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LA TIVA SEGN SANTIAGO TARTARA: SANTAR73@GMAIL.

COM Durante la estada de 1 semana en el Hospital de Maquinista Savio (prximo a Escobar) Provincia de Buenos Aires, Argentina, realizamos un total de 40 anestesias en 4 das en un rango etreo de 70 aos. Anestesia intravenosa total con midazolam: Dentro de las benzodiacepinas, es sin dudas el midazolam la droga de eleccin para la realizacin de una anestesia intravenosa total. Esto se debe fundamentalmente a sus ventajas farmacocinticas en comparacin con otras benzodiacepinas y su relativamente corta vida media contexto sensible (t1/2CS) cuando se la utiliza en infusiones continuas o a travs de bolos intravenosos. El midazolam es una droga hidrosoluble pero que se convierte en liposoluble a nivel plasmtico. A un pH de 4, el midazolam es hidrosoluble (el pH de las ampollas comerciales es de 3.3); pero a un pH mayor como el plasmtico o el tisular, cierra el anillo imidazol de su estructura qumica y se convierte en una sustancia ms liposoluble. Su liposolubilidad a pH fisiolgico le permite obtener altos volmenes de distribucin y un comienzo de accin rpido por facilitar el pasaje de la barrera hematoenceflica. El rango de dosis para conseguir la hipnosis con midazolam (abolicin de la respuesta verbal y del reflejo palpebral) es de 0,1 a 0,35 mg/kg. Debido a que existe una gran variabilidad interindividual a la accin de las benzodiacepinas, es aconsejable realizar primero una prueba de sensibilidad teraputica previo a la induccin con midazolam. Prueba de sensibilidad de Benzodiacepinas (PSB): 0,04 mg/kg El gran inconveniente que tienen la BZD es la amplia variabilidad individual en las dosis, debido a esto es aconsejable realizar una prueba de sensibilidad terapetica previa a la induccin con midazolam para saber con que dosis se va a inducir al paciente. Para dicha prueba se deber inyectar 0.04 mg/kg de midazolam (2 mg para 50 kg; 3 mg para 70 kg) cuando el paciente est en quirfano con todos los elementos de monitoreo colocados y sin previa inyeccin de otras drogas depresoras del SNC. Se debe esperar entre 3-5 minutos y segn la respuesta del paciente, la dosis de induccin es: 1) 0,1 mg/kg = paciente dormido esta dosis debe restarse a los 0,04 mg/kg previos 2) 0,15 mg/kg = paciente sedado 3) 0,2 mg/kg = paciente ligeramente sedado Es decir que: 1) slo se logr disminuir la ansiedad se inducir con 0.2 mg/kg 2) si la respuesta fue sedacin pero el paciente responde al estmulo verbal, se inducir con 0.15 mg/kg 3) si la respuesta obtenida fue una sedacin profunda se inducir al paciente con 0.1 mg/kg Con una dosis de 0,15 mg/kg en general se consiguen niveles plasmticos de 150-170 ng/mL.

En pacientes ancianos y con estado general precario, hipoproteinmicos, spticos, deben disminuirse las dosis de induccin del midazolam. En pacientes con falla renal al igual que en los hipoproteinmicos, la accin del midazolam es ms rpida y de mayor duracin que en pacientes normales; esto se explicara por la mayor tasa de droga libre, al disminuir la concentracin de albmina. En los pacientes renales, la fraccin no unida a protenas sera de 7% contra 4% en los pacientes normales; esto es en general as para la mayora de las drogas. Por otro lado; pueden ser necesarias dosis de induccin de 0,4-0,6 mg/kg, especialmente en pacientes tomadores crnicos de benzodiacepinas, por ejemplo los pacientes con patologa de la columna cervical. En general la dosis de induccin de midazolam en pediatra es mas alta, del orden de los 0,3-0,5 mg/kg. Realizando tambien la PSB a una dosis mayor que en adultos a rezon de 0,1 mg/kg. En los pacientes obesos deber emplearse la PSB y el calculo de la dosis de induccin posterior deber ajustar la variable peso realizando el siguiente clculo: Peso ideal = lo que sobrepasa el metro de altura Peso real peso ideal = cantidad de kg en exceso Clculo de la dosis ajustando la variable peso = peso ideal + 50% de la diferencia entre peso ideal y peso real Por ejemplo, si tenemos un paciente de 1,70 y 130 kg de peso Peso ideal = 70 kg Peso real peso ideal = 130 70 = 60 Clculo dosis ajustando variable peso = 70 + 30 (50% de 60) = 100 Por lo tanto deben hacerse los clculos en base a 100. Es decir que la utilizacin de la prueba de sensibilidad a las BZD es un buen parmetro a seguir, para saber la dosis necesaria para la induccin con midazolam. Si no se detecta cual es el piso de la ventana teraputica para ese paciente que tenemos delante nuestro, se torna difcil el manejo de la hipnosis en el intraoperatorio con midazolam. Nota acerca de la prueba de sensibilidad a las benzodiacepinas: No se debe dudar en administrar midazolam al paciente que por alguna razn pide BZD. Es decir, un paciente con un up-regulation por algn motivo en particular va a necesitar cantidades mayores de midazolam. Un ejemplo de esto son los pacientes que deben someterse a ciruga de la columna cervical, que generalmente toman no menos de 20 mgrs de diazepam por da o de clonazepam por da, por lo cual ya se sabe que el piso de su ventana teraputica (ventana hipntica en este caso); va a estar ms alto con respecto a la media. En un caso real, una paciente de 65 aos de 70 kg, requiri 80 mgr de midazolam para la induccin; esto no es mucho, sino que es lo que paciente requiri por su variabilidad farmacodinmica. Qu sucede luego?. En esta paciente que la induje con 80 mgr de midazolam, el mantenimiento de la hipnosis se realiza de la misma forma que en cualquier otro paciente, es decir con 0,04 mg/kg cada 45-60 min, la diferencia est en que la concentracin plasmtica de midazolam, en lugar de estar en 150 o 200 ng/mL, estar en 800 ng/mL pero seguramente la paciente se durmi en 700 o 750 ng/mL y eso es lo

que tengo que mantener, porque si baja mas la concentracin plasmtica, la paciente se va a despertar. En este caso la farmacocintica no varia, voy a tener mucha droga a nivel plasmtico y en sitio efector, pero no debera preocuparme porque hay una down regulation de los receptores y la droga tiene menos eficacia, dado que lo que vara es la farmacodinamia. Mantenimiento de la hipnosis con midazolam: Aunque estn descriptas pautas para el mantenimiento de la hipnosis con otras BZD, el midazolam es la nica BZD con un perfil farmacocintico adecuado para ser utilizado con este fin, ya sea en infusin continua (bombas volumtricas o de jeringa) o por medio de dosis intermitentes. En caso de que se decida realizar el mantenimiento por medio de una infusin continua, luego de la dosis de carga, la infusin debera mantenerse a 2 g/kg/min durante las primeras 3 horas de infusin y luego disminuirse a 1,5 g/kg/min hasta el final de la ciruga (dado que hay una tendencia a la acumulacin luego de las 3 horas de infusin). Sin embargo, por su perfil farmacocintico, es posible el mantenimiento de la hipnosis por medio de bolos de 0,04 mg/kg que deben realizarse cada 45-60 min, con una tendencia a espaciar un poco ms los bolos luego de las 3 horas de ciruga. Existe tambin la posibilidad de realizar el mantenimiento de la hipnosis con midazolam a travs de la modalidad TCI (target controlled infusin); pero existen pocos modelos farmacocinticos en el mercado para tal fin. Con cualquiera de las modalidades anteriormente citadas se deber mantener concentraciones plasmticas entre 100-300 ng/ml (que en el 90% de los pacientes asegura la hipnosis); precisamente esa es la ventana hipntica del midazolam (otros autores citan los valores de 150-250 ng/mL o incluso de entre 100-200 ng/mL ver cuadro inferior-). Si bien la variabilidad interindividual de las BZD impide definir una dosis ms precisa, la PSB (prueba de sensibilidad a la benzodiacepina) permite acotar la dispersin de la dosis necesaria para induccin Niveles plasmticos de midazolam:

20 mg propofol 50-100 mg de tiopental O comenzar con la infusin de Remifentanilo a razon de 0,25 o 0,5 microgramos/kg/minuto. De esta manera potenciamos la accin de las drogas previamente administradas. En ocasiones para acelerar la induccin se puede emplear: En la induccin conjuntamente con el midazolam debe hacerse: fentanilo 2-3 g/kg

RMND

(o en procedimientos cortos succinilcolina)

En general debemos tratar de hacer coincidir los picos de accin de las drogas, que en el caso del midazolam fentanilo es de unos 4-5 minutos RMND Generalmente hay que esperar entre 330 y 4 min luego de efectuada la induccin para obtener el nivel adecuado del RMND (pancuronio), el cual coincide con el efecto pico del fentanilo (3.6 min y T1/2 Keo 5.8 min)y del midazolam (efecto mximo 2.8 min y T1/2 Keo 5.6 min) diclofenac (75 mg) (pediatra: 1-2 mg/kg) Siempre agregar en el suero dexametasona (8 mg) (pediatra: 0,15-0,2 mg/kg) metoclopramida y ranitidina segn criterio Segn la preferencia particular de cada anestesilogo, pueden emplearse distintos tipos de AINES, por ejemplo: - ibuprofeno (400-600 mg) (pediatra: 10 mg/kg) - ketorolac (30-60 mg) (pediatra: 0,5-0,75 mg/kg) - dipirona (metamizol) (1-2 gramos) (pediatra: 20-25 mg/kg)

El manejo de la hipnosis con midazolam siempre depende del paciente que tengo delante y la PSB y posterior dosis de induccin me permite manejar concentraciones de entre 100-200 ng/mL o de 800-1000 ng/mL de la misma manera. El midazolam como agente inductor a la anestesia general tiene un comienzo de accin y un efecto pico ms lento que el tiopental y el propofol, adems la duracin de la hipnosis tambin es ms prolongada. Midazolam: Inicio accin: 1-2 minutos Efecto pico: 4-5 minutos (el paciente se duerme a los 5 minutos de la dosis de induccin y se despierta
a los 40 o 50 minutos de una dosis de induccin)

Duracin de la hipnosis: 40-50 minutos Tiopental sdico: Inicio de accin: 30-40 segundos (antiguo tiempo de circulacin brazo-cerebro) Efecto pico: 1,5 minutos Duracin de la hipnosis: 5-10 minutos (10-15 minutos)
Los barbitricos para anestesia incluyen tiopental, tiamilal y metohexital. Estos frmacos, al igual que el propofol, producen una rpida perdida de consciencia (30-40 segundos) seguida de un rpido despertar debido a la redistribucin. Los barbitricos son muy alcalinos (pH > 10) y los preparados para administracin i.v suelen ser soluciones diluidas (del 1% al 2,5%). Mecanismo de accin: los barbitricos ocupan receptores adyacentes a los receptores GABA en el sistema nervioso central y aumentan el tono inhibidor del GABA. Farmacocintica: - El metabolismo tiene lugar en el hgado, donde se producen metabolitos inactivos. - Producen inconsciencia en un tiempo de circulacin brazo-cerebro (aproximadamente 30 segundos). - La recuperacin de una dosis de induccin se produce rpidamente (5 a 10 minutos) como resultado de su alta liposolubilidad y de su rpida distribucin en el msculo y en rganos con alto flujo sanguneo. - Las dosis multiples o prolongadas pdrian producir ua sedacion o inconsciencia prolongada, ya que la t1/2CS de estos frmacos es larga incluso despus de perfusiones cortas. Farmacodinamia: 1) SNC: - Producen inconsciencia pero dan lugar a hiperalgesia en dosis subhipnticas. - Producen un descenso dependiente de dosis del metabolismo cerebral y del flujo sanguneo y a dosis altas pueden producir un EEG isoelctrico. 2) Sistema cardiovascular: - Disminuyen la tensin arterial y el VMC de una forma dosis-dependiente. - Pueden incrementar la frecuencia cardaca a travs de los reflejos baroreceptores. 3) Sistema respiratorio: - Producen una disminucin dosis-dependiente de la frecuencia respiratoria y del volumen corriente. - Durante 30 a 90 segundos despus de la administracin pueden producir apnea. La dosis de induccin del tiopental es de 3-5 mg/kg; es necesario reducir la dosis en pacientes con mal estado general, ancianos o hipovolmicos. Efectos adversos: 1) Alergia: o administrar a pacientes con una historia de alergia a cualquier barbitrico. Las reacciones anafilcticas y anafilactoides son raras. 2) Porfiria: - Absolutamente contraindicados: en pacientes con porfiria aguda intermitente, porfiria variegata y coproporfiria hereditaria. - Los barbitricos inducen a la enzima sintetasa del cido -aminolevulnico, el paso limitante en la sntesis de porfirinas, y pueden precipitar un episodio agudo.

3) Irritacin venosa y lesiones hsticas: - Pueden provocar dolor en el lugar de la administracin debido a irritacin venosa. - La infiltracin o la administracin intraarterial de un barbitrico puede causar dolor severo, dao tisular y necrosis como consecuencia de su alcalinidad. Si se produce la administracin intraarterial, la heparinizacion y el bloqueo simptico regional pueden ser de ayuda en el tratamiento.

Propofol: Inicio accin: 30-40 segundos Efecto pico: 2,3 minutos Duracin de la hipnosis: 4-6 minutos (10 minutos)
El propofol (2,6-diisopropilfenol) se lo utiliza para la induccin o el mantenimiento de la anestesia general. Es una emulsin hidro-oleosa isotnica al 1% que contiene lecitina de huevo, glicerol y aceite de soja. El crecimiento bacteriano se inhibe con sulfito o con cido etilendiaminotetraactico (EDTA), dependiendo del fabricante. Mecanismo de accin: el propofol aumenta la actividad en las sinapsis inhibitorias de cido aminobutrico (GABA). Farmacocintica: - La eliminacin del propofol se produce principalmente a travs del metabolismo heptico. - La t1/2CS del propofol es de unos 15 minutos despus de una infusin de 2 horas de duracin. Propofol: t1/2CS (1 min) t1/2CS (1 hora) t1/2CS (3 horas) t1/2CS (8 horas) 2 min 10 min 15 min 35 min - La dosis de induccin produce una rpida prdida de la consciencia (aproximadamente en 30-45 segundos) seguida de un rpido despertar atribuible a la redistribucin. Farmacodinamia: 1) Sistema nervioso central: - Las dosis de induccin producen prdida de la consciencia, mientras que las dosis bajas producen sedacin consciente. - Carece de propiedades analgsicas. 2) Sistema cardiovascular: - Produce un descenso dependiente de la dosis en la presin sangunea arterial y en el VMC (gasto cardaco). - La frecuencia cardaca se ve afectada mnimamente y el reflejo barosttico est disminuido. 3) Sistema respiratorio: - Produce un descenso dependiente de la dosis de la frecuencia respiratoria y del volumen corriente. - La respuesta ventilatoria a la hipercapnia est disminuida. Posologa y administracin: - Induccin: 2-2,5 mg/kg i.v - Sedacin: 1,5-4,5 mg/kg/hora (1-3 g/mL de plasma) - Mantenimiento de la anestesia general: 6-9 mg/kg/hora (3-6 g/mL) - Reducir la dosis en pacientes ancianos o hemodinmicamente comprometidos. - La emulsin de propofol favorece el crecimiento bacteriano. Por lo tanto, preparar en condiciones de asepsia y desechar el propofol no administrado en 6 horas tras su apertura para evitar la contaminacin bacteriana inadvertida. Otros efectos: - Irritacin venosa: Puede producir dolor durante la administracin intravenosa en el 50% al 75% de los pacientes. El dolor puede reducirse mediante la administracin previa de opioides o la adicin de lidocana (0,5 mg/kg) i.v. 1-2 minutos antes que el propofol con un torniquete proximal al acceso intravenoso. - Nuseas y vmitos: La incidencia de nuseas y vmitos postoperatorios es menor cuando se emplea el propofol, como componente de la anestesia general. La mnima CE50 del propofol como antiemtico es de 0,59 g/mL y si se lo emplea en bolo, la dosis mnima es de 10 mg.

