Hipersensibilitatea de tip I (reaginic sau anafilactic) v. Anafilaxie Manifestrile clinice apar imediat (n secunde/minute) dup contactul cu alergenul.

Recunoaterea alergenului este fcut de anticorpii IgE fixai citofil pe membrana plasmatic a mastocitelor sau bazofilelor. Principalii efectori ai hipersensibilitii de tip I sunt alergenii i efectorii sistemului imun al organismului gazd. Alergenii pot fi molecule de glicoproteine animale, vegetale, microbiene, cu GM mici (10-200kDa), care netoxice pentru organism. Ele activeaz sinteza IgE, care se cupleaz cu Fc R de pe suprafaa mastocitelor i bazofilelor. Legarea provoac degranularea cu eliberarea de amine vasoactive (histamina, serotonina) i ali mediatori (leucotriene). Unii dintre acetia sunt preformai, ateptnd doar contactul celulei cu alergenul pentru a fi eliberai, alii se formeaz extemporaneu. Urmare impactului cu stimulul alergenic i degranulrii celulelor, mediatorii acioneaz imediat asupra capilarelor sanguine, provocnd dilatarea i permeabilizarea pereilor vasculari, cu extravazarea plasmei i apariia edemelor. Este stimulat contracia muchilor netezi din bronhii, intestinul subire, uter, cu instalarea spasmului bronic, diareei profuze, hipotensiunii arteriale. n cazurile grave, spasmul bronic i edemul local pot provoca rapid moartea prin sufocare, singura soluie fiind traheostomia executat rapid. Schematic, secvenele instalrii hipersensibilitii de tip I sar succeda astfel: - fixarea moleculelor de IgE la receptorii de pe mastocite i bazofile; - eliberarea aminelor vasoactive prin degranulare; - antrenarea anafilatoxinelor derivate din sistemul complement (C3a, C4a, C5a); - instalarea edemelor i spasmului bronic i, n final, a ocului anafilactic. Dac moartea nu survine n cteva minute, sunt antrenate alte molecule i celule, cum ar fi cysteinil-leucotrienele, IL-4, IL-5, eozinofilele, procesul complicndu-se. Alergenii pot declana reacii de hipersensibilitate dac ptrund n organism pe cale subcutanat, digestiv, intravenoas sau pulmonar, de unde clasificarea lor n (Tabel I): - pneumoalergeni, care declaneaz astm bronic, rinite alergice; - trofalergeni (alergeni alimentari), care ptrund pe cale oral; - alergeni medicamentoi: antibiotice, anestezice (xilin, novocain); - alergeni chimici: compui ai nichelului, derivai ai acidului picric sau dinitroclor- sau dinitrofluorbenzenul (DNCB, DNFB).
Tabelul I. Surse de alergeni cu localizarea lor Localizarea Sursa de alergeni alergenilor n interiorul locuinelor Acarienii, peri de animale, pene de psri, gndaci de buctrie, mucegaiuri, tapiserii, covoare n exteriorul locuinelor Peri de animale, polenul diferitelor plante (pomi fructiferi, ierburi), mucegaiuri n alimente Ou, carne de pete sau porc, lapte, scoici, arahide, ananas, cpuni, castane Medicamente Antibiotice (beta-lactamice), derivai ai iodului, antiinflamatorii, anestezice (xilina, novocaina) Produse chimice produse cosmetice, derivai ai acidului picric, compui ai nichelului, detergeni

Un bogat rezervor de alergene este reprezentat de acarieni, de exemplu Dermatophagoides pteronyssinus), care triete n locuri calde i umede (plinte, saltele, cearceafuri, perne). Este prezent i n ncperi curate, hrnindu-se cu celule descuamate. Pn n prezent, nu a fost gsit nici un mijloc de distrugere a lor, singura metod care d rezultate fiind ndeprtarea prin mijloace fizice (scuturarea i perierea pernelor i aternutului de pat). Declanarea reaciilor alergice e favorizat de factori predispozani. 1

