Frmacos do sistema nervoso central

Psicomodificadores
Ansiolticos, sedantes, hipnticos. Neurolpticos. Antidepressivos. Estimulantes do SNC. Psicodislpticos

Frmacos de utilizao principal em doenas neurolgicas

Miorrelaxantes centrais Anticonvulsivantes Tratamento da doena de Parkinson e de outras doenas do movimento Outros (tratamento da demncia...)...

Modificadores do psiquismo
Psicotrpicos:

Psicolpticos. Psicoanalpticos. Psicodislpticos.

Psicolpticos:
Depresso da actividade mental; Diminuem o estado de viglia; Neste grupo incluem-se os neurolpticos e os tranquilizantes.

hipnticos,

os

Ex: anestsicos, anticonvulsivantes, ansiolticos.

Psicoanalpticos:
Estimulantes do SNC:
Da viglia (anfetaminas, cafena, nicotina,) Do humor (anti-depressivos)

Psicodislpticos:
Modificadores do SNC
Canabinides Alucinogneos (LSD, mescalina) Fenciclidina (PCP, anestsico dissociativo)

Ansiolticos
Ansiedade fisiolgica -> ansiedade patolgica ( tratar) Causas da ansiedade? Tipos de ansiedade.
Ansiedade generalizada difusa, +/- constante sem causa aparente ou situacional (fbica); pnico aparecimento sbito de intensa ansiedade

Primrias (reactivas: perturbaes de adaptao com humor ansioso; nucleares: ansiedade generalizada ou perturbaes de pnico) Secundrias: sndromes depressivos, esquizomorfos, obsessivos ou orgnicos

Tratamento no farmacolgico Coping teraputica comportamental; psicoterapia; biofeedback... Tratamento farmacolgico Gradativo. Personalizado. Evitar abusos.

Estudos pr-clnicos
Aproximao terica. Modelao em computador. Screening bioqumico. Modelos animais de ansiedade. Estudos extrapolveis para o homem? Fases I a IV da Farmacologia Clnica Estudos bem feitos, objectivos, teis? Instrumentos de medida? Escalas? Modificaes autonmicas? Farmacovigilncia.

Classificao dos ansiolticos

Barbitricos Benzodiazepinas (e.g., bromazepam, clobazam, alprazolam, clorazepato). Agonistas dos receptores 5-HT1A (buspirona). Antagonistas dos receptores 5-HT3 (e.g. ondansetrom). Adrenolticos beta (e.g. propranolol). Anticolinrgicos / antihistamnicos (e.g. hidroxizina, prometazina). Fitoterapia (...) (e.g. valeriana). Outros.

Usos clnicos dos ansiolticos-hipnticos

Tratamento dos sndromes de ansiedade, primrios ou secundrios Induo ou manuteno do sono

A. Barbitricos

B. Benzodiazepinas

Ansilise (sedao moderada); Sedao; Hipnose; Anestesia; Coma; Morte

Estrutura qumica das benzodiazepinas

Actualmente barbitricos como ansiolticos/sedantes sem interesse

dependncia, depresso respiratria, ndice terap. baixo...

Benzodiazepinas
Mecanismo de aco - no complexo do receptor GABA-A (em receptor Bz).
Subtipos de rec. BZ? (BZ1 -> aco hipntica(?))

Mediador endgeno? Efeitos diferentes por activao de diferentes subtipos de receptores Bz?

Beta-carbolinas (DBI)

Agonista inverso GABAA - sarmazenil tem propriedades axiognicas e convulsionantes

Efeito depressor do SNC dependente da dose (ansioltico-> sedante -> hipntico)

Usos clnicos das benzodiazepinas

Ansiedade: como ansiolticas e/ou sedantes.

Insnia: hipnticas (flurazepam, flunitrazepam, brotizolam, midazolam). Espasmos musculares, espasticidade (diazepam). Crises convulsivas (cloxazolam, diazepam). Pr-medicao anestsica (diazepam, midazolam, flunitrazepam). Sindromas de privao (e.g. etanol) (diazepam)
As indicaes clnicas em itlico so apenas para algumas benzodiazepinas

Benzodiazepinas
Antagonista: flumazenil Agonistas: Benzodiazepinas comuns Agonistas inversos

Benzodiazepinas
Frmaco t1/2 metabolito Durao de Uso clnico (h) activo (t1/2) aco (h) principal ----------------------------------------------------------------------------Lorazepam Oxazepam Alprazolam 8-12 id 6-12 No id Sim (6) 12-18 id 24 Ansioltico id Ansioltico (antidepressivo) Ansioltico Sedante Miorrelaxante Anticonvulsivante

Diazepam

20-40 Sim (60)