- Alteraciones lipdicas: El propofol es una emulsin y, por lo tanto debe utilizarse con precaucin en los pacientes con alteraciones del metabolismo lipdico (por ejemplo, hiperlipidemia o pancreatitis).

Por lo anterior puede apreciarse que el tiempo de latencia del midazolam para la induccin es mayor que con los tiobarbitricos o el propofol, adems se debe respetar la dosificacin titulada, teniendo en cuenta la existencia o no de premedicacin previa, el sinergismo con otros frmacos y la susceptibilidad individual del paciente ante las BZD. A dosis clnicas de induccin, el MDZ deprime la ventilacin pulmonar y a nivel cardiovascular, produce leve hipotensin manteniendo la frecuencia cardiaca. Adems el MDZ tendra propiedades vasodilatadores coronarias y carece de actividad inotrpica (-). A nivel cardiovascular produce vasodilatacin y ligera disminucin del VMC, la FC no presenta cambios significativos. Recuperacin de la anestesia con midazolam: Si bien la duracin de la accin hipntica del midazolam es ms prolongada que la del propofol, es mucho ms rpida y predecible que las de las otras BZD, que no renen condiciones adecuadas para el mantenimiento de la hipnosis en una anestesia general. Para evitar la aparicin de somnolencia y prolongacin del despertar cuando se emplea midazolam, es fundamental tener en cuenta los siguientes factores: 1) ir disminuyendo la infusin hacia el final del procedimiento y suspender la misma 1015 minutos previos a la conclusin de la ciruga 2) en caso del uso de bolos, los mismos deben suspenderse entre 45 y 60 minutos previos a la finalizacin de la ciruga. En estos casos es conveniente aumentar la dosis de remifentanilo, para de esa manera potenciar la accin del MDZ y evitar que el paciente se despierte. 3) asociacin con anestsicos inhalatorios: el fenmeno dinmica molecular del midazolam a nivel del receptor GABA A cambia radicalmente cuando se lo asocia con anestsicos inhalatorios, de alguna manera esto hace que se produzca una unin drogaBZD prolongada que impide la rpida recuperacin de los pacientes (el midazolam queda atrapado, pegado al receptor GABA A y es ms difcil de disociarse). Por esa razn no es aconsejable el uso de BZD para el mantenimiento de la hipnosis conjuntamente con la administracin de anestsicos inhalatorios. Estrategia para cirugas de corta duracin: Con midazolam el paciente se duerme a los 5 minutos de efectuada la dosis induccin y se despierta a los 40-50 minutos cuando se lo usa sin agentes inhalatorios; por lo tanto el patrn de duracin del efecto clnico del midazolam para hipnosis es de unos 45 minutos (recordar que en cirugas mayores de 3 horas debera espaciarse un poco mas las dosis de mantenimiento del MDZ). En cirugas de corta duracin hay que dividir 45 por la duracin en minutos de la ciruga; por ejemplo, en un una micro de laringe que estimamos que durar 15 minutos (45/15 =3) es decir que en este caso debemos realizar solamente un 30% (33% para ser ms exactos) de la dosis convencional de MDZ que habamos calculado para ese paciente, en base a la PSB y la dosis subsiguiente de 0,1; 0,15; 0,2 mg/kg; segn corresponda. En este caso, como la dosis hipntica del MDZ puede resultar insuficiente, es necesario el uso del

algn otro inductor del tipo del tiopental sdico (50-100 mg) o del propofol (10-20 mg) para acelerar la induccin y as lograr una adecuada hipnosis. Ejemplo de cirugas de corta duracin: micro de laringe, biopsia de mama, adenoidectoma. Ejemplo de una induccin para una anestesia de corta duracin: PSB Induccin 0,04 mg/kg de midazolam 0,01 mg/kg de midazolam (si la dosis que corresponda era de 0,1 mg/kg) 1-2 g/kg de fentanilo 50-100 mg de tiopental o 10-20 mg de propofol 1 mg/kg de succinilcolina 0,25-0,5 g/kg/min remifentanilo
(iniciar la infusin de remifentanilo desde el principio de la induccin)

Mantenimiento

En estos casos de cirugas de corta duracin: inducir de entrada con drogas de V1/2 corta (remifentanilo) disminuir las dosis de las drogas de V1/2 larga (del tipo de fentanilo y el midazolam) En general la infusin de remifentanilo se comienza luego de la dosis de induccin con midazolam + fentanilo + RMND; esto es en el caso de cirugas de mediana y larga duracin. En este caso en particular de cirugas de corta duracin, el remifentanilo debe usarse desde el inicio de la induccin (de entrada). Estrategia para cirugas de larga duracin: Como se dijo anteriormente, luego de una dosis de induccin de MDZ (por ejemplo de 0,2 mg/kg) el paciente tendr hipnosis durante unos 45 minutos, si la ciruga dura ms de este tiempo debe repetirse bolos de entre 0,04-0,05 mg/kg (similar a la PSB) cada 45 o 60 minutos para de esa manera mantener al midazolam dentro de su ventana teraputica hipntica. Si en cambio la ciruga finaliza cerca de pasados esos 40 o 50 minutos, lo que debe hacerse es aumentar la infusin de remifentanilo para as potenciar la accin hipntica del midazolam sin tener que repetir otra dosis del mismo. Es decir, que luego de pasados 40-50 minutos de la ltima dosis de MDZ y si la ciruga esta prxima a terminar, por ejemplo en los siguientes 15 a 20 minutos, no se debe repetir el MDZ sino que debe potenciarse la accin del mismo a travs de un aumento en la dosis de infusin del remifentanilo, por lo tanto si bien la concentracin plasmtica del MDZ cae a concentraciones compatibles con sedacin, el efecto sinrgico del aumento del remifentanilo determina que el paciente continu dormido. Luego al caer la concentracin del remifentanilo cuando suspendo la infusin, deja de tener efecto la sinergia con el midazolam y la concentracin plasmtica de ste vuelve a cobrar valor real obtenindose slo sedacin y entonces el paciente se despierta (se rompe la sinergia de la potenciacin de la hipnosis por accin del remifentanilo).

Ejemplo de induccin en cirugas de mediana y larga duracin: PSB Induccin 0,04 mg/kg de midazolam 0,1-0.2 mg/kg (segn corresponda de acuerdo a la PSB) 3-4 g/kg de fentanilo RMND 0,25-0,5 g/kg/min remifentanilo
(iniciar la infusin de remifentanilo luego de finalizada la induccin)

Mantenimiento

En general debemos tratar de hacer coincidir los picos de accin de las drogas, que en el caso del midazolam fentanilo es de unos 4-5 minutos RMND TIVA con midazolam post-induccin con anestsicos inhalatorios: Cuando el paciente peditrico ingresa a quirfano sin va, se puede realizar una sedacin inhalatoria a un nivel que alcance para obtener un acceso venoso, obtenido ste, se cierra el vaporizador y se administra una dosis de 0,2-0,3 mg/kg de midazolam intravenoso, se le agrega fentanilo en dosis de 2-3 g/kg segn el tiempo y el estmulo quirrgico, lo mismo acontece para el caso del relajante muscular e inmediatamente se inicia la infusin de remifentanilo. Midazolam en pediatra: El midazolam es una BDZ de corta duracin. Su vida media de eliminacin es ms corta que en el adulto. En general la dosis de induccin para midazolam en pediatria es de 0.2-0.5 mg/kg PSB en pediatria: 0,1 mg/kg Se debe esperar luego entre 3-5 minutos y segn la respuesta del paciente, la dosis de induccin es: 1) 0,2 mg/kg = paciente dormido 2) 0,25 mg/kg = paciente sedado esta dosis debe restarse a los 0,1 mg/kg previos 3) 0,3 mg/kg = paciente ligeramente sedado El tiempo de induccin en nios de 4-12 aos de edad con dosis mayores de 0.3 mg/kg es comparable con el tiopental 47 segundos vs 43 segundos. En nios de entre 1-5 aos, utilizando una dosis de 0.5 mg/kg la velocidad de induccin es de 97 35 segundos. El reflejo palpebral se mantiene en el 20% de los casos pese a la hipnosis. Rango de dosis necesario para abolir respuesta verbal

reflejo palpebral hipnosis 0.1-0.35 mg/kg En pediatra esta dosis de induccin puede estar entre 0.2-0.5 mg/kg La induccin con midazolam provoca que otros inductores La amnesia con midazolam aparece entre 2-5 min y dura 30-40 min menos grado de depresin respiratoria mayor estabilidad cardiovascular y del SNA menor incidencia de vmitos

y es similar al diazepam, en cambio, en el caso del lorazepam, la amnesia aparece