n mod cert, etiologia astmului bronic este multifactorial, un rol important revenind att predispoziiei genetice ct i factorilor din mediu. Infeciile microbiene, parazitozele, alimentaia, poluarea aerului sau apei cu diverse chimicale sunt factori predispozani. Manifestrile clinice ale reaciilor anafilactice pot fi locale, limitate la nivelul unor esuturi sau organe, i sistemice, generale, cnd sunt implicate majoritatea funciilor organismului. Manifestri locale sunt urticaria, unele eczeme, alveolita alergic, manifestrile generale fiind reprezentate de ocul anafilactic - form extrem de grav a hipersensibilitii de tip I. Urticariile alergice, edemul Quincke i dermatita atopic sunt forme de alergie cutanat, n care alergenul este alimentar. Urticaria cuprinde suprafee largi ale corpului sub forma unei erupii de papule albicioase sau roz, uneori pruriginoase, care dispar dup cteva ore. Edemul Quincke seamn cu urticaria, se manifest sub form de infiltrate edematoase proeminente i bine delimitate dar care, spre deosebire de urticarie, se limiteaz la pielea feei, mucoasa oro-faringian i laringian. Eczema atopic este o afeciune cutanat pruriginoas cu distrugerea epidermului i infiltrarea zonei cu mastocite, bazofile. Este mai frecvent la copii, leziunile fiind localizate pe fa, gt i membre. Rinita alergic i rino-conjunctivita sunt provocate de produse volatile cu GM mic ca polenul de graminee sau alte plante, detergenii i alte produse chimice. Mastocitele infiltreaz mucoasa nazal, au fixate citofil moleculele de IgE, care induc degranularea prin cuplare cu alergenul. Mediatorii eliberai provoac congestie local, prurit, hipersecreie nazal i lacrimal, strnut. Este impropriu denumit febra de fn deoarece boala este afebril. Se mai numete i coriz. Astmul bronic este consecina inflamaiei mucoasei tractului respirator superior, asociate cu edem (datorat permeabilizrii vaselor locale), contracia muchilor netezi ai bronhiolelor terminale i hipersecreia de mucus. Manifestrile clinice sunt de gravitate diferit, de la tuse i respiraie uiertoare (wheezing) pn la sufocare. Simptomele se instaleaz n cteva minute de la contactul cu alergenul i pot persista mult vreme, chiar toat viaa. Este o boal mediat de IgE, cu specificitate de recunoatere pentru alergeni care ajung n organism pe cale respiratorie. ocul anafilactic este forma cea mai grav de hipersensibilitate imediat, cu simptomatologie instalat rapid, caracterizat prin edem al cilor respiratorii, spasm glotic, hipotensiune arterial (pn la colaps). Factorii declanatori pot fi antibiotice, diveri produi chimici, hormoni, peptide, inoculate parenteral sau administrai pe cale oral. Un factor declanator periculos este neptura de insecte (albine, viespii). Intervenia terapeutic trebuie s fie prompt datorit iminenei decesului. Patogenie. Reaciile de hipersensibilitate de tip I au un mecanism similar reaciilor cunoscute n rspunsul imun normal. Efectorii imunitii dezvolt un rspuns imun primar, pstreaz amintirea contactului cu antigenul, la al doilea contact cu el dezvolt rspuns imun secundar care, ns, nu se mai ncadreaz n limitele normalului deoarece intervin ali efectori moleculari i celulari. Diagnosticul acestor reacii este uor dar nu ntotdeauna poate fi identificat alergenul. n acest scop, se practic testul Prausnitz-Knster care const din inocularea intradermic a unor cantiti mici de alergeni presupui a fi incriminai. n cazul existenei de molecule IgE, la locul inoculrii apar edem cu congestie vascular, de multe ori este ns dificil de precizat alergenul deoarece nu exist granie foarte categorice ntre hipersensibilitatea de tip imediat i cele de tip ntrziat.

