N Programa: 112 Libro de Ponencias (Zaragoza) 2009: 1-414 / pg.

79-82 CLASIFICACIN Y DIAGNSTICO CLNICO DE LAS ANOMALAS DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL

Autora: Mara Jos Martnez-Aedo Ollero. Unidad de Endocrinologa Peditrica. Hospital Materno-Infantil Carlos-Haya. Mlaga

INTRODUCCIN Las Anomalas de la Diferenciacin Sexual (ADS) son un conjunto de trastornos congnitos o adquiridos que provocan una discordancia en la diferenciacin sexual. Esta tiene lugar en la vida fetal y comporta tres niveles que siguen un proceso secuencial: Sexo gentico o cromosmico: viene dado por la estructura de los cromosomas y queda establecido en el momento de la fecundacin. Sexo gonadal: Las gnadas bipotenciales evolucionan a ovario o testculo a las seis semanas de gestacin, tras la migracin de las clulas germinales desde el endodermo del saco vitelino, si las clulas germinales no alcanzan la gnada se produce una agenesia de las mismas y en consecuencia aparece una gnada rudimentaria. Sexo genital: Se establece tras la diferenciacin de los genitales internos y externos, los primeros se diferencian a partir de los conductos mesonfricos o de Wolff en el varn o de los conductos paramesonfricos o de Mller en la mujer. La diferenciacin de los genitales externos se produce a partir del seno urogenital. Aunque no siempre, la mayor parte de las veces las ADS se manifiestan como genitales ambiguos. El recin nacido con genitales ambiguos debe ser considerado como una urgencia mdica y social. La urgencia mdica viene dada por la necesidad de descartar una hiperplasia suprarrenal congnita y evitar as una crisis de prdida salina que puede comprometer la vida del paciente. La urgencia social est en relacin con la asignacin del sexo de crianza. CLASIFICACIN En el ao 2006 una Comisin de Expertos designada por las Sociedades de Endocrinologa Peditrica Europea (European Society for Paediatric Endocrinology ESPE) y Americana (Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society LWPES) public un consenso proponiendo un cambio en la terminologa que hasta entonces se estaba utilizando y abandonar trminos como estados intersexuales, hermafroditismo o pseudohermafroditismo por considerarlos inadecuados y peyorativos para el paciente (TABLA1). Este consenso adems establece recomendaciones sobre otros aspectos como la asignacin de sexo, el
1

Edited by Foxit Reader Copyright(C) by Foxit Corporation,2005-2009 For Evaluation Only.

manejo psicolgico, criterios quirrgicos, criterios sobre la indicacin de gonadectoma etc. 1-5

TABLA 1 Previa Intersexo Pseudohermafroditismo Masculino Pseudohermafroditismo Femenino Hermafroditismo Verdadero

Nueva Nomenclatura Actual Anomalas de la diferenciacin sexual (ADS) Anomalas de la diferenciacin sexual (ADS)con cariotipo 46,XY Anomalas de la diferenciacin sexual (ADS)con cariotipo 46,XX Anomalas de la diferenciacin (ADS) ovotesticular

sexual

Varn XX ADS testicular 46,XX Pseudohermafroditismo masculino disgentico Disgenesia gonadal completa o parcial 46,XY

La nueva clasificacin se establece en base al cariotipo, diferenciando tres grandes grupos: las ADS con cariotipos anmalos, las ADS con cariotipo 46,XY y las ADS con cariotipo 46,XX. Como podemos ver en la TABLA-2 en la nueva clasificacin no todas la ADS comportan un estado intersexual (usando la terminologa antigua) como ocurre con el sndrome de Turner o el Sndrome de Klinefelter aunque la mayora si lo son. Anomalas de la diferenciacin sexual con anomalas de los cromosomas sexuales ADS ovotesticular Se caracteriza por la presencia de tejido testicular con tbulos seminferos y tejido ovrico con folculos primarios, en un mismo individuo. Presentan cariotipo 46,XX en el 80% de los casos, 46,XY en el 10% o bien, mosaicismos. El ovoteste es la gnada que se presenta con ms frecuencia, generalmente bilateral, aunque puede presentarse un ovoteste en un lado y testculo u ovario en el otro. Tambin puede haber una gnada con tejido testicular en un lado y tejido ovrico en el otro, en cualquier caso siempre son gnadas disgenticas. Existe una gran variabilidad en las estructuras genitales internas y externas sin relacin con el cariotipo que depende de la funcin endocrina de las gnadas adyacentes. Disgenesia gonadal mixta.
2

Edited by Foxit Reader Copyright(C) by Foxit Corporation,2005-2009 For Evaluation Only.