45-60 min

y puede persitir

6 horas

La dosis mnima efectiva para producir amnesia con midazolam es de 0.03 mg/kg, con esto se logra una amnesia de 40-60 min de duracin. Por otro lado el efecto amnsico luego de una dosis anestsica de midazolam de 0.1-0.2 mg/kg es de 1-2 horas. El midazolam da amnesia (fundamentalmente antergrada) a pesar de no lograr sedacin y/o hipnosis(siempre da amnesia); el propofol en cambio no da amnesia cuando se lo usa en dosis sub-hipnticas. El lorazepam tiene un comienzo de accin ms lento, an por va IV; los efectos, tanto sedantes como depresores, comienzan despus de 30-60 minutos, pero su efecto amnsico puede durar entre 4-6 horas. Asociacin de benzodiacepinas y anestsicos inhalatorios: El cambio conformacional del receptor GABA que producen los anestsicos inhalatorios hacen que se produzca una unin droga-BZD prolongada que impide la rpida recuperacin de los pacientes. Por lo tanto no es aconsejable la administracin de BZD conjuntamente con el uso de anestsicos inhalatorios. Es decir que la BZD sin la asociacin de agentes inhalatorios, tienen un comportamiento dinmico molecular diferente a nivel de los receptores al GABAA , permitiendo su uso de esta manera.

Receptores GABA:

Acciones de las BZD sobre el SNC: La accin de las BZD sobre el SNC recorre un camino que va desde la ansilisis a la hipnosis, segn el porcentaje de receptores ocupados. ansilisis anticonvulsivante amnesia sedacin profunda sedacin ligera hipnosis

La relajacin muscular es otro de los efectos de las BZD; debe tenerse en cuenta que el inicio de la accin hipntica del midazolam no es tan rpida como la del tiopental y el propofol. Efectos adversos de las benzodiacepinas: Las BZD pueden provocar efectos adversos que en realidad son debidos a la extensin de su accin farmacolgica gabargica a distintos niveles del neuroeje. As, por su accin sobre el cerebelo pueden producir ataxia, incoordinacin motora, laxitud, mareos y vrtigo. Por accin sobre otros centros pueden producir prolongacin del tiempo de reaccin, deterioro de las funciones mentales, disartria amnesia y sequedad bucal (disminucin de la acetilcolina?). Estos efectos son ms importantes en las primeras horas de haber recibido el medicamento y especialmente en las BZD de accin ms prolongada. La administracin de BZD durante el primer trimestre del embarazo est asociada con la aparicin de malformaciones congnitas del tipo del labio leporino y el paladar hendido. La embarazada a trmino no debera recibir BZD, ya que al atravesar la placenta puede provocar en el feto (especialmente en prematuros) alteraciones al, nacer que cursan con hipotermia, hiporreflexia, hipotona muscular e hipotensin arterial, aumentando la morbilidad neonatal; esto se debera a una capacidad menor de metabolizacin del neonato y a una menor unin a protenas plasmticas. En los nios es comn la prdida del equilibrio y del control de la cabeza, la visin borrosa y tambin los efectos paradojales como excitacin y disforia. Antes de presentarse la sedacin profunda, pueden aparecer una pseudos excitacin psicomotriz caracterizada por episodios de verborrea

desinhibicin psicomotriz La respuesta paradojal tambin puede presentarse en adultos, especialmente cuando se emplean las BZD como sedantes o ansiolticos en casos de ciruga con anestesia local, peridural, raqudea o plexual, donde el paciente se desinhibe y se muestra locuaz, inquieto, ansioso, taquicrdico, sudoroso y con amnesia, por lo que repite varias veces las mismas palabras y relatos. Esto se debera a una inhibicin de los centros inhibitorios. Estas reacciones paradojales son ms frecuentes de encontrar en pacientes enolista (ver hipertrofia parotdea) y tambin en consumidores de drogas. La administracin de una BZD a un paciente que est recibiendo cido valproico como anticonvulsivante, puede precipitar un episodio psictico. Algunos datos importantes acerca del TIVA: En general se recomienda el uso de sonda nasogstrica (SNG) para vaciar el estmago y tambin para disminuir la incidencia de nuseas y vmitos post-operatorios. En general la infusin de remifentanilo se comienza luego de la dosis de induccin con midazolam + fentanilo + RMND; es decir que el remifentanilo no se usa de entrada; excepto en las cirugas de corta duracin en las cuales se disminuye la dosis del MDZ.

comienzo de efecto (latencia) efecto mximo (peak effect)


La latencia se acorta si la dosis se aumenta; en cambio el efecto mximo no se modifica al incrementar la dosis. Latencia o inicio de accin: Es el retardo en aparecer el efecto clnico de una droga despus de un bolo. La latencia del efecto puede acortarse al dar un bolo grande (siempre que no estemos en el techo de la relacin concentracin-efecto); en tanto que el tiempo de efecto mximo es el mismo independientemente que se trate de un bolo pequeo o uno grande. La latencia ser menor si utilizamos dosis mayores, pero el tiempo de efecto mximo (o su casi parmetro equivalente la T1/2 KE0) despus de un bolo pequeo o grande ser el mismo. Es decir, que el tiempo que pasa hasta el efecto mximo es independiente de la dosis administrada; sin embargo, el perodo que media hasta el comienzo de efecto clnico se acorta si se aumenta la dosis. Es precisamente la magnitud del efecto mximo y no el tiempo de l, el elemento que depende de la dosis. La latencia ser menor si utilizamos dosis mayores, en cambio el tiempo de efecto mximo y la t1/2Keo son siempre los mismos independientemente de la dosis empleada. Latencia y tiempo efecto mximo de algunas drogas: Tiopental sdico: Inicio accin: 30-60 segundos Efecto mximo: 1,7 min T1/2KE0: 1,5 min Succinilcolina: Inicio accin: 45-60 segundos Efecto mximo: 1-1,5 min

Vecuronio: Inicio accin: 1-2 min Efecto mximo: 3-5 min Duracin efecto clnico: 20-35 min Si en este caso se aumenta la dosis, se consigue acortar el inicio de accin del vecuronio Pancuronio: Inicio accin: 1-2 min Efecto mximo: 3-5 min Duracin efecto clnico: 60-90 min Fentanilo: Inicio accin: 1-1,5 min Efecto mximo: 3,6 min T1/2KE0: 5,8 min Midazolam: Inicio accin: 1-1,5 min Efecto mximo: 2,8 min T1/2KE0: 5,6 min Colonoscopia bajo sedacin-analgesia: Preparacin del remifentanilo: 1 mg de remifentanilo en 500 ml de solucin fisiolgica 1 gota/kg/min = 0,1 g/kg/min Generalmente para la colonoscopia se debe comenzar la induccin con remifentanilo a una dosis de 0,1 g/kg/min directamente o 0,25 hasta que el paciente manifieste mareo o se sienta sedado; luego se debe disminuir la infusin a 0,1 g/kg/min. Se puede asociar el remifentanilo con 10-20 mg de propofol para acelerar el proceso o utilizar 1 o 2 mg de midazolam para buscar estado de sedacin previo a la infusin de remifentanilo. La colonoscopia presenta variabilidad en los requerimientos de remifentanilo, por ejemplo, el ngulo heptico y el esplnico duelen. Si bien las dosis para sedacin con ventilacin espontnea con remifentanilo oscilan entre 0,025-0,10 g/kg/min cuya correspondencia a nivel plasmtico es de 2-3 g/ml; esto es fundamentalmente cuando el paciente no tiene estmulo quirrgico; si el procedimiento es doloroso, por ejemplo para pasar el ngulo heptico o esplnico del colon o en pacientes con patologa diverticular, pueden ser necesarios niveles plasmticos de 5-6 g/ml; es decir que la infusin debera aumentarse a 0,25 g/kg/min. El temblor distal de manos y pies puede ser premonitor de trax leoso con remifentanilo (reducir la dosis de infusin); esto puede suceder cuando se emplea el remifentanilo para sedacin con ventilacin espontnea.