Profilaxia i tratamentul bolilor alergice sunt probleme dificile. Dac a fost identificat cu precizie alergenul declanator, acesta trebuie evitat, ceea de multe ori nu e simplu. n multe cazuri, este necesar schimbarea profesiei. Terapia apeleaz la ageni antialergici i antiinflamatori, cei mai frecvent folosii fiind corticoizii. Imunoterapia poate recurge la imunomodulatori, imunoglobuline sau, n cazul astmului bronic, la autovaccinuri (obinute din flora mucoasei bronice) asociate cu imunomodulatorul Cantastim. Hipersensibilitatea de tip II (citotoxic - citolitic) v. Reacie citotoxic Reacia se numete hipersensibilitate mediat de anticorpi sau citotoxic-citolitic, iar principalii efectori sunt anticorpii de tip IgG i IgM i antigenele de pe suprafaa eritrocitelor sau a unor esuturi. Simptomele clinice se manifest dup cteva zeci de minute. De regul, anticorpii implicai nu sunt autoanticorpi deoarece nu reacioneaz contra structurilor din propriul organism ci mpotriva unor elemente strine de acesta. Este cazul reaciilor post-transfuzionale, n condiii de incompatibilitate a sistemului ABO ntre donor i primitor, atunci cnd aglutininele din circulaia primitorului recunosc aglutinogenele din sngele donorului i distrug eritrocitele primite; sau al eritroblastozei fetale, cnd anticorpii anti-Rh ajuni din sngele mamei la ftul Rh-pozitiv produc aglutinarea hematiilor, apoi liza lor cu apariia icterului. n afar de accidente posttransfuzii i boala hemolitic a nou-nscutului, acest tip de hipersensibilitate este ntlnit n anemiile hemolitice autoimune, sterilitatea prin distrugerea spermatozoizilor, unele trombocitopenii, sindromul Goodpasture. Anemiile hemolitice autoimune (AHAI) se caracterizeaz prin liza propriilor hematii provocat de anticorpi numii aglutinine la cald, care reacioneaz cu propriile hematii numai la 37C; sau aglutinine la rece, care acioneaz la temperaturi sub 37C, care se fixeaz pe eritrocitele din circulaia periferic, unde temperatura corporal este mai sczut. Sterilitatea i trombocitopeniile autoimune sunt consecina aciunii anticorpilor din clasa IgG asupra spermatozoizilor sau trombocitelor (acest gen de hipersensibilitate poate fi ncadrat i boli autoimune). Sindromul Goodpasture este un complex de semne i simptome ce reflect asocierea dintre o pneumopatie hemoragic i o glomerulonefrit prin anticorpi anti-membran bazal glomerular, motiv pentru care a mai fost denumit i sindrom pulmo-renal sau alveolo-renal. Boala este consecina aciunii unor anticorpi activi care se fixeaz specific pe epitopi din structura membranelor bazale pulmonare i renale, activeaz complementul i produc citoliz. Totodat sunt implicate i fagocitoza opsonic i citotoxicitatea ADCC. Hipersensibilitatea de tip III (prin depunerea de complexe imune) Uneori, complexele antigen-anticorp nu sunt eliminate din organism prin fagocitoz opsonic sau prin rinichi, ci se fixeaz pe diverse esuturi, antrennd activarea componentelor complementului i eliberarea de histamin de ctre bazofile. Aceste reacii de hipersensibilitate sunt evidente dup 3-6 ore de la contactul organismului cu antigenul, de unde i denumirea de hipersensibilitate intermediar, durata de timp necesar instalrii simptomelor clinice fiind intermediar ntre cele de tip imediat i ntrziat. Anticorpii sunt circulani i aparin claselor IgG sau IgM. Raportul dintre moleculele de antigen circulant i cele de anticorp determin instalarea i evoluia fenomenelor. Iniial, complexele antigen-anticorp sunt puine, fiind eliminate la nivel glomerular renal. Pe msur ce concentraia antigenului crete n circulaie, crete i titrul anticorpilor, complexele imune devenind tot mai numeroase. Cnd se ajunge la un exces 3