El desarrollo gonadal es asimtrico y puede existir una mezcla de derivados mllerianos y wolffianos. El cariotipo ms frecuente es 45X/46,XY y raras veces 46,XY. Existe una gran variabilidad clnica aunque es frecuente encontrar en un lado un testculo disgentico, con desarrollo de los conductos de Wolff e involucin de los conductos de Mller total o parcial segn la cantidad de testosterona que produzca el testculo disgentico. 6 En el lado contralateral la gnada es atrsica, puede existir una cintilla fibrosa y hay desarrollo de los conductos de Mller presentando: trompa, hemitero, e incluso el tercio superior de la vagina, los genitales externos son ambiguos y el grado de ambigedad depende del grado de afectacin de la gnada disgentica. La Disgenesia gonadal mixta es la segunda causa ms frecuente de ambigedad sexual. El principal diagnstico diferencial se establece con la ADS ovotesticular. TABLA 2 anomalas de ADS anomalas de cromosomas sexuales sexual con ADS 46,XY los la diferenciacin ADS 46,XX Clasificacin de las

del desarrollo 45,X y 45,X/46,XX Anomalas (sndrome de gonadal(testicular): Turner y variantes) Disgenesia gonadal completa o parcial 47,XXY (sndrome Regresin testicular de Klinefelter y ADS ovotesticular variantes) Anomalas de la sntesis o accin de los andrgenos: 45,X/46,XY (disgenesia gonadal Dficits enzimticos en la mixta biosntesis de ADS ovotesticular) testosterona Dficit de 5--reductasa Anomalas del receptor de los 46,XX/46,XY (ADS ovotesticular) andrgenos Sntesis de LH anmala Aplasia o hipoplasia de clulas de Leydig

Anomalas del desarrollo gonadal(ovrico): ADS ovotesticular Disgenesia gonadal 46,XX ADS testicular (SRY +,dup SOX9 ) Exceso de andrgenos Fetales: Hiperplasia suprarenal congnita Feto-placentarios: Dficit de aromatasa Maternos: luteoma, exgenos etc

Otros Sndromes ADS 46,XY interno (Anomalas de la malformativos con anomalas sntesis o accin del factor inhibidor desarrollo de los conductos de Mller) genital

del

Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY Disgenesia gonadal completa o parcial Se caracteriza por la falta de desarrollo testicular que conduce a la aparicin de genitales externos e internos femeninos o parcialmente virilizados. Es una situacin poco frecuente y se asocia a alteraciones de diferentes genes que intervienen en la diferenciacin testicular. Gen DAX- 1 situado en el cromosoma X (hipoplasia suprarrenal y gonadal) gen SRY en el cromosoma Y (disgenesia gonadal pura o Sndrome de Swyer), gen SF-1 en el cromosoma 9 (sndrome de Denys-Gras y de Fraser), gen SOX-9 en el cromosoma 17 (displasia campomlica), gen WT-1 en el cromosoma 11 y gen WNT-4 en el cromosoma 1. La disgenesia gonadal completa o Sndrome de Swyer se caracteriza por falta de desarrollo testicular y la presencia de cintillas fibrosas con genitales externos e internos femeninos. El diagnstico se efecta en la pubertad debido a amenorrea primaria y falta de desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. La presencia de vagina, tero y trompas de Falopio normales se produce debido a falta de MIF en el medio ambiente fetal temprano; esta ausencia de MIF distingue el sndrome de Swyer del sndrome de insensibilidad completa a los andrgenos.
7