Preparacin de infusiones de remifentanilo para goteo: 1 mg remifentanilo en 500 ml solucin fisiolgica 1 gota/kg/min = 0,1 g/kg/min 2,5 mg remifentailo en 500 ml solucin fisiolgica 1 gota/kg/min = 0,25 g/kg/min 5 mg remifentanilo en 500 ml solucin fisiolgica 1 gota/kg/min = 0,5 g/kg/min

1 mg = 1000 g

0,1 mg = 100 g

Legrado uterino bajo sedo-analgesia: Otra esfera propicia para el uso de la sedo-analgesia mediante el empleo de la combinacin midazolam + remifentanilo + fentanilo, es el legrado uterino, pero nicamente si el orificio cervical interno se encuentra abierto, por ejemplo en un aborto en curso. En este caso generalmente basta con una dosis de MDZ de 0,04 mg/kg (dem a la PSB); fentanilo 1-2 g/kg y remifentanilo en infusin a razn de 0,1-0,2 g/kg/min, hasta que se realice la dilatacin del cuello uterino (que es la parte ms dolorosa del procedimiento); luego se puede disminuir la infusin segn lo permita el procedimiento. Siempre en los casos de sedo-analgesia es necesario evaluar la conciencia del paciente y alentar al mismo para que mantenga la ventilacin (siempre evaluar la ventilacin espontnea). En mi experiencia personal (Dr Guillermo Galeotti) fue muy difcil la realizacin de este tcnica de sedo-analgesia en pacientes con embarazo con feto muerto y detenido como as tambin en los casos de biopsia de endometrio y esto se debera a que al encontrarse cerrado el orificio cervical interno, se produca un espasmo del mismo al tratar de hacer progresar el histermetro y esto dificultaba el procedimiento y malhumoraba al cirujano, no as al paciente que se encontraba sedado, calmo y con excelente analgesia.

Pilares fundamentales de la anestesia general:


hipnosis
respuesta verbal reflejo palpebral

inconsciencia
amnesia

analgesia
abolicin de reflejos neuro-vegetativos

relajacin muscular

Opioides Agonistas Alfa 2 AINES

Analgesia
Atenuacin respuesta al stress quirrgico

inconsciencia

hipnosis

Concepto actual de Anestesia Balanceada

Anestsicos Inhalatorios

Bloqueos Regionales Beta Bloqueantes ?

amnesia

analgesia

Inconsciencia

Hipnosis Amnesia

Relajacin

atenuacin de las respuestas autonmicas a la estimulacin quirrgica

Pentotal Propofol Etomidato Ketamina

Benzodiacepinas

Relajantes Musculares

ausencia de movimiento al estmulo quirrgico


mio-relajacin

Si uno es capaz de abolir los reflejos neuro-vegetativos, pudiendo liberar al paciente completamente de estrs, se hace mucho ms sencillo el manejo de los otros parmetros. Un ejemplo claro es que voy a necesitar mucho menos dosis de BZD para sedar a un paciente con un bloqueo espinal que a otro que no lo ha recibido, precisamente esta es la base del concepto de la anestesia libre de estrs (anestesia basada en la analgesia). En general la ventana teraputica disminuye cuando se combinan drogas durante anestesia endovenosa (la relacin es exponencial no lineal).

En la anestesia tpica con TIVA

Frecuencia cardaca: 70 - 90 Presin arterial: 90 110 mmHg

aumento de la FC aumento de la TA

inadecuada analgesia falta de hipnosis

aumento de FC y TA

chequear relajacin

Equilibrio cintico-hemodinmico y equilibrio hormona-cintico-hemodinmico:

< catecolaminas < estress

estabilidad hemodinmica

Con la combinacin de drogas se busca como objetivo lograr menos efectos adversos y reducir las dosis individuales de cada droga empleada. La relacin lineal pasa a ser exponencial. Cuando uno utiliza una sola droga se deben alcanzar concentraciones plasmticas y cerebrales ms altas para lograr un determinado efecto. Cuando se agrega solamente una segunda droga cambia radicalmente esta situacin; no es una sino que son dos las drogas encargadas de producir ese x efecto; por lo tanto se necesita mucho menos dosis de la primer droga a expensas de tener la segunda droga. Este fenmeno sigue sucesivamente a medida que voy agregando una nueva droga sobre la concentracin de la otra. De esta manera nace un concepto muy utilizado en nuestra especialidad que es el de la sinergia segn de que drogas o familia de drogas estemos hablando nos referiremos a aditividad o potenciacin. Cuando se trata de potenciacin; la relacin pasa de ser lineal a ser exponencial; siendo indudablemente inferior la concentracin de la 1ra droga a expensas de la existencia de la 2da droga; este proceso se perpetua a medida que se suma una droga nueva al efecto de las anteriores. Volviendo al concepto de los 3 pilares necesarios para la anestesia general y del equilibrio cintico-hemodinmico, en el supuesto caso de realizar una intubacin orotraqueal con una relajante despolarizante (succinilcolina) + midazolam + fentanilo (narctico); al metabolizarse rpidamente la succinilcolina, se rompe ese equilibrio hemodinmico. Como explico yo que con ptimas concentraciones de benzodiacepinas (hipntico) y narctico (fentanilo), se eleven los valores tanto de la tensin arterial como de la frecuencia cardaca. Mi paciente se despert, le duele o solamente le falta relajacin muscular? Yo debo encontrar nuevamente el equilibrio administrando el pilar que le falta a ese paciente, que en este caso es el relajante muscular. Es decir que se debe modificar o agregar el pilar farmacocintica-dinmico que ha variado para volver a lograr el equilibrio. Uno puede suponer que llega al equilibrio hemodinmica gracias al farmacocintica. De que manera se manifiesta ese equilibrio?; con la estabilidad, al romperse o faltar un pilar, se rompe indefectiblemente el equilibrio. Con todos estas ideas, nos acercamos de la mano de la palabra combinacin al concepto de isobolograma o si queremos ser ms profundos en este tema, hablamos de isoinfusiograma. Se combinan determinadas drogas con el objetivo de lograr un determinado efecto. Aqu se pone en juego la utilizacin de drogas que producen un similar o mismo efecto (en este caso hipnosis) y que para nuestro caso coinciden en tener V1/2.

Es decir, yo puedo obtener un buen plano hipntico con 6 g/ml propofol por un lado y con 120 g/ml midazolam por otro lado; pero tambin puedo lograr ese efecto hipntico con ambas drogas al mismo tiempo; de que manera; seguramente lo logro con 2,5-3 g/ml propofol + 60 g/ml midazolam. Con lo cual la clave en la combinacin de drogas es la de lograr concentraciones plasmticas de dogas que coincidan con un efecto anestsico menor obteniendo como resultado un efecto mucho mayor. Cualquier paciente slo estara sedado con 3 g/ml de propofol; tambin estara sedado con 60 g/ml de midazolam; pero si sumamos ambas concentraciones estamos ante un efecto mucho ms profundo que la sedacin HIPNOSIS

