medicamentoase (monoxid de carbon, plumb, mercur, mangan, pesticide, trihexifenidil, barbiturice, antidepresive triciclice, litiu, digitala, alcoolul, cocaina, etc.) Demenele cauzate de infecii (meningite, encefalite, tuberculoz, parazitoze, neuroborelioza) Hidrocefalia intern normotensiv Hematomul subdural Tumorile cerebrale Boala Wilson Afeciunile metabolice (insuficien renal cronic, demena de dializ, insuficien hepatic, hipoglicemia cronic) Afeciunile endocrine (hipotiroidia, sindromul Cushing) Afeciunile autoimune (LES cu vasculit asociat) Afeciuni careniale (sindromul Wernicke-Korsakoff, pelagra, carena de vitamin B12 i folat) Sindroame paraneoplazice (encefalita limbic)

Demena vascular (multiinfarct, infarct strategic, boala Binswanger, CADASIL, etc.) Demena asociat bolii Parkinson Demena cu corpi Lewy Forme mixte* Boala Huntington Demena fronto-temporal

Demena post-anoxic

Boala Hallervorden-Spatz Paralizia supranuclear progresiv Scleroza multipl Complexul SIDA-demen Neurosifilisul (Pareza generalizat) Boala Creutzfeldt-Jakob

* Cea mai frecvent form mixt este boala Alzheimer asociat cu boal cerebrovascular.

2. Scleroza multipl, boala Schilder, adreno-leucodistrofia i alte boli nrudite care afecteaz mielina SNC 3. Lipidozele 4. Epilepsia mioclonic 5. B. Creutzfeldt-Jacob (clasic i noua variant), boala Gerstmann-StrauslerScheinker (demenele mioclonice, prionice) 6. Degenerescena cerebro-cerebeloas 7. Degenerescenele cortico-bazale 8. Demena cu paraplegie spastic 9. Paralizia supranuclear progresiv (PSP) 10. Boala Parkinson 11. Scleroza lateral amiotrofic i complexul Parkinson-SLA-demena 12. Alte boli metabolice ereditare rare B. Adesea asociate cu alte semne neurologice: 1. Infarcte cerebrale multiple (trombotice i/sau embolice) i b. Binswanger 2. Tumorile (primare/secundare) sau abcesele cerebrale 3. Leziuni dup traumatisme cranio-cerebrale (de regul tipuri de leziuni nsoite de diferite forme de sngerare cerebral) 4. Boala difuz cu corpi Lewy 5. Hidrocefaliile comunicante normotensive sau hidrocefaliile obstructive 6. Leucoencefalita multifocal progresiv (LEMP) 7. Boala Marchifava-Bignami 8. Granulomatozele i vasculitele cerebrale 9. Encefalitele virale

III. Boli n care de obicei demena este singura manifestare evident a unei afeciuni neurologice sau medicale: A. Boala Alzheimer B. Boala Pick C. Unele cazuri de SIDA D. Sindroamele afazice progresive E. Demenele fronto-temporale i cele de lob frontal F Boli degenerative nespecificate . Ghidul de fa i propune ca obiectiv s standardizeze n Romnia diagnosticul i tratamentul celor mai ntlnite forme de demen (boala Alzheimer, demena vascular i mixt, demena asociat bolii Parkinson, demena cu corpi Lewy, demena fronto-temporal) i se bazeaz pe studii clinice care respect principiile medicinei bazate pe dovezi ct i pe ghidurile Federaiei Europene a Societilor de Neurologie (EFNS) i Academiei Americane de Neurologie (3-5). Gradele de recomandare a metodelor diagnostice i terapeutice folosite n acest ghid sunt: de nivel A (folositor/eficace sau nefolositor/ineficace) necesit cel puin un studiu de clas I sau dou studii de clas II); de nivel B (probabil folositor/eficace sau probabil nefolositor/ineficace) necesit cel puin un studiu de clas II sau multe studii convingtoare de clas III; de nivel C (posibil folositor/eficace sau posibil nefolositor/ineficace) necesit cel puin dou studii de clas III.
P RACTICA MEDICAL VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007
203

