Principios generales de la toxicologa

Toxicologa

Definiciones y conceptos Exposicin, dosis y respuesta

Toxicidad: La capacidad intrnseca que posee un Toxicidad: agente qumico de producir efectos adversos sobre un rgano Xenobitico: Sustancias extraas, es decir, Xenobitico: extraa al organismo. Lo contrario son los compuestos endgenos. Figuran frmacos, sustancias qumicas industriales, venenos presentes en la naturaleza y los contaminantes del medio ambiente Peligro: La posibilidad de que la toxicidad sea Peligro: efectiva en un contexto o situacin determinada

Definiciones y conceptos Exposicin, dosis y respuesta

Categoras de toxicidad: toxicidad: Se utilizan en el mbito de las actividades de regulacin. Las categoras de toxicidad se refieren a una calificacin arbitraria de las dosis o niveles de exposicin que causan efectos txicos. Se habla as de sumamente txico, muy txico, moderadamente txico, etc. Es frecuente que expresiones se apliquen toxicidad aguda. estas a la

Definiciones y conceptos Exposicin, dosis y respuesta

Clasificacin de la toxicidad: Se toxicidad: refiere a la agrupacin de las sustancias qumicas en categoras generales conforme a su efecto txico principal. Se habla as de sustancias alergnicas, neurotxicas, carcinognicas, etc. Esta clasificacin puede ser til en el mbito administrativo como advertencia y como informacin.

Definiciones y conceptos Exposicin, dosis y respuesta

Relacin individual. dosis-efecto: dosis-efecto: A nivel

Un incremento en la dosis puede incrementar la intensidad de un efecto o su gravedad. Puede obtenerse una curva de dosis-efecto a nivel de todo el organismo, de la clula o una molcula diana. Existen algunos efectos txicos, como la muerte o el cncer, que no tienen grados sino que son efectos de todo o nada.

Definiciones y conceptos Exposicin, dosis y respuesta

Dosis: Cantidad de xenobitico Dosis: que ingresa al organismo (mg/kg de peso corporal). Puede expresarse como: Dosis de exposicin: exposicin: Es la concentracin en el aire del contaminante que se inhala durante un determinado periodo de tiempo (en el mbito de la higiene industrial, normalmente ocho horas).

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Dosis absorbida o retenida: retenida: Tambin llamada carga corporal en higiene industrial Es la cantidad presente en el cuerpo en un determinado momento durante la exposicin o despus de ella. Dosis tisular: Es la cantidad de tisular: sustancia en un determinado tejido.

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Dosis diana: Es la diana: sustancia (metabolito) molcula crtica. cantidad de unida a la

La dosis diana puede expresarse en mg de sustancia qumica unida por mg de una determinada macromolcula de tejido. Para la aplicacin de este concepto se precisa de informacin sobre el mecanismo de la accin txica a nivel molecular. Est asociada con mayor precisin al efecto txico.

Definiciones y conceptos Exposicin, dosis y respuesta

El concepto de dosis se suele incluir un elemento temporal, an cuando no se exprese siempre Segn la ley de Haber, la dosis terica es  D = ct

Donde D = es la dosis c = es la concentracin del xenobitico en el aire t = es la duracin de la exposicin a la sustancia qumica
Cuando este concepto se utiliza a nivel de rganos o molcula diana, puede utilizarse la cantidad por mg de tejido o de molcula en un periodo de tiempo determinado. El aspecto temporal suele ser ms importante para comprender exposiciones reiteradas y los efectos crnicos que en el caso de las exposiciones nicas o efectos agudos.

Definiciones y conceptos Exposicin, dosis y respuesta

Efectos aditivos: aditivos: Se presentan cuando existe una exposicin a una combinacin de sustancias qumicas en la que simplemente se suman las diversas toxicidades individuales. La interaccin entre varias sustancias puede tener como resultado una inhibicin (antagonismo), en la que el efecto es menor de lo que sera la suma de los efectos individuales. Puede ocurrir lo contrario, que la combinacin produzca un efecto mayor que la suma de los efectos individuales o incremento de respuesta en la poblacin (sinergismo).

Definiciones y conceptos Exposicin, dosis y respuesta

Tiempo de latencia: Es el tiempo que latencia: transcurre entre la primera exposicin y la aparicin de un efecto o respuesta observable. Esta expresin suele utilizarse en el caso de los efectos carcinognicos, en los que los tumores pueden aparecer mucho tiempo despus del comienzo de la exposicin

Definiciones y conceptos Exposicin, dosis y respuesta

Efectos sistmicos: sistmicos: Son efectos txicos que se producen en tejidos alejados de la ruta de absorcin. rgano diana: Es el rgano principal diana: o ms sensible afectado tras la exposicin. Una misma sustancia qumica que entra en el cuerpo por diferentes rutas de exposicin, tasa de dosis, sexo y especie pueden afectar a diferentes rganos diana.

Definiciones y conceptos Exposicin, dosis y respuesta

Efectos agudos: Son efectos txicos agudos: que se producen en tejidos alejados de la ruta de absorcin. rgano diana: Es el rgano principal diana: o ms sensible afectado tras la exposicin. Una misma sustancia qumica que entra en el cuerpo por diferentes rutas de exposicin, tasa de dosis, sexo y especie pueden afectar a diferentes rganos diana.

Carcter txico del agente xenobitico

Tal como Paracelso mencion no hay sustancia que no sea venenosa. Incluso el oxgeno que es esencial para mantener la vida en cualquier organismo aerobio, se sabe que una atmsfera de oxgeno puro (hiperoxia) es daina para cualquier mamfero, ya que consume rpidamente el cido gamma aminobutrico, moderador de la transmisin nerviosa cerebral, y como consecuencia se producen graves alteraciones nerviosas que llevan a convulsiones y a la muerte (Repetto, 1981).