24-48

Classificao das BZs, de acordo com a semivida de eliminao

Durao de aco curta: 6-12h Durao de aco intermdia: 12-24h
0,5

Longa durao de aco: >24h

Metabolismo das benzodiazepinas

Medazepam Clorazepato Lorazepam Triazolam Alprazolam Metabolitos hidroxilados Diazepam Nordiazepam Temazepam Oxazepam

Glicuronicoconjugao

Reaces adversas das benzodiazepinas

Tolerncia Dependncia Sonolncia, confuso, amnsia antergrada, descoordenao motora, interaco com outros depressores do SNC (etanol!), reaces paradoxais, alteraes gastrintestinais [So potenciadas pelo etanol]

Agonistas 5-HT1A
Buspirona, ipsapirona, gepirona (outros: alguns adrenolticos beta) Buspirona-> Sem: sonolncia, amnsia, potenciao do etanol, descoordenao motora. Mas com: nuseas, tonturas, cefaleias e.... e.... latncia para o efeito clnico!

Outros ansiolticos
Hidrato de cloral, paraldedo, meprobamato: sem interesse. Antagonistas 5-HT3 (ondansetron) : Relao custo/utilidade duvidosa. Adrenolticos beta: com interesse quando a ansiedade acompanhada de alteraes autonmicas e as funes intelectuais devem ser mantidas. Cuidado com as precaues e contraindicaes! (e.g. propranolol) Agonistas alfa-2 (e.g. clonidina), valeriana, melissa: interesse restrito. Futuro: Antagonistas do CCK, outros modificadores do sistema serotoninrgico, novas benzodiazepinas (?).

A colecistocinina ou colecistoquinina (abreviada como CCK) uma hormona gastro-intestinal (GI).

Pronturio

Alprazolam Bromazepam Clobazam Clorazepato Cloxazolam Diazepam Lorazepam Mexazolam Oxazepam Buspirona Valeriana

Xanax*, Alprazolam*, Pazolam*, Unilan* Lexotan*, Ultramidol*, Bromalex* Castilium*, Urbanil* Medipax*, Tranxene* Cloxam*, Olcadil* Bialzepam*, Metamidol*, Valium*, Diazepam*, Stesolid* Ansilor*, Lorenin*, Lorsedal* Sedoxil* Serenal* Ansiten*,Susansil*, Buscalma*, Buspar*Itagil*, Establix* Valdispert*

Hipnticos
Causas da insnia?
(A depresso uma causa frequente => antidepressivos!)

Tipo de insnia? 1. 2. 3. Ocasional ou transitria: a que dura uma ou vrias noites. De curta durao: a que se prolonga pelo espao de uma a trs semanas. Crnica: a de mais de trs semanas de durao. Ateno:
modificao do hipnograma com a idade, variao intra e interindividual. Influncia dos frmacos nas fases do sono.

Arquitectura do sono
1 2 3 4 Tempo de latncia do sono Durao do estadio 2 (NREM) Durao REM Durao NREM ondas lentas

BZ: diminui 1, 3 e 4; aumenta 2 Zolpidem: diminui 1, 3; aumenta 2

Caractersticas de benzodiazepinas hipnticas

Frmaco t1/2 metabolito Durao de aco (h) activo (t1/2) (h) --------------------------------------------------------------------Midazolam Triazolam <4 2-4 Sim (2) (ultracurta) < 6 (curta) (intermdia) (intermdia) (intermdia) 24 (longa) 24-48 (longa) (longa)

Brotizolam 6 Temazepam 12 Loprazolam Nitrazepam 20-40 No Flurazepam 1 Sim (60) Flunitrazepam

Hipnticos
Zolpidem
uma benzodiazepina?
No. uma imidazopiridina. benzodiazepinalike.

Tem um mecanismo de aco diferente ?

No.

A eficcia e segurana so diferentes dos outros hipnticos?

No... (ansiedade de ressaca?) Tem semivida curta (T/2 ~ 2,4 h)

Hipnticos
Zopiclone
uma ciclopirrolona (benzodiazepinalike). Semelhante ao Zolpidem

Hipnticos
Problemas com os hipnticos?
Tolerncia. Dependncia psquica e fsica. Outros problemas:
Ansiedade ou insnia de ressaca com os de durao de aco curta (tambm nas benzodiazepinas-like?) Sonolncia diurna ou residual com os de durao de aco longa Alteraes do comportamento (..., efeitos paradoxais) Amnsia, confuso mental

Hipnticos
Hipnticos de durao de aco ultra-curta e curta: midazolam, triazolam, zolpidem Hipnticos de durao de aco intermdia: brotizolam, estazolam Hipnticos de durao de aco longa: flunitrazepam, flurazepam Devem-se usar por perodos curtos de tratamento ( < 4 semanas)