GHID DE D IAGNOSTIC I TRATAMENT N D EMENE PROIECT

Din punct de vedere metodologic, atunci cnd foarte multe studii au stabilit un grad de recomandare agreat de ctre ghidurile european i american, nu au mai fost citate studiile iniiale, ci numai aceste ghiduri. n schimb, dac recomandarea din ghidul de fa se bazeaz pe studii clinice recente care respect principiile medicinei bazate pe dovezi, au fost citate studiile n cauz. Acuze ale bolnavului legate de alterarea memoriei. Activiti zilnice normale, fr afectarea activitii sociale sau profesionale. Funcie cognitiv n general normal. Scderea obiectiv a performanelor mnestice caracteristice vrstei bolnavului (evideniat prin teste neuropsihologice). Absena demenei. Diagnosticul diferenial al demenelor se bazeaz pe examenul clinic i pe investigaii suplimentare. n protocolul de diagnostic trebuie respectai urmtorii pai: 1. Anamneza obligatoriu aceasta trebuie s includ pe lng discuia cu pacientul respectiv, discuia cu familia acestuia, eventual cu alte persoane care pot furniza date comparative despre evoluia n timp a simptomelor acestuia (grad de recomandare de nivel A). 2. Examenul clinic general este obligatoriu, poate pune n eviden semne care s orienteze ctre diagnosticul unei afeciuni generale care se nsoete de demen (de exemplu o tumor malign, o afeciune metabolic, SIDA etc.). 3. Examenul neurologic minuios este obligatoriu, care poate decela sau nu alte semne neurologice, orientnd diagnosticul uneori ctre boli neurologice primare care asociaz demen (de exemplu boala Wilson, boala CreutzfeldtJacob). De asemenea, examenul neurologic este foarte important n a deosebi o demen de tip Alzheimer de o demen vascular. 4. Examenul psihiatric are rolul inventarierii simptomelor psihiatrice, care se pot asocia demenelor, dar i rolul excluderii delirium-ului. Recomandarea acestui examen ine de medicul care stabilete diagnosticul de demen, n funcie de specificul situaiei. 5. Examenul neuropsihologic, cu aplicarea de teste pentru aprecierea deficitului cognitiv i scale pentru depresie (uneori depresia poate mima o demen). Dintre aceste teste, este obligatorie efectuarea mcar a unui test MMSE (Mini Mental State Examination) i a unui test de desenare a ceasului de ctre medicul care stabilete diagnosticul. Alte teste sunt facultative, urmnd s fie efectuate n funcie de specificul situaiei. Pentru tulburrile de afect i comportament cel mai utilizat este inventarul neuropsihiatric (neuropsychiatric inventory, NPI). Evaluarea funciei cognitive prin teste neuropsihologice este extrem de important pentru diagnostic, avnd un grad de recomandare de nivel A. Evaluarea activitilor

DIAGNOSTICUL DEMENEI I

DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL DEMENELOR

Potrivit consensului internaional curent, criteriile diagnosticului de demen (6), indiferent de cauza care o produce, sunt (DSM IV): 1. Dezvoltarea mai multor deficite cognitive, dintre care obligatoriu: a. Afectarea memoriei de scurt i lung durat (inclusiv a procesului de nvare) i b. Cel puin una dintre urmtoarele: Afazie (tulburare de limbaj) Apraxie (imposibilitatea de a executa acte motorii ntr-o anume secven i care servesc unui scop, n lipsa afectrii funciei motorii) Agnozie (incapacitatea de a recunoate obiecte n lipsa afectrii funciilor senzoriale) Afectarea funciei executive (planificarea i organizarea noilor activiti, gndirea abstract, luarea deciziilor). 2. Deficitele cognitive menionate mai sus apar ca un declin fa de un nivel anterior de funcionare i produc o afectare semnificativ a activitii sociale sau profesionale. 3. Deficitele cognitive menionate mai sus nu apar exclusiv n cursul unui episod de delirium. 4. Criterii de diagnostic specifice se adaug pentru stabilirea diferitelor etiologii ale demenei. 5. Afectarea memoriei trebuie obligatoriu s fie prezent ns uneori poate s nu fie simptomul predominant. 6. Pentru a se putea stabili diagnosticul de demen, deliriumul* i sindromul confuzional acut trebuie excluse prin diagnostic diferenial. ntruct este important a face diagnosticul diferenial al demenei i a ncadra tulburrile cognitive n categoriile diagnostice corespunztoare, dei nu este obiectivul principal al ghidului de fa, se recomand folosirea diagnosticului de tulburare cognitiv uoar conform criteriilor Petersen (7), i anume:

* Atragem atentia asupra faptului c delirium-ul i delirul sunt dou entiti clinice complet diferite, care nu trebuie confundate. Deliriumul presupune alterarea strii de contien, cu afectarea percepiei, afectului i comportamentului. Demena presupune o stare de contien nealterat, cu deficite n cel puin dou arii cognitive.