Carcter txico del agente xenobitico

 Para cada sustancia qumica, existe un determinado grado de toxicidad El rango de dosis necesaria para producir dao en un organismo vivo es muy amplio

Carcter txico del agente xenobitico

 Dosis letal media (DL50): A medida que dicho valor sea ms pequeo, indica que es una sustancia ms txica con referencia a otra que tenga un valor mayor  La DL50 se expresa como la dosis administrada en trminos de mg del agente xenobitico por Kg de peso corporal del organismo a prueba Actualmente, se maneja el concepto de Potencial de toxicidad el cual ha sido propuesto por Luckey y Venugopal en un intento de disponer de un parmetro que evale la toxicidad de las sustancias en forma ms exacta

Potencial de toxicidad (pT) (pT)

Depende entre otros factores de la especie animal experimentada y la va de administracin Por definicin, pT es la ingesta del logaritmo de base 10 del inverso de la dosis de una sustancia expresada en mol/Kg que produce un efecto txico dado (Luckey and Venugopal, 1977; Repetto 1981) pT = -log T donde T= dosis txica molar Conociendo el pesos molecular (PM) del compuesto o agente xenobitico es fcil calcular la pT

Potencial de toxicidad (pT) (pT)

Sistema biolgico
Sobre el cul acta el agente txico Efecto variar notablemente segn el organismo Entre animales y el hombre existe una gran variacin en la sensibilidad hacia los agentes txicos El conocimiento del origen, desarrollo y curso de una intoxicacin en un animal particular debe ser establecido con bases cientficas, para posteriormente extrapolarlo al hombre Toxicologa comparativa: indica con base a estudios comparativa: fundamentados que modelo de animal puede ser usado para extrapolar resultados experimentales al hombre

Sistema biolgico

Sistema biolgico
Factores que contribuyen a la diferente sensibilidad entre especies animales: a) Grado de diferenciacin o complejidad del Sistema Nervioso Central

b) Nivel de evolucin de los mecanismos reguladores de las funciones corporales como son temperatura, respiracin, etc (homeostasis). c) Estructuracin y diferenciacin digestivo y respiratorio del sistema

d) Caractersticas y diferenciacin de la piel

Sistema biolgico
 Adems de presentar diferente respuesta a un mismo txico las distintas especies (variacin interespecie) se tiene que bajo las mismas condiciones ambientales, se puede presentar una diferente sensibilidad dentro de la misma especie (variacin intraespecie), la cul est generalmente influenciada por dos parmetros: Edad y sexo

Edad
 Se ha observado que al nacimiento de los mamferos existe un incremento contnuo de la actividad enzimtica del hgado, observndose que el nacimiento prematuro o gestacin prolongada pueden afectar la actividad normal de ciertas enzimas hepticas (por ejemplo, la oxidacin microsomal).

Edad

 Un proceso de destoxificacin que se ve afectado por la edad de los humanos es la deglucoronidacin Se ha observado que la actividad de la F glucoronidasa es alta en la etapa prenatal, lo cual se va invirtiendo conforme se desarrolla el humano Se ha constatado la incapacidad de los mamferos recin nacidos (excepto la rata) para formar glucornidos, lo cual est a su vez asociado con una deficiencia en la actividad de la glucoronil-transferasa y un bajo nivel de cido uridin-defosfoglucornico (UDPGA) necesarios para el proceso de glucoronidacin (Hodgson y Guthrie, 1980)

Sexo
Existe diferente respuesta para algunos xenobiticos No obstante, esta diferenciacin metablica solo se presenta despus de la pubertad y se mantiene a travs de la edad adulta Ratas machos metabolizan ms rpidamente los agentes xenobiticos, sin embargo, cuando esta comparacin se realiza en experimentos in vitro es menos pronunciada o ausente en otras especies Experiencias confirman que la actividad hormonal juega un papel importante en los procesos de destoxificacin, confirmado en la castracin de animales machos

Conclusin
Animales y hombre en sus etapas muy tempranas y en la senectud son ms sensibles a las sustancias dainas o txicas que aquellos sexualmente maduros Es generalmente reconocido que tanto el riesgo como severidad de una sustancia txica se incrementa con el embarazo

Va o ruta de absorcin
Un mismo agente txico puede producir efectos muy distintos dependiendo de la ruta por la cual el sistema biolgico lo absorba Disolvente hexano: Si una persona adulta inhala sus hexano: vapores, en un lapso de uno a tres minutos puede perder el conocimiento Sin embargo, esta misma persona puede ser capaz de beber hasta algunas decenas de mililitros sin que se observe efecto alguno de toxicidad aguda Esto se explica debido a que para que un agente xenobitico produzca un efecto txico debe llegar a los receptores especficos atravesando una o varias membranas tisulares (Fabre y Truhaut, 1976).

Va o ruta de absorcin

Va o ruta de absorcin
 Aunque las membranas de los distintos tejidos tienen caractersticas particulares que las diferencian entre s, todas ellas tienen una composicin bsica de modelo membranal denominada bicapa fosfolipdica.