Midazolam
120 g/ml

Hipnosis

Hipnosis

Propofol

6g/ml

Midazolam
50g/ml

Sedacin HIPNOSIS

Sedacin Propofol

3g/ml

El tipo de relacin que se establece entre los dos hipnticos no es de tipo lineal sino exponencial, por lo cual voy a utilizar menos droga de cada uno de ellos para obtener el mismo resultado clnico. Uso de la premedicacin oral con midazolam en pediatra: Teniendo en cuenta que la cantidad de midazolam que alcanza la biofase luego de su administracin oral es del 20-30% y sabiendo que por sta va no se obtienen picos plasmaticos, es conveniente aumentar la dosis de MDZ a 1 mg/kg los cuales deben ser administrados 10-15 minutos antes del ingreso del nio al quirfano, con lo cual se logra un ms ptimo nivel de sedacion que permite la canalizacin sin mayores inconvenientes (si se dispusiera de EMLA se facilitara an ms el proceso de canulacin). Interacciones en TIVA: 1) Efecto sinrgico: es la obtencin de una respuesta superior a la esperada al administrar dos o ms drogas. 2) El uso combinado de drogas disminuye el requerimiento de las mismas a

diferencia de cuando se usan por separado. 3) Desde el momento en que uno agrega una segunda droga se est disminuyendo los requerimientos de la primera droga para lograr el mismo efecto 4) Los mismo sucede cuando agrego una tercera droga Esto nos permite lograr un mismo efecto clnico usando menos de la Ce50 de cada uno de ellos. 1) Sera un error calcular la combinacin de dos o ms drogas sobre la base de la Ce50 (De50); as la interaccin sera simplemente aditiva 2) Esta combinacin de Ce50 no es lineal sino exponencial y por lo tanto las dosis resultantes se encuentran por debajo de la lnea de aditividad. 3) Se requieren dosis menores que la Ce50 (De50) para lograr el mismo resultado; entonces decimos que las drogas actan sinrgicamente

Podemos llamar a todo esto como el uso racional de la interaccin obteniendo as: - una disminucin en la variabilidad de las drogas - aumento de la predictibilidad frmaco-cintica y dinmica - una disminucin en la masa real de droga empleada El objetivo real es el desarrollo de estrategias para el uso racional de las interacciones evaluando
estmulo quirrgico tiempo quirrgico

administrar drogas que permitan lograr

bloqueo del estrs despertar rpido y agradable despertar sin dolor

significativa estabilidad hemodinmica

Tipos de interacciones: 1)Frmaco-cinticas: - distribucin: altas dosis de propofol impactan en su propio aclaracin heptico por producir una disminucin de la presin arterial - eliminacin y metabolismo: propofol tiene accin (-) (disminuye la actividad) del citocromo P450 que es el que metaboliza al fentanilo lo que determina un aumento de su concentracin 2) Frmaco-dinmicas: - 2 drogas o ms que actan sobre un mismo receptor o no, pero tienen una va final comn - la neostigmina potencia a otros bloqueantes cardacos - los agentes inhalatorios potencian la depresin cardiovascular en pacientes que reciben

bloqueantes de los canales clcicos pudiendo producir: disminucin de la TA, disminucin de la FC y hasta bloqueo cardiovascular

Relacin entre dosis administrada de midazolam y niveles plasmaticos alcanzados:


Dosis administrada 0.27 mg/kg Dosis de induccin de midazolam 0.2 mg/kg 0.1 mg/kg 0.07 mg/kg Niveles plasmticos 209 ng/ml 155 ng/ml 77 ng/ml 54 ng/ml

La variabilidad farmacodinmica interindividual de las benzodiacepinas hace que la concentracin plasmtica necesaria para lograr la hipnosis con midazolam oscile entre 100-

300 ng/ml plasma (150-250 ng/mL)

Siempre se ha enfocado el efecto de variabilidad preferentemente a la farmacocintica, (la cual en la actualidad ronda 40-50%); pero sta es mucho menor que la variabilidad farmacodinmica entre e intra pacientes, la cual flucta entre 100% y 400% y de la cual las BZD son un claro ejemplo de esta amplia variabilidad interindividual. Esto es as tanto para frmacos IV como inhalatorios. El objetivo de la anestesia basada en la analgesia, uno de cuyos exponentes principales est representado por la TIVA es lograr a travs del uso racional de las interacciones medicamentosas el equilibrio cintico-hemodinmico y si queremos ahondar un poco ms en el tema, su objetivo principal es el de lograr una anestesia libre de estrs y con ello un adecuado equilibrio hormono-cintico-hemodinmico.
Valoracin de los parmetros hemodinmicos durante la TIVA: En general durante la TIVA, el aumento de la tensin arterial es indicativo de inadecuada hipnosis, en tanto que un aumento de la frecuencia cardaca es indicativo de inadecuada analgesia. En el caso de que tengamos ascensos importantes de la TA, en ocasiones acompaados de aumentos de la FC y de que estemos seguros que el paciente tiene adecuada hipnosis y analgesia, debemos chequear la relajacin y de ser necesario emplear relajantes neuromusculares (es decir que faltaba uno de los pilares de la anestesia general).

TA = HIPNOSIS

FC = ANALGESIA

Aumento paulatino de tensin arterial 100 / 102 / 106 /110

Hipnosis

Aumento paulatino de la FC 80 / 83 / 86 / 88

Analgesia

Ascensos importantes de la TA; en ocasiones acompaados de aumentos de la FC 100 / 110 / 130 80 / 90 / 100 CHEQUEAR RELAJACIN

Hemodinamia que deberamos esperar en una tpica anestesia con TIVA:

En la anestesia tpica con TIVA

Frecuencia cardaca: 70 - 90 Presin arterial: 90 110 mmHg

aumento de la FC aumento de la TA

inadecuada analgesia falta de hipnosis

aumento de FC y TA

chequear relajacin

Ejemplo de ciruga de bypass fmoro- poplteo en paciente de 90 kg:

PSB:

3,5 mg midazolam

Induccin:

15 mg midazolam (total de 18,5 mg) 2-3 g/kg fentanilo 0,1 mg/kg pancuronio (8 mg)

mantenimiento: miscelneas:

0,2-0,5 g/kg/min remifentanilo y luego ir titulando

1-2 grs 8 mg 50 mg 10 mg

dipirona dexametasona ranitidina metoclopramida

Clculo de la dosis segn:

tiempo quirrgico intensidad estmulo

constante drogas de V1/2 corta ciruga larga variar drogas de V1/2 larga

propofol remifentanilo midazolam fentanilo

cirugas cortas ciruga termina

variar drogas de V1/2 corta (generalmente se aumenta) drogas de V1/2 larga


una dosis plena y la dejo caer disminuir la dosis segn tiempo

cirugas cortas: inducir de entrada con drogas de V1/2 corta (por ejemplo remifentanilo) disminuir las dosis de las drogas de V1/2 larga (fentanilo y midazolam) Luego de pasados unos 45-60 minutos de la ltima dosis de midazolam, si la ciruga est por terminar, en lugar de repetir la dosis de midazolam aumentar la dosis de remifentanilo
10-20 mg propofol

jeringa

Bombas de infusin

volumtricas goteo

En general la dilucin tpica para las bombas de jeringa para remifentanilo es 5 mg en 20 ml de solucin fisiolgica, con lo que queda una dilucin de 250 g/ml; en el caso de la Base Primea, la preparacin se hace con 1 mg en 20 ml de solucin fisiolgica, con lo que la dilucin queda de 5 g/ml

Infusin con macrogoteo de remifentanilo: 5 mg en 500 ml 2.5 mg en 500 ml 1 mg en 500 ml 1 gota/kg/min 1 gota/kg/min 1 gota/kg/min 0.5 g/kg/min 0.25 g/kg/min 0.1 g/kg/min

Bombas de infusion:

Terumo Alaris (Ivac-Tiva)

Las bombas de infusin tienen un alto costo y no estan disponibles en todos los quirfanos. Las bombas de infusin no son indispensables para poder realizar una TIVA. TCI (target controlled infusin)con Base Primea (Orchesta) Module DPS:
BD-Plastipak BD-Perfusion Fresenius Injectomat ICO Braun Omnifix Braun Perfusor

Las jeringas que pueden emplearse con la Base Primea

peso

Los datos que deben ingresarse a la Base Primea son: edad


sexo altura

En general con la Base Primea se emplea el esquema de 3 drogas (mida-remi-propofol) con narctico (fentanilo) y esto determina que la dosis de midazolam se reduzca en un 30% Esquema de 3 drogas con narctico:

propofol/midazolam/remifentanilo + fentanilo

< 70% dosis plena


midazolam

Es decir que debe realizarse un 30% de la dosis plena de midazolam ( 0.6-0.7 mg/kg)

Para realizar la induccin con la Base Primea y el esquema de 3 drogas con narctico:

1) PSB (0.04 mg/kg) y esperar 3-5 min 2) Comenzar con la infusin de


(a pasar en 2 min)

propofol remifentanilo

1-2 g/ml 5 g/ml

3) Realizar fentanilo 2-3 g/kg + RNMD


En general la dosis de fentanilo depende tiempo quirrgico estmulo quirrgico

4) Reducir en un 70% la dosis plena de midazolam ( 0.06-0.07 mg/kg)

La Base Primea nos da la posibilidad de elegir entre modo para el caso del propofol

Marsh (Diprifusor) Schnider

Es preferible elegir el modo tipo Schnider, dado que posee ms co-variables de ajuste, que son: edad, sexo, peso, altura y hacer pasar la infusin en 2 min En el caso del remifentanilo el nico modelo farmacocintico disponible es el de Minto que posee como co-variables de ajuste la edad y el peso del paciente. Algunos datos de importancia acerca del TCI (target controlled infusin): Cuando se planea realizar una infusin intravenosa de una droga en general tenemos 3 posibilidades: 1) infusin por goteo (micro o macro) 2) bombas de infusin (volumtricas o de jeringa) 3) infusiones controladas por ordenador (TCI: target controlled infusin) Antecentes de las infusiones controladas por ordenador (TCI): Desde fines de los aos 60 se comienzan a desarrollar los primeros modelos farmacocinticos, generalmente descriptos de tipo bicompartimental y en los cuales se segua el esquema conocido como BET (bolo, eliminacin y transferencia) de las drogas. Precisamente el esquema BET, descripto en 1968 por Kruger-Thiemer, que se realiz en base a un modelo bicompartimental propone: - un bolo inicial para llenar el compartimento central - una infusin continua que compense: 1) la transferencia entre tejidos (K) 2) la eliminacin al exterior Esto produce un avance vertiginoso junto a la bioingeniera de drogas y el desarrollo del microprocesador. De alguna manera la administraron de anestsicos intravenosos a travs de bombas de infusin (a jeringa o volumtricas) es en trminos de avances tecnolgicos, algo demasiado obsoleto (pasado de moda). El hecho de usar un microprocesador o computadora (TCI target controlled infusin- o infusiones controladas por ordenador) para ajustar las tasas de infusin y as compensar la distribucin y la eliminacin de las drogas del organismo, permiti por primera vez al anestesilogo trabajar con concentraciones plasmticas (calculadas) y potencialmente acercarse a la brecha existente entre la practica clnica y los trabajos cientficos publicados donde los efectos de las drogas estn expresados en concentraciones plasmticas.

El TCI (target controlled infusin) (anestesia controlada por ordenador) aplicado a la anestesia es un sistema de infusin que permite al anestesilogo seleccionar una concentracin plasmtica requerida (diana) para un efecto particular y entonces controlar la profundidad hipntica o analgsica ajustando la concentracin segn el requerimiento clnico. El TCI no es un sistema anestsico completo controlado por computacin, porque es el anestesilogo el que, en base a la evaluacin clnica, toma las decisiones de aumentar o disminuir la concentracin calculada. La concentracin plasmtica que nos entrega el TCI, corresponde a una concentracin calculada por un microprocesador que usa un modelo matemtico ajustado para cada droga. No es por lo tanto necesariamente la concentracin real de ese momento, sino que se aproxima estadsticamente en base a los estudios clnicos que generaron el modelo matemtico calculado. Precisamente la farmacocintica y sus distintos modelos PK es la base que sustenta la anestesia basada en la analgesia y la TIVA en general. La TIVA nace en realidad con el advenimiento del propofol en 1986 (los ensayos iniciales con propofol se realizaron en 1977, formulado como cremophor EL como agente solubilizante, pero esta presentacin se asociaba con dolores importantes a la inyeccin endovenosa y tambin con reacciones anafilactoides, por lo que fue retirado del mercado. Luego fue subsecuentemente reformulado y relanzado al mercado en 1986 por Astra-Zneca con el nombre comercial de Diprivan), pero es la llegada del remifentanilo en 1996 el que sienta las bases de la TIVA actual (el remifentanilo constituye la columna vertebral del TIVA) (recordar que hay Oscares para actores principales, en este caso el remifentanilo, pero que tambin hay Oscares para actores secundarios, por ejemplo propofol o midazolam). El Diprifusor, es el primer sistema TCI comercial disponible (lanzado por Astra Zneca en Europa a fines de 1996, disponible en muchos pases alrededor del mundo con excepcin de USA, en Chile se encuentra desde marzo 1998). Precisamente el uso del Diprifusor desde 1996, diseado y difundido por el profesor Gabin Kenny, es mucho mas sencillo dosificar y mantener una infusin dentro de las mejores condiciones para el paciente, ya que podemos conocer en forma muy aproximada las concentraciones plasmticas y en biofase, al igual que se puede predecir el despertar. El Diprifusor era un sistema TCI cerrado, esto es, el microprocesador solo era capaz de detectar la presencia de jeringas de vidrio prellenadas con propofol compradas a Astra Zneca. Estas jeringas posean un chip (tira metalica) programable que cuando la jeringa se vaciaba el chip se desprogramaba y no poda volver a usarse. La expiracin de la patente del propofol en aos reciente y el advenimiento del propofol genrico permitio la desarrollo y la aparicion en el mercado de sistemas abiertos de TCI. Los sistemas de TCI abierto disponibles en la actualidad son: 1) Base Primea (Fresenius, Brezins, Francia) 2) Alaris Asena PK (Alaris Medical Systems, Basingstoke, Reino Unido) 3) Perfusor fm y Perfusor with PCA module (B. Brown); que emplea el denominado OTCI mode (optimized target controlled infusion). Los sistemas de TCI estn diseados para ser usados de manera similar a como se usa un vaporizador. La racionalidad bsica es que el anestesilogo sea capaz de cambiar

fcilmente la profundidad de la anestesia como lo hace con un vaporizador calibrado, en este caso cambiando la diana plasmtica o de sitio efector. El TCI es un microprocesador que maneja la infusora y en vez de calcular dosis en mg/kg/h o g/kg/min, el anestesilogo ingresa los datos del paciente necesarios para el programa farmacocintico (peso, edad, sexo, altura) y la concentracin plasmtica o de sitio efector que desea alcanzar y la infusora inyecta la cantidad de droga necesaria para alcanzar y mantener esa concentracin en el tiempo. El microprocesador va realizando los ajustes para evitar el ascenso de la concentracin plasmtica, al calcular en cada momento la transferencia entre los compartimentos, la cual es dinmica a medida que se inyecta ms droga al sistema, por producirse simultneamente la distribucin y eliminacin en el organismo. Incluso si la infusin debe detenerse para poner una nueva jeringa con droga, la infusora calcular cuanto ha decado la concentracin en ese lapso y al reiniciarse, inyectara un bolo compensatorio para retomar la concentracin plasmtica. Los modelos de TCI son construidos en base al llamado modelo compartimental, que en el caso de la mayora de las drogas empleadas en la prctica anestsica, corresponde a un modelo de tres compartimentos: V1 = representa el volumen de distribucin central, muy asociado al plasma y a los rganos de alto flujo V2 = corresponde al compartimento secundario que representa los tejidos de flujo medio, como los msculos V3 = representa a los tejidos de bajo flujo, como el tejido adiposo. Las variables de concentracin, solubilidad, unin a protenas y grado de ionizacin generaran un gradiente que es representado por una constante de transferencia (K) desde y hacia el V1 y los dems compartimentos. Los modelos farmacocinticos incluidos en los modernos dispositivos para TCI actuales permiten alcanzar y mantener una concentracin plasmtica deseada con una media de error de entre 20 y 30 %. Por ejemplo el modelo farmacocintico incluido en la Base Primea tiene una MADPE < 30% (median absolute performance error).