204

PRACTICA MEDICAL VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007

G HID DE D IAGNOSTIC I TRATAMENT N D EMENE PROIECT

zilnice prin chestionare specifice (de exemplu chestionarul activitilor funcionale sau echivalente) este esenial pentru diagnostic, avnd de asemenea un grad de recomandare de nivel A. Prin chestionarele neuropsihologice (dar n egal msur i printr-o anamnez minuioas i un examen neurologic atent) se poate diferenia demena de tip cortical, n care predomin tulburarea de memorie, afectarea limbajului i praxiei, de demena de tip subcortical, caracterizat prin bradifrenie i tulburri de comportament, cu modificarea structurii de personalitate. Boala Alzheimer se manifest ntotdeauna clinic ca o demen de tip cortical, demena vascular se poate manifesta att cortical ct i subcortical, n timp ce demenele din afeciunile metabolice, endocrine i infecioase sunt de tip subcortical. 6. Analize de laborator, i anume obligatoriu cele uzuale, cum sunt hemogram, ionogram, uree, creatinin, VSH, glicemie, transaminaze, investigarea funciei tiroidiene (TSH). Acestea au n principal rolul de a identifica afeciunile metabolice. n cazuri selecionate de anamnez i examen clinic, pot fi necesare analize specifice, cum ar fi teste serologice pentru boli infecioase (de exemplu SIDA, sifilis, borelioz, encefalita herpetic, etc.), teste imunologice (de exemplu pentru diagnosticul vasculitelor, a lupusului sistemic, etc.), probe toxicologice (pentru identificarea intoxicaiilor cu metale grele), teste genetice (pentru identificarea bolii Alzheimer precoce familiale, a demenei fronto-temporale, a CADASIL, care au la origine mutaii genetice), alte dozri (de exemplu nivelul seric de vitamin B12 sau homocistein) sau alte teste specifice. 7. Examenul lichidului cefalorahidian (biochimic i al celularitii) este indicat n cazuri selecionate de diagnostic diferenial. n boala Alzheimer peptidul A42 are un nivel sczut, iar proteina tau un nivel crescut n LCR comparativ cu subiecii non-demeni de aceeai vrst (8). Dozarea acestor markeri n LCR are un grad de recomandare de nivel B, ns are un pre crescut i nu este nc o metod disponibil n ara noastr. n cazul suspiciunii de boal CreutzfeldtJakob (demen rapid progresiv asociat cu mioclonii), dozarea n LCR a proteinei 14-3-3 este important pentru diagnostic, avnd un grad de recomandare de nivel B. 8. O investigaie imagistic cerebral este obligatorie, n mod obinuit tomografia computerizat cerebral fr contrast (grad de recomandare de nivel A). n cazuri selecionate poate fi necesar rezonana magnetic cerebral (grad de recomandare de nivel A), sau examinri imagistice cu contrast. n cazuri selecionate poate fi necesar pentru diagnosticul etiologic al demenei i SPECT cerebral (diagnostic diferenial ntre demen de tip Alzheimer i demen vascular), ns SPECT cerebral nu trebuie utilizat niciodat ca unic investigaie imagistic, avnd un grad de recomandare de nivel B n acest sens (pentru probabil nefolositor n comparaie cu CT sau RMN). Investigaia imagistic are rolul att de a identifica afeciuni care se nsoesc de demen (spre exemplu tumorile cerebrale, complexul SIDA-demen, etc.) ct i de a sprijini diagnosticul tipului de demen neurodegenerativ (de exemplu n boala Alzheimer, atrofia cerebral predominant la nivelul hipocampului i a lobului temporal, n demena fronto-temporal atrofia cerebral predominant la nivelul lobilor frontali i temporali, n demena vascular evidenierea leziunilor vasculare i a tipului acestora etc.). 9. Examenul electroencefalografic (EEG) poate fi necesar uneori, n cazuri selecionate, aducnd informaii necesare diagnosticului etiologic al demenei (spre exemplu n suspiciunea de boal Creutzfeldt-Jakob sau de encefalite). Examenul EEG are un grad de recomandare de nivel B. 10. Biopsia cerebral poate fi necesar numai n cazuri rare, selecionate cu mare grij, n care diagnosticul etiologic nu poate fi stabilit prin alte proceduri. Aceasta trebuie s se efectueze n centre de neurochirurgie cu experien, numai la recomandarea neurologului sau psihiatrului curant i cu acordul scris al familiei sau reprezentantului legal al bolnavului. Pentru diagnosticul bolii Alzheimer (4, 5) trebuie folosite fie criteriile DSM-IV fie criteriile NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurologic, Communicative Disorders and StrokeAlzheimers disease and related Disorders Association). Pentru diagnosticul demenei vasculare (4, 5) trebuie folosite scala ischemic Hachinski sau criteriile NINDS-AIRENS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Association Internationale pour la Recherche et lEnseignement en Neurosciences). Pentru diagnosticul demenei cu corpi Lewy se recomand folosirea criteriilor McKeith. Pentru diagnosticul demenei fronto-temporale se recomand folosirea criteriilor grupurilor din Lund i Manchester. Toate criteriile de diagnostic se refer la demene probabile ntruct diagnosticul de certitudine pentru demene rmne neuropatologic.
P RACTICA MEDICAL VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007
205

GHID DE D IAGNOSTIC I TRATAMENT N D EMENE PROIECT

Criteriile NINCDS-ADRDA pentru diagnosticul de boal Alzheimer probabil (9) I. Criterii pentru diagnosticul clinic de boal Alzheimer probabil: a. Demen diagnosticat prin examen clinic i documentat prin testul MMSE, scala de demen Blessed sau alt test similar i confirmat prin examen neuropsihologic; b. Deficite n dou sau mai multe arii cognitive; c. Caracter progresiv al afectrii memoriei i altor funcii cognitive; d. Stare de contien nealterat; e. Debut ntre 40 i 90 de ani, de obicei dup vrsta de 65 de ani; f. Absena bolilor sistemice sau altor boli neuropsihiatrice care s fie responsabile pentru deficitele cognitive. II. Diagnosticul de boal Alzheimer probabil este susinut de: a. Deteriorarea progresiv a funciilor cognitive, i anume a limbajului (afazie), a executrii secveniale a actelor motorii (apraxie), a percepiilor i interpretrii acestora (agnozie); b. Afectarea activitilor zilnice i apariia tulburrilor de comportament; c. Istoric familial de demen, mai ales confirmat neuropatologic; d. Teste de laborator dup cum urmeaz: Examen LCR normal Traseu EEG normal sau cu modificri nespecifice (procent crescut de unde lente) Atrofie cerebral progresiv observat prin examinri de imagerie cerebral repetate. III. Alte caracteristici care susin diagnosticul de boal Alzheimer probabil numai dac celelalte cauze de demen au fost excluse: a. Platouri n cursul progresiei bolii; b. Prezena de simptome asociate cum sunt: depresia, insomnia, incontinena, idei delirante, halucinaii, agitaie cu paroxisme verbale, emoionale sau motorii, tulburri sexuale i pierdere ponderal; c. Prezena altor semne i simptome neurologice la unii pacieni, mai ales n fazele avansate de boal, inclusiv semne motorii ca hipertonia, mioclonusul sau tulburarea de mers; d. CT cerebral normal pentru vrsta respectiv. IV. Caracteristici care fac dubitabil diagnosticul de boal Alzheimer probabil: a. Debut brusc al simptomatologiei;
206