Proceso de transporte: Difusin

 La porcin hidroflica asegura la estabilidad de la membrana con un ambiente hidroflico exterior, as como con el intracelular del citosol. En contraste las colas no polares, constitudas por cidos grasos de 16 a 20 carbonos, que le confieren una orientacin ordenada de la masa membranal Los cidos grasos insaturados le proporcionan fluidez Lo anterior condiciona que las sustancias hidrofbicas puedan fluir con mayor facilidad a travs de esta estructura membranal que aquellas con carcter hidrfilo

Proceso de transporte: Difusin

Proceso de transporte: Difusin

Las protenas que se encuentran intercaladas en la bicapa fosfolipdica pueden penetrar a lo largo de ella y se denominan protenas intrnsecas transmembrnicas En stas protenas su porcin hidrofbica esta formada por aas alifticos como alanina, valina, etc En su porcin hidroflica est compuesta por aas polares o incluso cidos como asprtico o bsico como lisina

Proceso de transporte: Difusin

Las sustancias atraviesan las membranas celulares por dos fenmenos principalmente Difusin de cidos y bases dbiles Difusin facilitada Transporte activo Fagocitosis Transporte de los flujos corporales Filtracin

Proceso de transporte
Difusin de cidos y bases dbiles: Los cidos y dbiles: bases dbiles pueden atravesar fcilmente las membranas en su forma liposoluble no ionizada, mientras que las formas ionizadas son demasiado polares para pasar. El grado de ionizacin de estas sustancias depende del pH Si entre un lado y otro de una membrana existe un gradiente de pH, se acumularn en un solo lado La excrecin urinaria de los cidos y bases dbiles depende en gran medida del pH de la orina. El pH fetal o embrionario es algo ms alto que el pH materno, lo que produce una ligera acumulacin de cidos dbiles en el feto o embrin

Proceso de transporte
Difusin facilitada: El paso de una sustancia puede facilitada: ser facilitada por transportadores presentes en la membrana.  La difusin facilitada se asemeja a los procesos enzimticos en que se produce con la mediacin de una protena y en que es muy selectiva y saturable. Existen sustancias que pueden inhibir el transporte facilitado de los xenobiticos

Proceso de transporte
Transporte activo: Se realiza con la mediacin de una activo: protena transportadora en un proceso anlogo al de las enzimas Es similar a la difusin facilitada, pero no puede producirse en contra de un gradiente de concentracin Necesita de un aporte de energa y un inhibidor metablico puede bloquear el proceso Los contaminantes ambientales transportan activamente casi nunca se

Proceso de transporte
Fagocitosis: Es un proceso en virtud del cul clulas Fagocitosis: especializadas (macrfagos) capturan engloban partculas y despus las digieren. Esta modalidad de transporte desempea un papel muy importante en la eliminacin de partculas de los alveolos

Proceso de transporte
Transporte en los flujos corporales: Las sustancias se corporales: mueven por el cuerpo con el movimiento del aire en el sistema respiratorio durante la respiracin y con los movimientos de la sangre, la linfa o la orina Filtracin: Debido a la presin hidrosttica u Filtracin: osmtica, grandes cantidades de agua atraviesan los poros del endotelio. Todo soluto que sea suficientemente pequeo se filtrar junto con el agua Existe cierto nivel de filtracin en el lecho de capilares de todos los tejidos, pero es importante sobre todo en la formacin de la orina primaria en el glomrulo renal

Va o ruta de absorcin
La mayora de los agentes xenobiticos atraviesan la membrana celular por simple difusin pasiva, en donde tiene mucho peso el gradiente de concentracin Un factor importante para que un agente xenobitico pueda atravesar la membrana celular es su hidrofobicidad y ms especficamente del coeficiente de particin lpido/agua A medida que el agente xenobitico tenga un mayor grado de liposolubilidad, ser mas fcil que atraviese la membrana celular

Va o ruta de absorcin

Va o ruta de absorcin
Histricamente, la va de administracin por la cual se absorbe un agente xenobitico es la oral En la actualidad se reconocen dos grandes rutas de administracin que son la enteral y la parenteral

Absorcin pulmonar
Para que un agente xenobitico pueda manifestar su efecto benfico (remedio) o daino (veneno), debe atravesar y alcanzar los receptores especficos del rgano o tejido Por lo cual debe ser capaz de atravesar las diferentes barreras biolgicas y llegar a la circulacin sangunea Absorcin pulmonar: Los pulmones son la principal ruta de depsito y absorcin de pequeas partculas suspendidas en el aire, gases, vapores y aerosoles

Absorcin pulmonar
En el caso de los gases y vapores muy hidrosolubles, una parte importante de la absorcin se produce en la nariz y el rbol respiratorio, pero en el caso de sustancias menos solubles se produce principalmente en los alveolos pulmonares La difusin por la pared alveolar es tan rpida que no limita la captacin La velocidad de absorcin depende del flujo (ventilacin pulmonar, gasto cardiaco) y de la solubilidad (coeficiente de reparto sangre/aire)

Absorcin percutnea
La piel es una barrera muy eficiente; la distancia de difusin de la dermis es del rden de dcimas de milmetro La capa de queratina opone resistencia a la difusin en la mayora de las sustancias Algunas sustancias liposolubles pueden absorberse por la piel por ejemplo insecticidas organofosforados y los disolventes orgnicos Absorcin de vapores puede ser importante en el caso de los disolventes con presin de vapor muy baja y gran afinidad por el agua y la piel

Absorcin gastrointestinal
Se produce tras la ingestin accidental o deliberada de sustancias Existen ocasiones en que se tragan partculas de mayor tamao originalmente inhaladas y depositadas en el tracto respiratorio de donde llegan a la faringe por transporte mucociliar Casi todas las sustancias solubles se absorben por el tracto gastrointestinal El pH bajo del intestino puede facilitar por ejemplo la absorcin de los metales