Anomalas de la sntesis o accin de los andrgenos. Errores en la sntesis de testosterona. Los defectos totales o parciales en la sntesis de testosterona pueden presentarse en cualquiera de los pasos que conducen a la produccin de testosterona y los defectos anatmicos resultantes pueden variar desde una ausencia leve de virilizacin hasta una feminizacin completa. Algunas de las enzimas que intervienen en la sntesis de testosterona son comunes a la suprarrenal y al testculo por lo que su dficit cursa como una hiperplasia suprarrenal congnita. Las deficiencias enzimticas comprenden: -Mutaciones del gen 7-dehidro-colesterol desmolasa (sndrome de Smit-LemliOpitz) -Dficit de la protena StAR: las mutaciones en este gen provocan una hiperplasia lipoidea y un dficit de hormonas esteroideas suprarrenales y gonadales. El aspecto externo de los genitales es totalmente femenino. -Dficit de 20-22 desmolasa (P450 scc): es el ms raro de todos los dficits, provoca un bloqueo en la sntesis de cortisol, aldosterona y andrgenos dando lugar a una insuficiente virilizacin en el feto masculino. Cursa con un sndrome de perdida salina y los valores de testosterona son bajos sin aumento de metabolitos intermedios. -Dficit de 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa: transforma la pregnenolona en progesterona y DHEA en androstendiona. Provoca una hiperplasia suprarrenal congnita y un dficit de esteroides gonadales y consecuentemente una falta de virilizacin en el feto masculino. -Dficit de 17-hidroxilasa y 17-20 desmolasa o liasa (P450-C17): transforma la progesterona en 17-OH-progesterona y sta en androstendiona, y la pregnenolona en 17-OH-pregnenolona y esta en DHEA. Las dos actividades
4

enzimticas son realizadas por una sola protena P450-C17 y codificadas por el gen CYP17. Si el defecto es completo la sntesis de cortisol, andrgenos y estrgenos no puede ser realizada. Slo se forman corticoides no 17 hidroxilados, DOC y corticosterona. Puede haber hipertensin e hipopotasemia con genitales femeninos, e hipogonadismo hipergonadotropo en pubertad. -Dficit de P450 oxido-reductasa: presenta caractersticas mixtas de dficit de 21hidroxilasa y de 17-hidroxilasa / 17-20 desmolasa o liasa. No suele presentar prdida salina y se puede asociar a craneosinostosis: sndrome de Antley-Bixler. Dficit de 17-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (17-ceto-reductasa): es el dficit enzimtico testicular ms frecuente y no afecta a la biosntesis suprarrenal porque solo se expresa en el tejido testicular. Afecta el ltimo paso en la biosntesis de testosterona y provoca un dficit de testosterona con aumento de androstendiona. Se produce virilizacin parcial en pubertad. Insensibilidad total o parcial a los andrgenos Tambin llamado sndrome de resistencia a los andrgenos representa la primera causa de ADS 46,XY. Fue descrito por Morris en 1953. Se debe a mutaciones en el gen de receptor de andrgenos localizado en el cromosoma X. Presenta dos variantes: Forma completa anteriormente llamado sndrome de feminizacin testicular o sndrome de Morris. La hormona antimlleriana que produce el testculo fetal explica la falta de genitales internos femeninos, pero la insensibilidad de los tejidos diana determina la falta total de virilizacin de los genitales externos, presentando genitales externos femeninos completamente normales, con una vagina que termina en un fondo de saco ciego. Los niveles de testosterona estn normales o elevados tanto basal como tras estimulo con hCG. Los valores de dihidrotestosterona tambin son normales. En ocasiones se pueden palpar gnadas en labios mayores, otras veces puede ocurrir la presencia de hernia inguinal uni o bilateral, cuyo contenido es la gnada. La forma parcial representa un grado variable de ambigedad de los genitales externos debido a una respuesta parcial del receptor. 8 La presentacin clnica vara de una falta casi completa de virilizacin hasta una masculinizacin fenotpica prcticamente completa: Sndrome de Reifenstein que son varones con hipospadias que desarrollan ginecomastia en pubertad por aromatizacin perifrica de testosterona. El diagnstico diferencial de las formas parciales presenta ms dificultad pero en ambas formas el estudio molecular de la mutacin o delecin responsable, nos permite confirmar la etiologa y ofrecer estudios familiares. Dficit de 5- reductasa Las mutaciones en homocigosis o heterocigosis compuesta en el gen de la enzima 5-reductasa tipo2 (SRD5A2) hacen que la conversin de testosterona en su metabolito dihidrotestosterona no se produzca. En estos pacientes el conducto de Wolff se viriliza normalmente pero el seno urogenital y el tubrculo genital persisten como estructuras femeninas. Las estructuras dependientes de testosterona estn presentes: vesculas seminales, conductos eyaculadores, epiddimo y conducto deferente. Sin embargo, las estructuras dependientes de la dihidrotestosterona como los genitales externos, uretra y prstata no se
5