b. Semne neurologice focale cum sunt hemipareza, tulburarea de sensibilitate obiectiv, afectarea cmpului vizual, tulburarea de coordonare, aprute precoce n cursul evoluiei bolii; c. Crizele epileptice sau tulburarea de mers aprute precoce n cursul evoluiei bolii. Avnd n vedere o multitudine de studii recente, att clinice ct i de laborator, prin care s-a demonstrat c boala Alzheimer se asociaz frecvent cu factori de risc vasculari, n ultima vreme este folosit din ce n ce mai autoritar diagnosticul de boal Alzheimer asociat cu boal cerebrovascular, care tinde s nlocuiasc treptat formula diagnostic anterioar de demen mixt (degenerativ i vascular). Ghidul de fa propune acceptarea ambelor formule diagnostice, cu acelai sens. ntruct nu au fost clar acceptate criteriile de diagnostic pentru boala Alzheimer asociat boal cerebrovascular, ghidul de fa recomand folosirea acestui diagnostic n condiiile n care se respect criteriile de diagnostic de boal Alzheimer, iar imageria cerebral structural identific leziuni vasculare cerebrale sau n condiiile n care un pacient cu boal Alzheimer diagnosticat sufer un accident vascular cerebral. Criteriile NINDS-AIRENS pentru diagnosticul de demen vascular probabil (10) I. Criterii pentru diagnosticul clinic de demen vascular probabil: a. Demen definit printr-un declin cognitiv fa de un nivel anterior i se manifest prin afectarea memoriei i a minim dou alte arii cognitive (orientare, atenie, limbaj, integrare vizual-spaial, funcie executiv, control motor, praxie), evideniat prin examen clinic i documentat prin teste neuropsihologice; deficitele trebuie s fie suficient de severe nct s interfere cu activitile zilnice dincolo de deficitele neurologice majore determinate de accidentele vasculare cerebrale (de exemplu deficitul motor). Criterii de excludere de diagnostic: alterarea strii de contien, delirium, psihoz, afazie sever, deficit senzorial i motor major, care s mpiedice testarea neuropsihologic. De asemenea, sunt excluse cazurile cu afeciuni sistemice sau alte afeciuni neurologice cu demen (de exemplu boal Alzheimer) care pot fi responsabile pentru deficitele cognitive. b. Boal cerebrovascular, definit prin prezena semnelor neurologice focale evideniate prin examenul clinic neurologic, cum sunt hemipareza, pareza facial central, semnul Babinski, tulburarea de sensibilitate,

PRACTICA MEDICAL VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007

G HID DE D IAGNOSTIC I TRATAMENT N D EMENE PROIECT

hemianopsia, dizartria, prezente sub forma semiologic de sindrom neurovascular (cu sau fr istoric clinic de accident vascular cerebral) i dovad imagistic de boal cerebrovascular (CT sau IRM cerebral), sub forma infarctelor cerebrale multiple n teritoriul vaselor mari, a unui singur infarct situat strategic (girus angular, talamus, partea bazal a emisferului cerebral, teritoriul arterei cerebrale posterioare sau teritoriul arterei cerebrale anterioare), a lacunelor multiple la nivelul ganglionilor bazali sau substanei albe, a leziunilor extensive la nivelul substanei albe periventriculare sau a oricror combinaii de asemenea leziuni. c. O relaie de cauz-efect ntre demen i boala cerebrovascular, manifestat prin una dintre urmtoarele variante: 1. debutul demenei n interval de 3 luni de la un accident vascular cerebral; 2. deteriorare abrupt sau fluctuant a funciilor cognitive sau progresie n trepte a deficitelor cognitive. II. Caracteristici care susin diagnosticul de demen vascular probabil: a. Apariia precoce a unei tulburri de mers (mers cu pai mici, magnetic, apraxic-ataxic sau de tip parkinsonian); b. Istoric de afectare a stabilitii i posturii, cu apariia cderilor frecvente, neprovocate; c. Tulburri micionale, cu necesitatea imperioas de a urina, polakiurie i alte simptome neexplicate de o afeciune urologic; d. Sindrom pseudobulbar; e. Modificri ale structurii de personalitate i ale afectului, abulie, depresie, incontinen emoional i alte deficite de tip subcortical, inclusiv retard psihomotor i sindrom disexecutiv. III. Caracteristici care fac dubitabil diagnosticul de demen vascular probabil: a. Debut precoce al tulburrii mnestice i agravare progresiv a acesteia i a altor tulburri cognitive (afazie, agnozie, apraxie) n lipsa unor leziuni corespunztoare evideniate prin imagerie cerebral; b. Absena semnelor focale neurologice, cu excepia afectrii n ariile cognitive; c. Absena leziunilor cerebrovasculare caracteristice la examenele imagistice cerebrale (CT sau IRM). Criteriile McKeith pentru diagnosticul de demen cu corpi Lewy probabil (11) I. Criteriul esenial necesar pentru diagnosticul demenei cu corpi Lewy este declinul cognitiv progresiv suficient de important pentru a interfera cu activitatea social sau cu ocupaia obinuit (criteriu obligatoriu pentru diagnosticul de demen). Afectarea proeminent sau persistent a memoriei poate s nu apar neaprat n fazele iniiale ale bolii, dar devine evident odat cu progresia acesteia. La testele neuropsihologice este important evidenierea deficitelor de atenie, a sindromului de lob frontal, a deficitelor de tip subcortical i a deficitelor de integrare vizual-spaial. II. Dou dintre urmtoarele manifestri clinice sunt obligatorii pentru diagnosticul de demen cu corpi Lewy probabil: a. Tulburare cognitiv fluctuant cu variaii pronunate ale ateniei i ale nivelului strii de contien; b. Halucinaii vizuale recurente bine formate i detaliate; c. Semne clinice de parkinsonism. III. Caracteristici care susin diagnosticul de demen cu corpi Lewy probabil: a. Cderi repetate; b. Sincope; c. Pierderi tranzitorii ale strii de contien; d. Sensibilitate la neuroleptice (neurolepticele agraveaz sindromul parkinsonian i au fost raportate i cazuri de demen cu corpi Lewy cu moarte subit dup administrare de neuroleptice); e. Delir sistematizat; f. Halucinaii de alt tip dect vizuale. IV. Caracteristici care fac dubitabil diagnosticul de demen cu corpi Lewy probabil: a. Boal cerebrovascular, cu semne neurologice focale la examenul clinic neurologic sau leziuni vasculare evideniate prin imagerie cerebral; b. Alt afeciune, sistemic sau neuropsihiatric, posibil responsabil pentru tabloul clinic. Privitor la diagnosticul diferenial ntre demena asociat bolii Parkinson i demena cu corpi Lewy, dincolo de criteriile sus-menionate, experii n domeniu consider c un interval (convenional ales) de minim 2 ani dintre diagnosticul bolii Parkinson i diagnosticul demenei impune diagnosticul de demen asociat bolii Parkinson. Criteriile grupurilor din Lund i Machester pentru diagnosticul de demen frontotemporal probabil (12) I. Manifestri clinice eseniale pentru diagnosticul de demen fronto-temporal probabil: Tulburarea de comportament debut insidios i progresie lent;
P RACTICA MEDICAL VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007
207