Otras rutas
En los ensayos de toxicidad y otros experimentos pueden utilizarse rutas de administracin especiales que son poco frecuentes y por lo general no se dan en la exposicin profesional Entre las rutas figuran la inyecciones intravenosas (IV), subcutneas (sc), intraperitoneales (ip), intramusculares (im) En general, las sustancias se absorben ms deprisa y de manera ms completa por estas rutas, especialmente por la IV Debido a lo anterior se producen importantes picos de concentracin incrementar la toxicidad de una dosis breves pero que pueden

Rutas de absorcin

Intoxicacin aguda
Se define como la exposicin hacia un agente xenobitico que produce una manifestacin casi inmediata (o en ocasiones en minutos) con una sola administracin del txico Puede llevar al intoxicado a la muerte o a una recuperacin total o parcial de la cual pueden quedar o no secuelas o lesiones persistentes En muchos casos de una intoxicacin aguda se presenta un fenmeno de reversibilidad con excepcin de la muerte

Intoxicacin subaguda
No implica un menor grado de gravedad de la intoxicacin aguda, sino que se presenta una evolucin de la intoxicacin con trastornos subclnicos Aunque este tipo de intoxicacin requiere la administracin repetitiva del txico, al inicio no se presentan transtornos visibles Sin embargo, a corto plazo se pueden presentar evidencias de la intoxicacin y algunos toxiclogos consideran que para que se presente sta se debe exponer el sistema biolgico al txico en un lapso que puede variar de un mes a tres meses

Intoxicacin crnica
Se presenta como consecuencia a la repetida exposicin hacia el agente txico Esta absorcin se produce con cantidades relativamente pequeas del txico, no producen transtornos visibles en un inicio La acumulacin del agente xenobitico en el organismo(normalmente en un rgano o tejido especfico) y con el transcurso del tiempo se presentan estados patolgicos y en la mayora de los casos son de carcter irreversible

Intoxicacin crnica

En este tipo de intoxicacin, los trastornos iniciales permanecen latentes (subclnicos) y son generalmente reversibles Hasta que por alguna causa, como podra ser una disminucin de las condiciones fisiolgicas normales (enfermedad), se pueden poner en evidencia la intoxicacin Ejemplo clsico: efecto de sustancias carcinognicas ya que en dosis subletales este tipo de compuestos no se evidencian a corto plazo

Intoxicacin crnica
La intoxicacin requiere de tres meses a uno o varios aos Cuando se manifiesta en la forma clnica, es muy difcil de revertir el dao producido Es bastante frecuente: mal uso de medicamentos, ambiente contaminado, mayor contacto con los productos industriales y plaguicidas Suelen presentar cuadros clnicos difusos, que con frecuencia inducen confusin con otro tipo de enfermedades, lo cual obstaculiza una terapia adecuada

Excrecin del agente txico

Se efecta por medio de la orina, bilis, heces y una alta proporcin de los compuestos voltiles, por el aire expirado Menores cantidades se eliminan por la leche, el sudor y la saliva y aunque cuantitativamente no sean relevantes, en algunos casos cobra importancia las madres en lactancia que sean fumadoras, bebedoras o drogadictas El mejor sistema de excrecin es la va urinaria, ya que en un adulto, las arteriolas precedentes de la arteria renal aportan un flujo de 1.2 a 1.3 l/min (aproximadamente el 25% del gasto cardiaco)

Distribucin
Es un proceso dinmico que depende de las velocidades de absorcin y eliminacin Tambin depende del flujo sanguneo en los diferentes tejidos y de las afinidades de stos por las sustancias Las molculas hidrosolubles pequeas no cargadas, los cationes monovalentes y la mayora de los aniones se difunden con facilidad y acaban por conseguir la distribucin relativamente uniforme por todo el cuerpo

Volumen de distribucin
Es la cantidad de una sustancia que existe en el cuerpo en un momento determinado dividida por la concentracin en la sangre, el plasma o el suero en ese momento Este valor no tiene relacin con el volumen fsico, ya que no se distribuyen de manera uniforme Un volumen de distribucin inferior a 1 L/Kg de peso corporal indica una distribucin preferencial en la sangre (suero o plasma) mientras que valores superiores a 1 L indican una preferencia por tejidos perifricos

Acumulacin
Es la retencin de una sustancia en un tejido o en un rgano a unos niveles superiores a los de su concentracin en la sangre o el plasma Acumulacin gradual en el organismo a lo largo del tiempo Muchos xenobiticos son muy liposolubles y tienden a acumularse en el tejido adiposo, mientras que otros tienen afinidad por el hueso En el hueso, el calcio puede intercambiarse por cationes de plomo, estroncio, bario y radio mientras que los de grupo hidroxilo pueden intercambiarse por flor

Barreras
Los vasos sanguneos del cerebro, testculos y la placenta tienen caractersticas anatmicas especiales que inhiben el paso de las molculas grandes=protenas Barrera hematoenceflica, hematoplacentaria hematotesticular y

Sin embargo, no impiden el paso de xenobiticos ya que pueden atravesarla por difusin en las membranas celulares

Unin a la sangre
Las sustancias pueden unirse a los glbulos rojos o a componentes en el plasma, o pueden estar tambin en forma libre en la sangre Monxido de carbono, arsnico, el mercurio orgnico y el cromo hexavalente tienen una gran afinidad por los glbulos rojos Mercurio inorgnico y el cromo trivalente prefieren las protenas plasmticas (albmina)