desarrollan con un patrn masculino. Los derivados de los conductos de Mller estn ausentes. Si no se establece un diagnstico precoz estos individuos suelen ser criados como mujeres hasta que se produce cierta masculinizacin de los genitales en pubertad y aparecen caracteres sexuales secundarios masculinos excepto el vello facial que depende de la dihidrotestosterona. Estos pacientes a diferencia del sndrome de resistencia parcial a los andrgenos no desarrollan ginecomastia. Aplasia o hipoplasia de clulas de Leydig Las mutaciones del gen del receptor de LH/hCG provocan una ausencia total o parcial de clulas de Leydig y en consecuencia de testosterona. Los genitales internos son masculinos pues no existen restos mllerianos y los genitales externos pueden variar desde completamente femeninos, hasta un varn con micropene o incluso puede no existir ambigedad genital y manifestarse como hipogonadismo hipergonadotropo. 9 ADS 46XY interno Son varones normales con restos de tero, tercio superior de vagina o trompas de Falopio intraabdominales o ubicados en un saco herniario inguinal. Ocurre durante el desarrollo embrionario debido a una alteracin de la sntesis, liberacin o accin del factor inhibidor mlleriano, (mutacin del gen AMH o AMHR) no ocurre la involucin de los conductos de Mller y generalmente se produce un descenso testicular anormal. 10 Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XX Hiperplasia suprarrenal congnita Este trastorno es el resultado de la deficiencia de las enzimas corticosuparrenales que intervienen en la sntesis del cortisol. Se hereda en forma autosmica recesiva. - Deficiencia de 21-hidroxilasa (P450c21): es la causa ms frecuente de hiperplasia suprarrenal congnita (95%). Puede cursar como forma completa con prdida salina o sin prdida salina segn el dficit enzimtico se exprese en la capa fasciculada (glucocorticoides) y glomerulosa (mineralcorticoides) o slo en la capa fasciculada. Los genitales pueden presentar cualquier grado de virilizacin y siempre presentan hiperpigmentacin. Los niveles elevados de 17-OH-progesterona confirman el diagnostico. En la actualidad los estudios moleculares han permitido distinguir varios tipos de mutaciones o deleciones que afectan al gen codificador de la 21-hidroxilasa, localizado en el brazo corto del cromosoma 6, en la regin 6p21.3. - Deficiencia de 11-hidroxilasa (P450c11): el 11 desoxicortisol (DOC) no se convierte en corticosterona. El bloqueo se asocia con hipertensin e hipopotasemia inducido por el DOC aumentado y con renina y aldosterona reducidas. La produccin de andrgenos est aumentada por lo que se aprecia una virilizacin de los fetos femeninos.

- Deficiencia de 3-hidroxiesteroides hidrogenasa. Es la forma menos comn de hiperplasia suprarrenal congnita. Afecta la corteza suprarrenal, ovario y testculo. La sntesis de corticoides, andrgenos y estrgenos est disminuida. Se asocia con una virilizacin ms leve pero la forma completa produce insuficiencia suprarrenal grave. Tumores maternos o fetales virilizantes. En raras ocasiones puede aparecer durante el embarazo un tumor ovrico o suprarrenal virilizante. Ms frecuente es la hipersecrecin de hCG por luteinizacin hiperplsica benigna de la teca (luteoma), en ambos casos se viriliza la madre y el feto femenino. Los tumores fetales virilizantes, carcinomas y adenomas suprarrenales congnitos son muy poco frecuentes. Dficit de aromatasa (p450-arom). La enzima aromatasa interviene en la sntesis de estrona y estradiol que tiene lugar en la placenta a partir de dihidroepiandrosterona (DHEA) y de androstendiona. Alteraciones en el gen que codifica esta enzima (CYP 19) producen virilizacin del feto femenino. El dficit de aromatasa debe ser considerado ante la ausencia de hiperplasia suprarrenal congnita y/o tumores maternos secretantes de andrgenos. 11 EVALUACIN CLNICA DEL RECIN NACIDO CON GENITALES AMBIGUOS El manejo debe ser multidisciplinario, con un equipo integrado por endocrinlogo pediatra, urlogo, psiclogo y trabajador social. Al analizar la historia clnica se debe calmar la angustia y la ansiedad de la familia e indicarles si fuera preciso no presentar al nio en el registro civil hasta tanto no se haya asignado el sexo. Precisar en la anamnesis la ocurrencia de fallecimiento neonatal en otros miembros de la familia, la presencia de otros familiares con ambigedad genital, el uso de medicamentos con efecto androgenizante o la presencia de virilizacin de la madre durante la gestacin. En la exploracin se deben buscar otras alteraciones que orienten hacia alguno de los sndromes dismrficos o polimalformativos que se asocian con un desarrollo genital anormal. Se debe realizar una evaluacin de los genitales estableciendo el grado de ambigedad segn los estadios de Prader, valorar el grado de pigmentacin, pero sin duda el aspecto ms importante de la exploracin es la palpacin de las gnadas. Orientacin diagnostica segn la exploracin de las gnadas. En ausencia de gnadas palpables el diagnstico ms probable es hiperplasia suprarrenal congnita que puede cursar con prdida salina, por lo que es urgente realizar una ecografa para determinar la presencia de restos Mllerianos as como un ionograma. Niveles plasmticos de 17-OH-progesterona elevados y cariotipo 46,XX confirman el diagnstico. Otros diagnsticos posibles son ADS ovotesticular y disgenesia gonadal parcial. Cuando ambas gnadas son palpables en los pliegues labioescrotales o en canal inguinal lo ms probable es que el paciente tenga una anomala en la sntesis o accin de los andrgenos. 12 La medicin de andrgenos plasmticos basales y tras estimulo con hCG (5000 U / m2 en dosis nica) indicar si el defecto es testicular o perifrico, la ADS
7