GHID DE D IAGNOSTIC I TRATAMENT N D EMENE PROIECT

pierdere precoce n evoluie a respectului de sine (neglijarea igienei personale, etc.); pierdere precoce n evoluie a comportamentului normal n societate (pierderea tactului social, infraciuni, cum ar fi furtul din magazine etc.); semne precoce de dezinhibiie (impulsuri sexuale neinhibate, comportament violent, glume nepotrivite etc.); rigiditate mental, inflexibilitate; hiperoralitate (modificri de diet, consum excesiv de alimente, manii alimentare, fumat sau consum de alcool excesive, explorare oral a obiectelor etc.); comportament stereotip i perseverent (plimbare excesiv, gesturi manieriste repetate ca bti din palme, cntat, dansat, preocupare excesiv i ritual pentru mbrcat, tezaurizare a diferitelor obiecte, folosire a toaletei etc.); comportament de utilizare (explorare excesiv i continu a obiectelor din mediul nconjurtor); tulburare de atenie, impulsivitate; lipsa criticii aciunilor proprii, lipsa contientizrii bolii. Tulburarea afectiv depresie, anxietate, sentimentalism exagerat, idei fixe i suicidare, delir (precoce i trectoare); ipohondrie, preocupri somatice bizare (precoce i trectoare); indiferen emoional, apatie, lipsa empatiei i simpatiei; amimie (lips de spontaneitate, inerie). Tulburarea de limbaj reducere progresiv a limbajului spontan i a vocabularului (economie n exprimare, lips de spontaneitate); stereotipii verbale (repetarea unui repertoriu modest de cuvinte, fraze sau locuiuni); ecolalie cu perseverare; mutism (n stadiul tardiv). Orientarea spaial i praxia sunt conservate. Semne clinice la examenul neurologic reflexe primitive (precoce); incontinen (precoce); akinezie, rigiditate, tremor (tardiv); hipotensiune arterial cu valori oscilante. Investigaii paraclinice i neuropsihologice traseu electroencefalografic normal; imagerie cerebral (structural i funcional) modificri predominant la nivelul lobilor frontali i temporali (anterior); alterarea testelor neuropsihologice de lob frontal, n lipsa amneziei, afaziei severe sau tulburrii de percepie spaial.
208

II. Caracteristici care susin diagnosticul de demen fronto-temporal probabil: Debut nainte de 65 de ani; Istoric familial pentru o afeciune similar la o rud de gradul I; Pareze de nervi bulbari, deficit motor, amiotrofii, fasciculaii (boal de neuron motor). III. Elemente de excludere a diagnosticului de demen fronto-temporal probabil: Debut abrupt al simptomatologiei, de tip ictal; Traumatism cranio-cerebral premergtor debutului simptomatologiei; Amnezie sever precoce; Dezorientare parial precoce, cu rtcirea pacientului n medii familiare, localizare deficitar a obiectelor; Apraxie sever precoce; Limbaj logoclonic cu pierderea irului gndirii; Mioclonii; Deficite cortico-bulbare i spinale; Ataxie cerebeloas; Coreo-atetoz; Modificri patologice precoce i severe ale traseului electroencefalografic; Modificri la imageria cerebral (leziuni multiple evideniate prin CT sau IRM sau modificri structurale sau funcionale la nivelul girusului postcentral); Teste paraclinice sau de laborator care s pledeze pentru diagnosticul altei afeciuni neurologice sau inflamatorii (scleroz multipl, sifilis, SIDA, encefalit herpetic etc.). IV. Elemente de excludere relativ a diagnosticului de demen fronto-temporal probabil: Istoric tipic de alcoolism cronic; Hipertensiune arterial cu valori susinut crescute; Istoric de boal vascular (angin pectoral, claudicaie etc.).