Eliminacin
Es la desaparicin de una sustancia del cuerpo Puede consistir en su excrecin al exterior del organismo o en su transformacin en otras sustancias que no son captadas por determinado mtodo de medicin La velocidad de desaparicin puede expresarse mediante la constante de eliminacin, la vida media o el aclaramiento

Curva de concentracin-tiempo concentracinLa curva de concentracin en sangre (o plasma) en relacin con el tiempo es una forma cmoda de describir la captacin de un xenobitico por el organismo y su desaparicin de l El rea bajo la curva (ABC) es la integral de la concentracin en la sangre (o plasma) a lo largo del tiempo Cuando no hay saturacin metablica, la ABC es proporcional a la cantidad de sustancia absorbida

Vida media biolgica

Es el tiempo que se necesita, a partir de un momento en que cesa la exposicin, para reducir a la mitad la cantidad presente en el organismo Como muchas veces es difcil valorar la cantidad total de una sustancia, se emplean mtodos de medicin como la concentracin en sangre (plasma) El concepto de vida media bene utilizarse con prudencia, ya que sta puede modificarse con la dosis y la duracin de la exposicin Adems, muchas sustancias poseen complejas curvas de declinacin, con varias vidas medias

Biodisponibilidad
Es la fraccin de una dosis administrada que entra en la circulacin sistmica Cuando no hay aclaramiento presistemtico metabolismo de primer paso, la fraccin es 1. o

En la exposicin oral, el aclaramiento presistmico puede deberse al metabolismo en el contenido gastrointestinal, las paredes intestinales o el hgado El metabolismo de primer paso reduce la absorcin sistmica de la sustancia y en cambio incrementa la absorcin de sus metabolitos

Aclaramiento
Es el volumen de sangre (plasma) por unidad de tiempo en el que se ha eliminado por completo una sustancia Para distinguirlo del aclaramiento renal, se suele hablar por ejemplo del aclaramiento total, metablico o sanguneo (plasmtico) Aclaramiento intrnseco: Es la capacidad que poseen las enzimas endgenas de transformar las sustancias Se expresan tambin en volmen por unidad de tiempo

Aclaramiento
Si el aclaramiento intrnseco de un rgano es muy inferior al flujo sanguneo, se dice que el metabolismo est limitado por la capacidad A la inversa, si el aclaramiento intrnseco es muy superior al flujo sanguneo, se dice que el metabolismo est limitado por el flujo

Excrecin del agente txico

Se realiza principalmente por el rin y la bilis

Los capilares glomerulares tienen poros relativamente grandes (40 Angstroms) que permiten el paso de sustancias de peso molecular de hasta 70,000; por lo tanto, salvo protenas de alto peso molecular, se pueden filtrar en el glomrulo Los nicos txicos que no se filtran, son los que estn unidos a protenas de alto peso molecular Todos los compuestos que se encuentran en la orina tubular podrn excretarse con ella o reabsorberse pasivamente a la corriente sangunea

Excrecin del agente txico

Las sustancias polares o hidrosolubles generalmente no se absorben y pasan a la orina, sin embargo, los compuestos con alto coeficiente de particin lpido/agua sern reabsorbidos, pasivamente a travs de la membranas tubulares Las sustancias con un alto grado de liposolubilidad no pasan al tubo renal o son reabsorbidas, es necesario que el sistema biolgico para eliminarlas deba transformarlas introducindoles grupos funcionales a la molcula (especialmente hidroxilos) para que se aumente su polaridad o conjugarlas con sustancias acarreadoras que incrementen su hidrosulubilidad

Excrecin del agente txico

Tambin, en el proceso de excrecin renal es de suma importancia el pH En este caso ser conveniente que el compuesto ionizable se encuentre en su forma inica para que se facilite su excresin

Excrecin del agente txico

Excrecin del agente txico

 La secrecin tubular activa, tiene un papel importante en la excrecin de ciertas sustancias por la orina El tbulo renal proximal secretan por transporte activo mediado por protenas transportadoras sustancias de carcter cidos y bases fuertes Sin embargo, dado que los sitios de esta secrecin activa son limitados, muchos compuestos compiten por este proceso; as tenemos que los cidos orgnicos compiten con el cido rico por esta va de secrecin activa especfica, lo que puede producir gota debido al aumento de la concentracin plasmtica del cido rico

Excrecin del agente txico

 Otro ejemplo es la falta de eliminacin del cido oxlico el cual tiende a retenerse en los riones, ocasionando los clculos renales Tanto en los tbulos proximales como en los distales se puede desarrollar un proceso de secrecin o de reabsorcin Este es un proceso bidireccional, que por difusin pasiva se rige por la diferencia de gradiente de concentracin lo cual es vlido para sustancias no ionizadas o liposolubles

Excrecin del agente txico

 Los cidos y bases dbiles experimentan secrecin o reabsorcin donde es importante el gradiente de pH y de las propiedades cidas de las sustancias Cuando la orina tubular es ms alcalina que el plasma, los cidos se excretan ms rpidamente en primer lugar por la disminucin de la reabsorcin pasiva neta En las condiciones de mayor acidez de la orina tubular, disminuye la eliminacin de los cidos dbiles

Excrecin del agente txico

 A travs de la bilis, debido a sus cualidades tensoactivas, el hgado elimina sustancias de elevado peso molecular (>300), ya sean polares o no polares y ionizadas o no ionizadas. Normalmente, la excrecin se realiza contra un gradiente de concentracin La velocidad de formacin de bilis es mucho menor que la de la orina Una importante diferencia anatmica entre el hgado y el rin, es que el primero dispone de una doble va de aporte sanguneo constitudo por la vena porta y por la de la arteria heptica