ovotesticular con ovoteste bilateral puede tambin presentarse con esta sintomatologa. Ante la presencia de una sola gnada palpable el diagnstico ms frecuente es disgenesia gonadal mixta, debiendo realizar el diagnstico diferencial con la ADS ovotesticular con gnada asimtrica. Una laparoscopia, y biopsia gonadal con estudio anatomopatolgico son imprescindibles para el diagnostico de disgenesia gonadal y ADS ovotesticular. BIBLIOGRAFA
1. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA; LWPES Consensus Group; ESPE

Consensus Group. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child 2006 Jul;91(7):554-63
2. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA; International Consensus Conference

on Intersex organized by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex. Pediatric, 2006 Aug;118 (2):814-15.
3. Houk CP, Hughes IA, Ahmed SF, Lee PA; Writing Committee for the International

Intersex Consensus Conference Participants. Summary of consensus statement on intersex disorders and their management. International Intersex Consensus Conference. Pediatrics. 2006 Aug;118(2):753-7.
4. L. Audi, M. Fernandez-Cancio. Anomalas de la diferenciacin sexual (ADS),

nuevo consenso. En: Actualizaciones en Endocrinologa Peditrica (Ed). 2008; 14. Curso de Formacin de Postgrado Barcelona 2008.
5. Dreger AD, Chase Ch, Sousa A, Gruppuso Ph. A, and Frader J.: Changing the

Nomenclature / Taxonomy for Intersex: A Scientific and Clinical Rationale. J. Pediatr Endocrinol Metab. 2005;18:729-33.
6. Aud L, Torn N, Martnez-Mora J. Anomalas de la diferenciacin sexual. En:

Pombo M (ed). Tratado de Endocrinologa Peditrica (3 Ed). McGraw-HillInteramericana, Madrid 2002;pp: 835-879.
7. Pastor JA, Gracia R, Rodrguez Hierro F. Genitales ambiguos. Tratado de

endocrinologa peditrica y de la adolescencia. 2 Edicin J. Argente Oliver, A. Carrascosa Lezcano, R. Garca Bouthelier, F. Rodrguez Hierro. Doyma (ed) 2000;32:827-842.
8. L Tapia JP Lpez Siguero G del Ro C L Aud

A Martn MJ Martnez-Aedo Seudohermafroditismo masculino An Esp Pediatr 2007. 67 - Nmero 01 p. 57 60

9. Aud Parera L. Fisiologa de la diferenciacin sexual. En: Estados intersexuales e

hipogonadismo. Sociedad Espaola de Endocrinologa Peditrica (Ed). 2001; 7. Curso de Formacin de Postgrado Bilbao 2001).

10. Ferrndez Longs A, Ferrndez Arenas J. Diagnstico y diagnstico diferencial

de los estados intersexuales. En: Estados intersexuales e hipogonadismo. 7 curso de formacin de postgrado. Bilbao, 2001.
11. Houk Ch. P, Lee PA, Rapaport R.: Intersex Classification Scheme: A Response to

the Call for a Change. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005;18:735-8.

12. Lee PA. A perspective on the approach to the intersex child born with genital

ambiguity. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004; 17:133-40.