TRATAMENTUL DEMENELOR
1. Terapia medicamentoas a simptomelor cognitive Boala Alzheimer a. Boala Alzheimer forme uoare sau medii (scor MMSE 11-26): Inhibitorii de colinesteraze reprezint medicaia de prim alegere unul dintre urmtorii: Donepezil doz zilnic 5-10 mg Rivastigmin doza zilnic 6-12 mg Galantamin doza zilnic 16-24 mg

PRACTICA MEDICAL VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007

G HID DE D IAGNOSTIC I TRATAMENT N D EMENE PROIECT

Lund n considerare beneficiile terapeutice i profilurile de siguran, toi cei trei inhibitori de colinesteraze enumerai beneficiaz de un grad de recomandare de nivel A pentru tratamentul bolii Alzheimer recent diagnosticate (2, 4). Inhibitorii de colinesteraze se utilizeaz ca terapie pe termen lung. Trebuie evitate ntreruperile terapiei. n caz de apariie a efectelor adverse sau de lips de rspuns la terapie se poate opta pentru nlocuirea unui preparat cu altul din aceeai clas. n cazul scderii scorului MMSE sub 11, tratamentul cu inhibitor de colinesteraz nu trebuie ntrerupt. Pentru formele medii de boal Alzheimer (scor MMSE 11-14), memantina (doz zilnic 10-40 mg) reprezint medicaia de a doua alegere, n caz de intoleran sau lips de rspuns la inhibitorii de colinesteraze. Pentru formele medii de boal Alzheimer (scor MMSE 11-14), terapia combinat cu inhibitor de colinesteraze i memantin este recomandat n cazul n care rspunsul clinic la inhibitorul de colinesteraze nu este satisfctor. Tratamentul cu memantin i respectiv cu memantin i inhibitor de colinesteraze beneficiaz de un grad de recomandare de nivel A pentru formele medii de boal Alzheimer (2). b. Boala Alzheimer forme grave (scor MMSE 3-10): Memantina reprezint medicaia de prim alegere (doz zilnic 10-40 mg). Donepezilul reprezint medicaia de a doua alegere, n caz de intoleran sau lips de rspuns la memantin. Pentru formele grave de boal Alzheimer (scor MMSE 5-10), terapia combinat cu memantin i inhibitor de colinesteraze este recomandat n cazul n care rspunsul clinic la memantin nu este satisfctor. Att memantina ct i asocierea de memantin cu donepezil beneficiaz de un grad de recomandare de nivel A pentru formele grave de boal Alzheimer (2). c. Boala Alzheimer alte medicamente antidemeniale care se pot administra: Cerebrolysin poate fi utilizat n forme uoare sau medii de boal, n monoterapie dac medicaia de prim i a doua alegere nu poate fi utilizat din cauza efectelor adverse sau n asociere dac nu se obine un rspuns clinic satisfctor cu medicaia de prim sau a doua alegere. Mai multe studii randomizate, dublu-orb, placebocontrolate au demonstrat eficiena Cerebrolysinului n boala Alzheimer uoar i moderat prin ameliorarea tulburrii cognitive i impresiei clinice globale, dup 6 luni de administrare m doz de 10 ml/zi (12-14). Extractul standardizat de Ginkgo biloba (i nu suplimentele alimentare cu Ginkgo biloba, care conin i componente chimice ce pot determina uneori reacii adverse semnificative sau interaciuni medicamentoase importante, n special cu anticoagulantele) poate fi utilizat n formele uoare de boal, dac s-au ncercat diferii inhibitori de colinesteraz fr rspuns clinic satisfctor, ca medicaie de a doua alegere i n formele medii de boal, ca medicaie de a treia alegere. Studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo-controlate au artat c extractul standardizat de Ginkgo biloba este eficient n ameliorarea simptomelor cognitive n boala Alzheimer uoar i moderat (16, 17). n plus, exist un studiu clinic de amploare n desfurare care urmrete eficacitatea acestui tratament n prevenia apariia demenei la persoane cu tulburri de memorie (18). Tratamentul factorilor de risc se recomand tratamentul factorilor de risc vasculari la pacienii cu boal Alzheimer sau cu boal Alzheimer asociat cu boal cerebro-vascular (antiagregant, antihipertensive, statine etc.). Demenele vasculare a. Se recomand tratamentul de prevenie secundar a accidentelor vasculare cerebrale de toate tipurile, pentru a limita deteriorarea cognitiv n continuare a acestor pacieni (antiagregante, statine, antihipertensive etc.). b. Inhibitorii de colinesteraze. Pentru pacienii cu demene vasculare pot fi folosii donepezilul (5-10 mg doz zilnic), rivastigmina (6-12 mg doz zilnic) sau galantamina (16-24 mg doz zilnic). Acetia vor fi asociai tratamentului de prevenie secundar. Donepezilul beneficiaz de cele mai multe studii, cu un grad de recomandare de nivel B pentru demena vascular uoar sau moderat (3). c. Pentru boala Alzheimer asociat cu boal cerebrovascular se recomand folosirea galantaminei (16-24 mg doz zilnic), conform unui studiu randomizat, dublu-orb, placebocontrolat (19). Va fi asociat tratamentului de prevenie secundar. d. Memantina (10-40 mg doz zilnic) se recomand ca medicaie de a doua alegere n
P RACTICA MEDICAL VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007
209