Excrecin del agente txico

 La sangre del hgado, contrariamente a la del rin, circula a una velocidad relativamente lenta, lo que da tiempo para que las sustancias liposolubles penetren en los hepatocitos y pueden ser secretadas por la bilis No obstante que la bilis vierte directamente al intestino delgado, stos compuestos son excretados con las heces o en ocasiones son biotransformados por las bacterias intestinales de tal forma que se pueden reabsorber, en el ltimo caso se establece un ciclo enteroheptico

Relacin dosis respuesta

 La intensidad de la respuesta biolgica es proporcional a la dosis expuesta sobre el organismo, as, se ha podido deducir una correlacin matemtica que describe esta interaccin En la realizacin de un experimento donde se requiere determinar la relacin dosis/respuesta de los determinados xenobiticos sobre un definido organismo se deben considerar los siguientes factores

Relacin dosis respuesta

a) Seleccin del tipo de respuesta monitoreada en trminos cuantitativos b) Definicin biolgico) del organismo de prueba para ser

(sistema

c) Periodo de experimentacin o duracin del ensayo d) Serie de dosis a probar: dosis simple (lo que generalmente implica en estudio de toxicidad aguda); dosis repetitiva a corto plazo (estudio subagudo), dosis repetitiva a largo plazo (toxicidad crnica). e) Va de administracin

Relacin dosis respuesta

El tipo de relacin dosis/respuesta es un concepto fundamental de la ciencia toxicolgica El entendimiento de esta relacin es necesario para poder definir el intervalo entre la dosis inocua y la dosis txica de un determinado agente xenobitico

Relacin dosis respuesta

La respuesta de un organismo hacia un agente xenobitico no vara nicamente con las diferentes especies animales; sino que sta, normalmente tambin puede variar dentro de la misma especie La experiencia toxicolgica ha demostrado que esta variacin intraespecie sigue una distribucin gauseana o normal

Relacin dosis respuesta

Relacin dosis respuesta

Existen tcnicas estadsticas que definen matemticamente la distribucin normal, la cual es muy comn en la respuesta fisiolgica hacia un agente xenobitico Cuando una dosis se aplica a una poblacin, la respuesta observada queda definida como un parmetro estadstico de variabilidad del grupo de estudio denominado la desviacin estndar W Se estima que dos terceras partes de la poblacin estudiada, responden dentro de la dosis media una desviacin estndar

Relacin dosis respuesta

Por otro lado, dicha poblacin quedar definida entre el 95 y 99% o sea el equivalente a 2 y 3 desviaciones estndar de la media Sobre la misma distribucin podemos anotar que las colas de esta, indican casos extremos y particulares a un agente xenobitico y que corresponden a los individuos hipersensibles e hiposensibles que como se hiposensibles, observa son la proporcin extrema minoritaria de dicha poblacin

Relacin dosis respuesta

La respuesta biolgica para una poblacin animales, cuando se ensayan varias dosis, representar los resultados de dosis administradas las abscisas y el porcentaje de respuesta de ordenadas, se obtiene una curva ascendente de al en las

La cual implica que al incrementar la dosis la respuesta inicial es rpida, pero a dosis mayores los incrementos son mas moderados y tienden a ser asintticos

Relacin dosis respuesta

Relacin dosis respuesta

La primera modificacin a la representacin de la curva dosis-respuesta fue la transformacin de las dosis a valores logartmicos, con lo cual se obtuvo una curva sigmoidal simtrica en forma de S De dicha curva, existe una parte media donde el trazado de la curva es lineal y por consiguiente se tiene una mayor precisin de su clculo

Relacin dosis respuesta

Relacin dosis respuesta

Se decidi tomar el valor de 50% de la respuesta Si se mide como efecto la muerte, se le denomina dosis letal media (DL50) El valor anterior se adopt en los primeros estudios cuantitativos de toxicologa y que permiten caracterizar el grado de toxicidad de una sustancia Con la representacin de Trevan donde se hace uso de logaritmos para expresar la dosis administrada, se puede calcular la dosis media con cierta precisin, pero requiere de por lo menos de 6 a 7 puntos, lo que conlleva a ensayar un nmero significativo de animales, desafortunadamente a predecir los valores de dosis efectivas en los extremos, se tienen errores en la estimacin

Dosis letal media (DL50)

 Un parmetro toxicolgico de suma importancia para definir el grado de toxicidad de una sustancia lo constituye la denominada DL50, de la cual ya se tienen datos de la mayora de las sustancias usadas en diferentes reas En la obtencin de la DL50, es necesario adems de obtener el dato numrico, describir como mnimo la va de administracin, as como la especia animal

Dosis letal media (DL50)

Respuesta acumulativa
 En toxicologa, se expresan los efectos de un txico en forma de porcentaje acumulativo respecto a la concentracin del txico Para este fin, a un grupo homogneo de animales de experimentacin se les administra un compuesto a diferentes series de concentraciones y en base a una ruta prestablecida  La dosis que se administren, deben ser tales, que no todos los animales mueran, ni que todos sobrevivan Adems, la dosis inicial debe ser lo suficientemente baja para que no manifieste ningn efecto adverso o que interfiera con la determinacin

Respuesta acumulativa
 En grupos subsecuentes la dosis se incrementa en base logartmica o exponencial La dosis final, debe causar la muerte de todos los animales a prueba, por ejemplo, se puede suponer que se parte de una dosis relativa de 1, se mide el efecto del compuesto (puede ser la muerte o dao a un rgano). Como se tienen series de dosis, por cada una de ellas, se recomienda un subgrupo de 100 animales por cada nivel.