moderat de antigen, complexele ncep s se depun n pereii vaselor sanguine, activnd complementul i degranularea bazofilelor. Inflamaiile provocate de aceti factori atrag granulocitele PMN care amplific procesele distructive prin eliberarea radicalilor de oxigen toxici. Leziunile locale se complic, crete permeabilitatea vascular, trombocitele agreg formnd adevrate obstacole, care prin ocluzia capilarelor contribuie la necroza acestora. Zonele de elecie pentru depunerea complexelor sunt jonciunea derm epiderm, articulaiile i rinichiul. Dac anticorpii sunt n exces, complexele se formeaz rapid, chiar la locul de penetrare a antigenului. Prototipul hipersensibilitii de tip III este fenomenul Arthus, o reacie local care se instaleaz n condiiile excesului de anticorpi. Dac se inoculeaz unui individ normal (dar cu un titru mare de anticorpi), antigenul pentru care acetia au specificitate de recunoatere, la locul de inoculare se formeaz cantiti mari de complexe antigenanticorp. Consecinele clinice sunt edemele i leziunile hemoragice. Practic, complexele imune formate se depun n pereii vasculari, provocnd agregare plachetar, activarea complementului i aflux granulocitar. Acest fenomen este frecvent ntlnit la animalele mari, hiperimunizate pentru obinerea de seruri imune. Boala serului este expresia clinic a acelorai procese fiziopatologice ca i fenomenul Arthus, cu deosebirea c n acest caz se inoculeaz ser imun, deci anticorpi i nu antigene. Inocularea unei cantiti mari de ser imun unui organism este urmat de formarea de complexe antigen-anticorp care se depun n rinichi, n membrana bazal glomerular i n pereii capilari, crescnd permeabilitatea vascular i activnd procesele inflamatorii. Tot n acest tip de hipersensibilitate se pot ncadra plmnul de fermier i plmnul iubitorilor de psri. Sunt persoane care inhaleaz spori de Mycopolyspora faeni, polen, puf i care au n circulaia sanguin titruri mari de IgG cu specificitate de recunoatere pentru antigenele inhalate involuntar. Complexele imune formate se depun de predilecie la nivel pulmonar. Hipersensibilitatea de tip IV (ntrziat) Se deosebete de alte hipersensibiliti prin timpul scurs de la contactul cu alergenul pn la apariia reaciei i prin natura alergenului. Dup cum a fost numit, manifestrile clinice apar trziu, dup 48-72 de ore, iar agentul declanator nu este o imunoglobulin ci limfocitul T, care este principalul efector. Dac unui subiect venit anterior n contact cu microorganisme extracelulare sau cu produse microbiene i se inoculeaz intradermic acelai antigen, dup un timp apare la locul de inoculare o zon de inflamaie. De pild, dac i se inoculeaz tuberculin unui bolnav de tuberculoz, dup cteva zile apare o induraie local cu dimensiuni variabile n funcie de gravitatea bolii. Reinocularea aceluiai produs este urmat de reapariia reaciei nu la cteva zile ci dup 24-48 ore, iar reacia (induraia, edemul i congestia) este mult mai intens. Acest fapt este dovada cert a interveniei memoriei imunologice. La locul de inoculare a alergenului (de pild, tuberculin sau PPD), se acumuleaz citokine i sunt recrutate limfocite T sensibilizate, care mobilizeaz alte celule (n special macrofage) ce provoac leziuni vizibile dup 4872 de ore. Pielea este indurat, congestionat, locul cald i dureros. Dup 72-96 de ore, reacia ncepe s scad pn dispare n totalitate. Persoanele sntoase, care nu au venit n contact cu mycobacteriile sau cu derivatele lor (tuberculin, PPD), nu dezvolt asemenea reacii. Pe acest fapt se bazeaz metoda de diagnostic a tuberculozei cunoscut sub denumirea de intradermoreacie la PPD sau testul Mantoux. Hipersensibilitatea la 4

tuberculin este prototipul reaciilor alergice de tip IV. Exist subtipuri de hipersensibilitate de tip ntrziat care se deosebesc ntre ele dei recunosc acelai mecanism declanator, att prin viteza de apariie a reaciilor locale ct i prin natura alergenului sau aspectul histologic al leziunilor (Tabel II).
Tabelul II. Principalele caracteristici ale diferitelor subtipuri de hipersensibilitate de tip IV Subtip IV Timp de Manifestri clinice Aspect histologic Antigen declanator apariie Jones-Mote 24 ore Tumefacii locale Infiltrate cu bazofile Ovalbumina macrofage, limfocite Tuberculinic 48-72 ore Induraie, congestie Infiltrate cu limfocite i Tuberculina, PPD i cldur local macrofage De contact 24-72 ore Edem cutanat, Infiltrate cu celule Diverse substane dermatite monucleare chimice/biologice Granulomatos 4-6 spt. Fibroz i necroz Granuloame cu celule Diverse antigene cutanat epitelioide bacteriene sau complexe imune

Cale de inoculare I.D. I.D. Scarificare I.D. S.C.

Instalarea uneia din aceste modaliti de exprimare a reaciilor depinde de natura agentului declanator, calea de inoculare i reactivitatea organismului. De exemplu, la unii subieci acelai agent infecios este fagocitat, distrus i eliminat, pe cnd la alii poate persista mai mult timp n interiorul celulei fagocitare, care devine celul gigantic i formeaz granuloame. Hipersensibilitatea Jones-Mote se obine experimental prin inocularea intradermic a ovalbuminei la animalele sensibilizate la acest antigen. Hipersensibilitatea de contact este o reacie epidermic la diverse alergene cu care pielea poate veni n contact cum ar fi diferite vopsele, cosmetice. Apar eczeme cutanate care dispar dup ntreruperea contactului cu alergenul respectiv. Spre deosebire de acest subtip, cel tuberculinic intereseaz zona subcutanat. Hipersensibilitatea de tip granulomatos este consecina persistenei agentului patogen n interiorul celulelor fagocitare deoarece nu poate fi distrus de acestea. Se formeaz granuloame cu celule epitelioide, care conin celule gigantice cu mai muli nuclei, cu reticul endoplasmic srac, cu mitocondrii i lizozomi degenerai.