GHID DE D IAGNOSTIC I TRATAMENT N D EMENE PROIECT

demenele vasculare, asociat tratamentului de prevenie secundar. Dou studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate au demonstrat c memantina amelioreaz tulburarea cognitiv i tulburarea de comportament a pacienilor cu demen vascular (20, 21). e. Extractul standardizat de Ginkgo biloba (i nu suplimentele alimentare cu Ginkgo biloba, care conin i componente chimice ce pot determina uneori reacii adverse semnificative sau interaciuni medicamentoase importante, n special cu anticoagulantele) poate fi recomandat n asociere cu terapia de prevenie secundar, ca medicaie de a treia alegere, atunci cnd inhibitorii de colinesteraze i memantina nu au fost eficace sau au generat efecte adverse (22). Alfa-sinucleinopatiile (demena cu corpi Lewy i demena asociat bolii Parkinson) a. Rivastigmina (doz zilnic de 6-12 mg) este medicaia de prim alegere. Rivastigmina beneficiaz de grad de recomandare de nivel A pentru demena din alfa-sinucleinopatii (3). b. Donepezilul (doz zilnic de 5-10 mg) poate fi recomandat ca medicaie de a doua alegere, atunci cnd rivastigmina nu este eficace sau produce efecte adverse. Donepezilul beneficiaz de un grad de recomandare de nivel B pentru demena asociat bolii Parkinson (5). Demena fronto-temporal a. Inhibitorii de colinesteraze nu sunt recomandai n demena fronto-temporal (grad de recomandare de nivel C pentru ineficacitate). b. Antidepresivele, n special inhibitorii de recaptare a serotoninei, pot fi recomandai n demena fronto-temporal, dei nu sunt suficiente studii care s stabileasc un grad de recomandare (23). Demene de alte etiologii n funcie de etiologie, se recomand terapie specific (spre exemplu compensarea funciei tiroidiene n hipotiroidii, administrarea de vitamin B12 n deficitul de vitamin B12, tratament chelator de cupru n boala Wilson, tratament antibiotic n sifilis etc.). 2. Terapia medicamentoas a simptomelor necognitive Se recomand ca pentru cazurile de demen care se nsoesc de simptomatologie psihiatric s se fac obligatoriu i consult psihiatric. a. n cazul simptomelor psihotice (de exemplu halucinaii, idei delirante, etc.) se recomand
210

administrarea de antipsihotice, ncepnd cu doz mic, care se crete treptat la nevoie: Risperidona (doz zilnic 0,5-2 mg) este medicaia de prim alegere (24). Haloperidolul i thioridazinul pot fi recomandate ca medicaie de a doua alegere (25), n cazul n care risperidona nu este eficient sau produce reacii adverse. n acest caz se vor monitoriza posibilele complicaii ale tratamentului (cardiovasculare, sindroame parkinsoniene etc.) Quetiapin, ziprasidon i clozapin pot fi recomandate ca medicaie de a treia alegere (25), n anumite cazuri, lundu-se n considerare posibilele efecte adverse specifice fiecrui preparat. n cazul simptomelor psihotice asociate a-sinucleinopatiilor se pot recomanda clozapin sau quetiapin, lundu-se n considerare posibilele efecte adverse specifice fiecrui preparat. Clozapina beneficiaz de un grad de recomandare de nivel B pentru aceast situaie, iar quetiapina de nivel C (5). Cu toate acestea, antiphihoticele, att cele convenionale ct i cele atipice, trebuie administrate cu grij, ntruct pot determina efecte adverse semnificative (nivel de eviden A). b. Pacienii cu demen care asociaz i depresie se recomand s fie tratai cu inhibitori de recaptare a serotoninei sau moclobemid (26), dar nu n asociere cu cele dou, ca medicaie de prim alegere. Ca medicaie de a doua alegere pot fi folosii mirtazapina sau trazodona. c. Pentru agitaia pacienilor cu demen, se recomand ca medicaie de prim alegere trazodona sau inhibitorii de recaptare a serotoninei (26). Ca medicaie de a doua alegere pentru agitaie, n cazul n care cea de prim alegere nu e eficient sau genereaz reacii adverse, se pot folosi antiepilepticele ca valproatul (27) sau carbamazepina (28) i benzodiazepinele. d. Insomnia pacienilor cu demen se recomand a fi tratat cu zolpidem (29) sau trazodon (30). 3. Terapia nemedicamentoas n combinaie cu terapia medicamentoas, n formele uoar i medie de demen se recomand programe de antrenament cognitiv, exerciii psihomotorii, alte forme de terapie (social, ocupaional, prin muzic, etc.). De asemenea, n formele medii i grave, pacienii cu demen au nevoie de un nsoitor permanent. n formele grave, terminale, pacienii cu demen se recomand a fi spitalizai n instituii medicale destinate bolnavilor cronici, pe durat nelimitat, din cauza lipsei de independen i a multiplelor complicaii medicale pe care le pot suferi.