INTUBACION VIGIL CON REMIFENTANILO: La intubacin vigil se emplea en caso de estmago lleno o paciente sin ayuno, siempre primero se debe colocar una SNG y darle O2 al 100%. Iniciar infusion de remifentanilo a 0.25 g/kg/min durante 4-5 min (no hacer midazolam) Colocar lidocana spray al 10% en las fauces Suavemente se puede intentar la laringoscopa Si el paciente se defiende mucho se puede incrementar la infusin brevemente a 0.5 g/kg/min y luego suspender, intubar, inflar el manguito y finalmente midazolam, fentanilo y RMND Siempre es conveniente hacer un primer intento de laringoscopa y ver la respuesta del paciente

Ejemplo de un caso real de grandes requerimientos de MDZ: Paciente de 76 aos, 72 kg, que se le realiz una histerectoma abdominal por un carcinoma de tero y que requiri 90 mg de midazolam para dormirse. La secuencia fue la siguiente: - PSB: 3 mg MDZ (respuesta 0) - otros 3 mg MDZ (respuesta 0) Se trataba de una paciente tomadora de clonazepam - otros 6 mg MDZ (respuesta 0) Todo esto sucedi en un lapso de 9 minutos. Como no se haba tenido ningn tipo de respuesta, se decide realizar 18 mg ms de MDZ, ya se llevaban 30 mg de midazolam y la paciente dice Doctor, mire que todava no me dorm ni un poquito(sic). Teniendo en cuenta que cuando nos encontramos con casos como ste, generalmente se debe alcanzar una ventana terapeutica de entre 800 y 1000 ng/mL plasmaticos de midazolam, lo cual se consigue con una dosis de induccin de entre 70 y 100 mg de MDZ, por lo tanto en el caso anterior se administr 3 bolo ms de 20 mg cada uno y se continu el mantenimiento de la hipnosis con 3 mg de MDZ cada 45 a 60 minutos. De esa manera luego de 90 mg de MDZ se termin logrando una escala de Ramsay adecuada y en ese momento se agreg 4 g/kg de fentanilo y 50 mg de rocuronio e inmediatamente se inici una infusin de remifentanilo a 0,25 g/kg/min. Por supuesto, las palabras del cirujano fueron par de hacer Dormicum que esta vieja no se va a despertar ms, y fue necesario explicarle al cirujano que lo que estaba sucediendo. Durante toda la ciruga hubo estabilidad hemodinmica y cuando estaba por finalizar el procedimiento en lugar de repetir otra dosis de MDZ (que ya le corresponda, dado que ya haban transcurrido ms de 45 minutos desde la ltima dosis), se aument la infusin de remifentanilo al doble (0,5 g/kg/min) y con eso se pudo despertar a la paciente sin ningn tipo de demora, recuper rpidamente la conciencia, responda a rdenes, ventilaba espontneamente y fue extubada virilmente pudiendo dialogar con ella en ese mismo instante (sic).

Este ejemplo nos muestra nuevamente que el manejo de la hipnosis con midazolam siempre depende del paciente que tengo delante y la PSB y posterior dosis de induccin me permite manejar concentraciones de entre 100-200 ng/mL o de 800-1000 ng/mL de la misma manera. AINES: Ibuprofeno: duracin efecto: Diclofenac:
dosis

400-600 mg (adultos) 10 mg/kg (pediatra) 4-6 hrs dosis mxima: 2-4 gramos/da

dosis

75 mg (adultos) 1-2 mg (pediatra) 8-12 hrs dosis mxima: 150 mg/da

duracin del efecto: Ketorolac:


dosis

30-60 mg (adultos) 0,5-1 mg/kg (pediatra) efecto pico: 1-2 horas

inicio efecto: 1 minuto (latencia) duracin del efecto: 4-6 hrs

El tratamiento con Ketorolac no debe exceder los 2 das (parenteral) y los 5 das (oral); otros autores extienden hasta 5 das el tratamiento parenteral.

Dipirona: inicio efecto: duracin efecto:

dosis

1-2 gramos (adultos) 20-25 mg/kg (pediatra) 5 minutos 4-6 horas efecto pico: 1-2 horas

Correlacin entre efecto mximo, T1/2 CS, T1/2 Keo, T1/2 (elminacin), Vd y Ce 50 (para incisin de piel) T 1/2 CE 50 para incisin piel Efecto mximo T1/2 Keo T1/2 CS (1 min) T1/2 CS (1 h) T1/2 CS (3 h) T 1/2 CS (8 h) Vd (l/kg) Remifentanilo 1,6 min 1,17 min 3-4 min 3-4 min 5 min 6 min 0.3-0.4 l/kg 4-8 ng/ml Alfentanilo 1,4 min 1,1 min < 5 min 30 min 55 min 60 min 60-120 min 0.25-0.75 l/kg 200-300 ng/ml Sufentanilo 5,6 min 5,8 min < 5 min 20 min 25 min 45 min 150-160 min 2.8 l/kg 0.3-0.4 ng/ml Propofol 2,2 min 2,3 min 2 min 10 min 15 min 35 min 30-60 min 3.5-4.5 l/kg 2-4 g/ml Etomidato 2 min 1,5 min 2-5 horas 2-4.5 l/kg Tiopental 1,7 min 1,5 min 5 min 75 min 100 min 175 min 11-12 horas 2.5 l/kg Midazolam 2,8 min 5,6 min 20 min 30 min 50 min 75 min 1-4 horas 1-1.5 l/kg 100-250 ng/ml Fentanilo 3,6 min 5,8 min < 5 min 25 min 105 min 280 min 180-240 min 3-5 l/kg 4-6 mcg/ml Morfina 15 min 17,7 min 114 min 3-3.5 l/kg

Concentraciones plasmticas de drogas para TCI como droga nica 200 ng/ml 100-250 ng/ml como droga nica 16 ng/ml como droga nica 6 g/ml 4-6 g/ml midazolam + remifentanilo 120 ng/ml midazolam + remifentanilo + propofol 50 ng/ml

Midazolam

Remifentanilo

remifentanilo + midazolam remifentanilo + midazolam + propofol 10 ng/ml propofol + remifentanilo 3.3 g/ml 6-8 ng/ml propofol + remifentanilo + midazolam 1.2 g/ml

Propofol

Niveles teraputicos de drogas comnmente usadas para TIVA Propofol Midazolam 2-4 g/ml 100-250 ng/ml Analgesia con ventilacin espontnea 2 ng/ml 2-3 ng/ml 0.05-0.15 g/kg/min 3-6 g/ml 100-300 ng/ml Analgesia sin ventilacin espontnea 6-12 ng/ml 6-20 ng/ml 0.25-0.5 g/kg/min 1 g/kg/min 2 g/kg/min Analgesia profunda 20-45 ng/ml Hipno-analgesia profunda > 45 ng/ml > 4 g/ml inotrpico (-)

Remifentanilo Remifentanilo

Remifentanilo Analgesia con ventilacin espontnea 1-2 g/ml 1.5 g/ml

0.25 g/kg/min 0.5 g/kg/min

= 6 ng/ml = 12 ng/ml

Fentanilo

Analgesia sin ventilacin espontnea 4-6 g/ml 4-8 g/ml

Correlacin entre tasa de infusin de remifentanilo y concentraciones plasmticas: 0,1 g/kg/min = 2,5 ng/mL

Concentraciones plasmticas de drogas para TCI como droga nica 200 ng/ml 100-250 ng/ml como droga nica 16 ng/ml como droga nica 6 g/ml 4-6 g/ml midazolam + remifentanilo 120 ng/ml midazolam + remifentanilo + propofol 50 ng/ml

Midazolam

Remifentanilo

remifentanilo + midazolam remifentanilo + midazolam + propofol 10 ng/ml 6-8 ng/ml propofol + remifentanilo 3.3 g/ml propofol + remifentanilo + midazolam 1.2 g/ml

Propofol

Concentracin plasmtica Intubacin orotaqueal 14-16 ng/ml Post-intubacin 5 ng/ml Incisin de piel 7-8 ng/ml Cirugas intra-abdominales 9-10 ng/ml Cierre de piel 4-5 ng/ml Analgesia en recuperacin 1,5-2 ng/ml

Curso en el tiempo del remifentanilo Dosis bolo 1 g/kg

Infusin 0,8-1 g/kg/min 0,1-0,2 g/kg/min 0,3 g/kg/min 0,4-0,5 g/kg/min 0,1-0,2 g/kg/min 0,025-0,1 g/kg/min

Nota: en general no es recomendable hacer el remifentanilo en bolo, especialmente en pacientes con ventilacin espontnea o sin intubar (existe la posibilidad real de producir un trax leoso)

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