Respuesta acumulativa
La dosis y las observaciones se repiten hasta lograr, que se tenga la mayora del dao acumulado en la poblacin; como se manejan subgrupos, el nmero de casos positivos se puede expresar como 0/10, es decir, que 0 animales de 10 presentaron el efecto, se suma el efecto por cada nivel para obtener el % del nivel El efecto acumulativo implica valorar el efecto global como si se estuviese suministrando el forma continua

Respuesta acumulativa

Respuesta acumulativa

ndices toxicolgicos comunes

Cuando se habla de agentes xenobiticos dispersos en la atmsfera o de compuestos voltiles, estamos implicando la va pulmonar y en este caso se acostumbra definir el grado de toxicidad de los compuestos por el ndice de concentracin letal media (CL50) que en este caso se definira como la concentracin del agente xenobitico que se encuentra en el aire o agua (generalmente en ppm o mg/kg) que causa la muerte en un 50% de los animales de experimentacin. Cuando se reporta CL50 es indispensable anotar el tiempo de exposicin

ndice teraputico
 Fue introducido por Paul Enrlich en 1913 Para su clculo se requiere realizar un estudio de dosis-respuesta doble, donde se tenga tanto la curva de efecto txico o letal y la del efecto benfico que se quiere analizar

ndice teraputico

ndices teraputico
 Aunque el ndice teraputico (IT) se defini especficamente para la comparacin entre sustancias con actividad biolgica deseada, este concepto puede ser extrapolado a cualquier otra rea donde se quiera comparar la toxicidad entre dos sustancias qumicas. En alimentos es importante distinguir el efecto benfico de un aditivo respecto a un potencial dao que pueda causar su ingesta En s, el IT se define como la relacin cociente entre la dosis txica o letal sobre la dosis deseada o benfica (teraputica) por lo que se tiene.

ndices teraputico
 El ndice teraputico tiene la importancia de que puede ser comparativo y a medida que el valor sea mayor, indica que hay un menor riesgo de su uso, ya que indica que el efecto txico y el benfico estn ms separados entre s. Cuando se trabaja sustancias con alto grado de toxicidad, es conveniente manejar el denominado Margen de Seguridad (MS), ya que ste, en lugar de realizar una comparacin puntual entre las curvas de toxicidad y el efecto benfico, compara el comportamiento de ambas (o sea la pendiente de la representacin lineal)

ndices teraputico
 Para obtener el MS es necesario poder determinar tanto la dosis efectiva 99 (DE99); as como la dosis no deseable o txica (DT1 o DL1) y por lo tanto su clculo es como sigue:

ndices teraputico
 Otro ndice importante en toxicologa de tipo ambiental y especficamente laboral, lo constituye la Concentracin Umbral Lmite (CUL) que corresponde el valor promedio de la concentracin mxima de un agente txico, que puede ser permitido en relacin al peso y tiempo de exposicin laboral Es decir, la concentracin a la cual se supone que un trabajador puede permanecer durante 8 horas diarias por 5 das a la semana, sin que se manifieste un dao a la salud por un periodo relativamente largo

Factores biolgicos que influyen en la toxicidad

 Para tener un efecto txico, debe existir una interaccin entre el compuesto y el organismo biolgico. Para esto se requiere el balance entre diferentes factores: a) Que se establezca el contacto (localizacin) para que sea transportado del exterior al interior b) Solubilidad del compuesto c) Que la reaccin tiende al equilibrio, a menos que sea eliminado el txico

Contacto, transporte y absorcin

Todo ser viviente est protegido por diferentes barreras (membranas) contra el medio ambiente que lo rodea. Para que haya una reaccin el compuesto tiene que ser transportado del exterior al interior. El transporte de un compuesto implica su exposicin a diferentes partes del organismo, como por ejemplo: rin, hgado, glndulas sudorparas, tracto respiratorio, tracto gastrointestinal, etc. Adems, durante el transporte puede ser biotransformado, depositado (almacenado) o llegar a un sitio especfico de accin (locus) causando alteraciones biolgicas.

Contacto, transporte y absorcin

Contacto, transporte y absorcin

Caso de la aflatoxina, la cual puede reaccionar con los aminocidos. La sacarina se excreta sin grandes modificaciones por el tracto gastrointestinal El plomo se deposita en los huesos El safrol se biotransforma en hidroxisafrol para ejercer su accin tumorignica en hgado como sitio de accin Txico =distribuirse=Ciclo Entero Heptico para ser absorbido, distribuido y excretado

Contacto, transporte y absorcin

Factores qumicos que afectan la toxicidad

La estructura qumica de un compuesto determina su habilidad para presentar una actividad biolgica La accin qumica muchas veces no es especfica, por ejemplo, un cido o una base fuerte concentrada causan una destruccin generalizada de clulas ya que precipitan protenas y/o destruye membranas En toxicologa la mayora de los compuestos son selectivos actuando en lugares o receptores especficos en un organismo vivo. En el caso del mercurio, este reacciona con los SH de varias protenas (enzimas) Receptor carbono de hemoglobina para el monxido de

Efecto de la ionizacin, pH y solubilidad

Un compuesto para ser transportado al interior de la clula, tiene que atravesar membranas, las cuales tienen una capa de lpidos, entonces la forma no ionizada (liposoluble) de un electrolito tiene mayor posibilidad de pasar por las membranas La ionizacin de un compuesto depende de varios factores como el pH y el pK (el pH en el cual la mitad de un compuesto presenta una mitad ionizada y la otra no ionizada)