PRACTICA MEDICAL VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007

G HID DE D IAGNOSTIC I TRATAMENT N D EMENE PROIECT

REFERENCES
1 . Lobo A, Lanner LJ, Fratigtiom L Prevalence of dementia and major subtypes in Europe a collaborative study of population based cohorts, neurologic disease in the elderly research group. Neurology, 54, S4-S9, 2000. 2 . Ropper AH, Brown RH Adams and Victors principles of neurology (8-th edition), McGraw-Hill, 2005. 3 . European Handbook of Neurological Management, edited by R Hughes, M. Brainin and NE Gilhus (European Federation of Neurological Societies), Blackwell Publishing, 2006. 4 . American Academy of Neurology (AAN) Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidencebased review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 56: 1143-1153, 2001. 5 . American Academy of Neurology National Guideline Clearinghouse (NGC). Guideline synthesis: Alzheimers disease and related dementias. Rockville (MD), 2006. 6 . American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ed. 4, Washington DC American Psychiatric Association, 2000. 7 . Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E Mild cognitive impairment: clinical characterisation and outcome. Archives of Neurology, 56, 303-308, 1999. 8 . Blennow K, Hampel A Cerebrospinal fluid markers for incipient Alzheimers disease. Lancet, Neurol 2, 605-613, 2003. 9 . McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM Clinical diagnosis of Alzheimers disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimers Disease. x, 34, 939-944, 1984. 10. Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, Cummings JL, Masdeu JC, Garcia JH, Amaducci L, Orgogozo JM, Brun A, Hofman A Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology, 43, 250-260, 1993. 11. McKeith IG, Galasko D, Kosaka K, Perry E.K, Dickson DW, Hansen LA, Salmon DP, Lowe J, Mirra SS, Byrne EJ, Lennox G, Quinn NP, Edwardson JA, Ince PG, Bergeron C, Burns A, Miller BL, Lovestone S, Collerton D, Jansen EN, Ballard C, de Vos R.A, Wilcock GK, Jellinger KA, and Perry RH Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): report of the consortium on DLB international workshop. Neurology, 47, 1113-1124, 1996. Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. The Lund and Manchester Groups. Journal of Neurology. Neurosurgery, and Psychiatry, 57, 416-418, 1994. Alvarez XA, Cacabelos R, Laredo M, Couceiro V, Sampedro C, Varela M, Corzo L, Fernandez-Novoa L, Vargas M, Aleixandre M, Linares C, Granizo E, Muresanu D, Moessler H A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of three dosages of Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimers disease. Eur J Neurol, 13, 43-54, 2006. Muresanu DF, Rainer M, Moessler H Improved global function and activities of daily living in patients with AD: a placebo-controlled clinical study with the neurotrophic agent Cerebrolysin. J Neural Transm, Suppl 62, 277-85, 2002. Ruether E, Husmann R, Kinzler E, Diabl E, Klingler D, Spatt J, Ritter R, Schmidt R, Taneri Z, Winterer W, Koper D, Kasper S, Rainer M, Moessler H A 28-week, doubleblind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimers disease. Int Clin Psychopharmacol, 16, 253-63, 2001. Kanowski S, Hoerr R Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia: intent-to-treat analyses of a 24week, multi-center, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Pharmacopsychiatry, 36, 297-303, 2003. Mazza M, Capuano A, Bria P, Mazza S Ginkgo biloba and donepezil: a comparison in the treatment of Alzheimers dementia in a randomized placebo-controlled double-blind study. Eur J Neurol, 13, 981-985, 2006 Vellas B, Andrieu S, Ousset PJ, Ouzid M, Mathiex-Fortunet H The GuidAge study: Methodological issues. A 5-year double-blind randomized trial of the efficacy of EGb 761(R) for prevention of Alzheimer disease in patients over 70 with a memory complaint. Neurology, 67, S6-S11, 2006. Erkinjuntti T, Kurz A, Gauthier S, Bullock R, Lilienfeld S, Damaraju CV Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimers disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet, 359, 12831290, 2002. 20. Wilcock G, Mobius H.J, Stoffler A A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM500). Int Clin Psychopharmacol, 17, 297-305, 2002. 21. Orgogozo JM, Rigaud AS, Stoffler A, Mobius HJ, Forette F Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomized, placebocontrolled trial (MMM300). Stroke, 33, 1834-1839, 2002. 22. Kanowski S, Herrmann WM, Stephan K, Wierich W, Horr R Proof of efficacy of the ginkgo biloba special extract EGb 761 in outpatients suffering from mild to moderate primary degenerative dementia of the Alzheimer type or multi-infarct dementia. Pharmacopsychiatry, 29, 4756, 1996. 23. Swartz JR, Miller BL, Lesser IM, Darby AL Frontotemporal dementia: treatment response to serotonin selective reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry, 58, 212216, 1997. 24. Burns A, De Deyn PP Risperidone for the treatment of neuropsychiatric features in dementia. Drugs Aging, 23, 887-896, 2006. 25. Lacasse H, Perreault MM, Williamson DR Systematic review of antipsychotics for the treatment of hospital-associated delirium in medically or surgically ill patients. Ann Pharmacother, 40, 1966-1973, 2006. 26. Starkstein SE, Mizrahi R Depression in Alzheimers disease. Expert Rev Neurother, 6, 887-895, 2006. 27. Lonergan E.T, Luxenberg J Valproate preparations for agitation in dementia. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2. Art. No.: CD003945. DOI:10.1002/14651858. CD003945.pub2. 28. Olin JT, Fox LS, Pawluczyk S, Taggart NA, Schneider LS A pilot randomized trial of carbamazepine for behavioural symptoms in treatment-resistant outpatients with Alzheimers disease. Am J Geriatr Psychiatry, 9,400-405, 2001. 29. Shelton PS, Hocking LB Zolpidem for dementia-related insomnia and nighttime wandering. Ann Pharmacother, 31, 319-322, 1997. 30. Sultzer DL, Gray KF, Gunay I, Berisford MA, Mahler ME A double-blind comparison of trazodone and haloperidol for treatment of agitation in patients with dementia. Am J Geriatr Psychiatry, 5, 60-69, 1997.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

P RACTICA MEDICAL VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007

211