Efecto de la ionizacin, pH y solubilidad

Recordando la ecuacin de Henderson-Hasselbach

Efecto de la ionizacin, pH y solubilidad

Si se considera que el pH de ambos lados de una membrana es aproximadamente igual, entonces solo la forma no ionizada podr atravesarla. En el caso de dos pH diferentes en ambos lados de la membrana, se crear un gradiente de concentracin con respecto a la parte no ionizada En mamferos, este caso se presenta en dos lugares distintos: La superficie de la mucosa gastrointestinal (permite absorcin) En el volumen de los tbulos del rin (permite la excrecin de electrolitos)

Efecto de la ionizacin, pH y solubilidad

Considerar: la concentracin de un compuesto en su forma libre, tambin puede ser afectada por interacciones qumicas con protenas como el caso de gosipol o el caso de las reacciones inmunolgicas

Efecto de la ionizacin, pH y solubilidad

El cido oxlico (HOOC-COOH) presente en forma natural en el ruibarbo, puede causar clculos renales e inhibir la disponibilidad de calcio.

Presenta dos pK (1.46 y 4.40) Es prcticamente excretado en orina o heces sin modificaciones.

Reabsorcin de txicos
La absorcin de xenobiticos se encuentra regulada principalmente por difusin pasiva, ya que los ejemplos de aquellos que atraviesan las membranas biolgicas por transporte activo son muy raros; ya que sta va de absorcin, es exclusiva de aquellas molculas biolgicas endgenas como lo son los nutrimentos

Reabsorcin de txicos
La difusin pasiva es la que regula el transporte de molculas exgenas extraas a travs de las membranas de los tejidos del organismo Se debe considerar que los alimentos son vehculos de estos xenobiticos, en los cuales tambin funciona este mecanismo de difusin Los txicos con mayor coeficiente de participacin lpido/agua se absorbern fcilmente a travs de las membranas superficiales del tejido vegetal o animal Se reabsorbern con mayor facilidad consecuencia su eliminacin ser mas fcil y en

Reabsorcin de txicos
Lo anterior sucede con los compuestos lipoflicos, como los primeros plaguicidas, que debido a su carcter no polar pueden reabsorberse con mayor fuerza En la difusin pasiva de txicos lipoflicos, se presenta una acumulacin de estos en la cadena alimenticia, desde los distintos organismos vivos hasta el hombre Por ello la acumulacin de un txico va progresando a lo largo de la cadena alimenticia y ms si se trata de un xenobitico que sea pobremente transformados

Reabsorcin de txicos
Clsico ejemplo de los insecticidas organoclorados, en donde a medida que se avanza en la escala jerrquica evolutiva, hay una acumulacin del xenobitico llamandose al fenmeno Bioacumulacin o Biomagnificacin

Dosis donde no se observa efecto adverso

En estudios de toxicidad crnica y en donde se monitorean los efectos txicos sutiles Toxicidad crnica en animales de laboratorio se puede obtener la dosis donde no se observa un determinado efecto daino, que se le conoce como DSEO (dosis sin efecto observable) Consiste en la dosis ms alta del agente xenobitico donde no se observa un efecto indeseado para la especie ms sensible

Dosis donde no se observa efecto adverso

Dosis donde no se observa efecto adverso

DSEO se debe expresar en trminos de mg de agente xenobitico ingerido diariamente por Kg de peso corporal de la especie ensayada DSEO=mg/ Kg da

Factor de seguridad
Establecer niveles de seguridad o tolerancia de un agente xenobitico al cual el humano estar expuesto Contemplando la viabilidad biolgica es necesario que el ndice toxicolgico sea con base al factor de seguridad Cuando se dispone de datos de exposicin crnica en animales de laboratorio, se usa el factor de seguridad (FS) de 100, ya que en este valor incluye la variacin intraespecie (10) as como la extrapolacin de animales de laboratorio o humanos o sea variacin interespecie (10)

Ingesta o dosis diaria admisible

Concepto dosis diaria admisible (DDA) o tambin denominada ingesta diaria admisible (IDA) se refiere a la expresin simplificada de un conjunto de datos toxicolgicos de que se dispone para un determinado agente xenobitico DDA corresponde a la cantidad de una sustancia que pueda ser ingerida diariamente por un individuo durante toda su vida, sin que le produzca dao a su salud Este nivel o dosis es fijado generalmente por experimentacin animal sobre la toxicidad aguda y crnica y tomando el valor de la dosis sin efecto observable (DSEO) para la especie ms sensible.

Ingesta o dosis diaria admisible

Se busca la cantidad mxima del xenobitico que el animal ms sensible pueda ingerir diariamente sin efecto nocivo Sin embargo, para poderla extrapolar al humano se tiene que tomar en consideracin el factor de seguridad (FS) que generalmente debe considerar la variacin intraespecie o interespecie o sea el valor de 100 La DDA es generalmente la centsima parte de la DSEO para el animal ms sensible y se expresa en mg/Kg de peso corporal DDA permite con un alto grado de probabilidad, garantizar un bajo riesgo del xenobitico en cuestin, pero nunca se podr afirmar con absoluta certeza su inocuidad

Ingesta o dosis diaria admisible

Ingesta o dosis diaria admisible

Lmite mximo residual

De amplio uso en la aplicacin en plaguicidas Representan el contenido mximo residual de la sustancia analizada que se permite que este presente en un determinado alimento o grupo de alimentos Son el resultado de estudios experimentales de acuerdo a las Buenas Prcticas Agrcolas

Lmite mximo residual