Hipnticos
Midazolam Triazolam Zolpidem Brotizolam Estazolam Loprazolam Temazepam Flunitrazepam Flurazepam Dormicum* Halcion* Cymerion*, Stilnox* Lendormin* Kainever* Dormonoct* Normison* Rohypnol* Morfex*, Dalmadorm*

Ansioltcos, sedativos, hipnticos

Dose Indivduo Frmaco

Neurolpticos / antipsicticos
O que a esquizofrenia?
Psicose com acentuada alterao do pensamento Sintomas positivos: delrios e alucinaes Sintomas negativos: associabilidade, anergia (atrofia de vrias estruturas cerebrais) Distrbios cognitivos

Fisiopatogenia?
Sistema dopaminrgico, Sistema serotoninrgico, glutamatrgico

ACTIVAO DOS RECEPTORES DA DOPAMINA

Activao de D2 Aumento de actividade motora

Comportamento estereotipado

Bloqueio de D2 com antipsicticos, correlaciona-se com : -actividade anti-psictica; -a potncia de efeitos extra-piramidais

[desde reduo da funo (semelhante ao parkinsonismo) at aumento da actividade, manifestada como discinsias].
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Cortical pyramidal neurons

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Putative Neuronal Mechanisms in Psychosis and Its Treatment

Freedman R. N Engl J Med 2003;349:1738-1749

Grupos
Fenotiazinas
Clorpromazina Tioridazina

Tioxantenos
Tiotixeno,flupentixol

Butirofenonas
Haloperidol

Miscelnea (novos frmacos, atpicos)

Clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidone, aripiprazol

Eficcia e segurana
Todos os antipsicticos eficazes bloqueiam receptores D2 Aco noutros receptores varia de frmaco para frmaco
Clorpromazina 1 = 5HT2 > D2 > D1 Haloperidol D2 > D1> 1 > 5HT2 Clozapina 1 > 5HT2 > D2 = D1 Olanzapina 5HT2>H1>D4>D2> 1 >D1

D2/5-HT2A

Diferenas explicam principalmente a toxicidade e no a eficcia

SN autonmico
boca seca, reteno urinria, obstipao (ef. antimuscarnico) hipoTA ortosttica, impotncia (bloq. adrenrgico)

SNC
Parkinsonismo, acatsia, distonias (bloq. recep. dopamina) Discinsia tardia (supersensibilidade recep. dopamina)

Sist. Endcrino
Amenorreia galactorreia, infertilidade (bloq. recep. Dopamina -> hiperprolactinemia) peso (bloq. H1 e 5-HT2)

Neurolpticos
ANTAG. DOS REC. D1 D2 alfa H1 M1 5-HT2

Neurolpticos tpicos
Fenotiazinas
clorpromazina flufenazina trifluoperazina tioridazina + + + + + ++ + +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + + ++ ++ ++ ++ + + + + +++ +++

Butirofenonas
haloperidol ++++ ++++ +++ ++ ++

Tioxantinas
flupentixol clopentixol

NEUROLPTICOS
ANTAG. DOS REC. D1 D2 alfa H1 M 5-HT2

Neurolpticos Atpicos
Benzamidas
sulpiride +++ -

Difenilbutilpiperazinas
pimozide clozapina + +++ + -

Dibenzodiazepinas
+++ ++ +++ +++

Segurana
Frmaco / potencial p/ ef. adverso Ef. extrapiramidais Aco sedativa

+ muito baixo ++ baixo +++ mdio ++++ alto +++++ muito alto

Hipotenso

Clorpromazina Flufenazina Haloperidol Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Ziprasidone Aripiprazol

+++ ++++ +++++ + ++ + + + +

++++ ++ ++ ++ ++ +++ +++ ++ +

++++ + + +++ ++ ++ +++ + +

Menos efeitos extrapiramidais (< antagonismo D2) associa-se a menos efeitos endcrinos Atpicos associados a aumento de peso, dislipidemia e diminuio da sensibilidade insulina, incluindo diabetes, significativos e, por vezes, de desenvolvimento rpido.

EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIPSICTICOS

Tipo
Sistema nervoso autnomo

MANIFESTAES
Perda da acomodao, boca seca, dificuldade de mico, obstipao Hipotenso ortosttica, impotncia, incapacidade de ejaculao Sind. Parkinson, acatasia, distonias Discinesia tardia (20%) Alteraes cognitivas

MECANISMOS
Bloqueio receptores muscarnicos

Bloqueio adrenrgico alfa Bloqueio dos receptores da dopamina (DA)

Sistema nervoso central

Supersensibilidade dos receptores da DA Bloqueio muscarnico

Reaces alrgicas

Drmicas e pigmentares, ictercia colesttica, agranulocitose, fotossensibilidade Amenorreia-galactorreia, ginecomastia, infertilidade, impotncia, reduo da lbido, aumento de peso Bloq. receptor da dopamina, resultando em hiperprolactinemia, etc

Sistema endcrino

(bloq. H1 e 5-HT2)
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FARMACOCINTICA DOS ANTIPSICTICOS

Absoro rpida mas incompleta para a maioria; Muitos sofrem metabolismo de 1 passagem; - Disponibilidade sistmica (25-35 %); haloperidol 65% So bastante lipossolveis, com ligao proteica alta (92-99%); Volume de distribuio elevado (>7 L/Kg);
So sequestrados nos compartimentos lipdicos e tm durao de aco clnica muito maior do que a prevista pelo t plasmtico;

So quase completamente metabolizados e alguns metabolitos so activos; Excretados geralmente por via renal ( t de eliminao: 10-24 h) No ocorre recada total em regra antes das 6 semanas, aps suspenso. 53
53

ACES GERAIS DOS NEUROLPTICOS

Aco antipsictica;

Aco de bloqueio dopaminrgico (nos sistemas mesolmbico e mesofrontal); Aco neuro-vegetativa (bloqueio dos receptores 1, muscarnicos, histamnicos H1 e 5-HT2); Efeitos neuro-psicofarmacolgicos;

Efeitos neuro-endcrinos.
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Neurolpticos: antagonistas da dopamina e da serotonina

Clozapina Risperidona Olanzapina Sertindole [So antagonistas dos receptores da dopamina (+D2) e da 5-HT (+5-HT2) e tambm actuam nos sintomas negativos da esquizofrenia, para alm de actuarem nos sintomas positivos; a clozapina tem maior afinidade para os receptores D4 que para os D2 e, por isso, usa-se nas formas resistentes ao tratamento por outros neurolpticos]

Tpicos

Atpicos

Neurolpticos
Indicaes clnicas:
Esquizofrenia (a clozapina e a risperidona podem ser eficazes em doentes resistentes aos outros neurolpticos...e nos sintomas negativos) Psicoses txicas Alteraes agudas do comportamento (urgncias psiquitricas) Demncias com estados de agitao Mania Algumas formas de depresso (resistente) Doena de Huntington (nos mov. involuntrios)
Afeces no psiquitricas (nuseas, vmitos, vertigens, tosse, dores crnicas...- 2 ou 3 linha)

Neurolpticos
Tratamento de manuteno com formas depsito (depot):
Decanoato de flupentixol (cada 2-4 semanas) Decanoato de flufenazina Decanoato de haloperidol etc

Bloqueio dos receptores da dopamina

Aces extrapiramidais dos neurolpticos

Sindroma parkinsnico principalmente tremor e rigidez reversvel por bloqueio dos rec. da DA na via nigroestriada Discinsia tardia aps meses ou anos de tratamento (no incio: acatsia) frequentemente irreversvel hipersensibilidade dos receptores pr-sinpticos da DA? menos frequente com os neurolpticos atpicos (e.g., clozapina, risperidona, olanzapina) Movimentos distnicos, crises oculgiras (espasmo msculos extra-oculares)

* fever, muscular rigidity, altered mental status, and autonomic dysfunction.

Neurolpticos
Mau uso ... Por ex., como ansiolticos ou como
primeira linha nos vmitos...

Mau controlo dos doentes Resistncia? Habituao?

Antagonistas mais selectivos dos receptores D3 e D4; interaco com os receptores da 5-HT; melhor conhecimento da fisiopatogenia - neuropeptdeos?

Futuro?

Neurotensina e neuropeptdeo Y ?

Clorpromazina Largactil* Levomepromazina Nozinan* Flupentixol Fluanxol* Zuclopentixol Cisordinol*, Cisordinol Depot* Haloperidol Haldol*, Haldol Decanoato*, Haloperidol*, Serenelfi* Aripiprazol Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona Abilify* Leponex* Zyprexa* Seroquel* Risperdal*

Tambm so neurolpticos...
Melperona Bunil* Amisulpride Socian* Tiaprida Tiapridal* Metoclopramida Primperam* (a domperidona no atravessa a barreira hematoenceflica)

Novos antipsicticos demonstraram maior eficcia no tratamento dos sintomas negativos (embotamento emocional, isolamento social, falta de motivao) Risperidona, clozapina, olanzapina mais eficazes que haloperidol em termos de resposta global (sintomas positivos e negativos) Surtos psicticos, comportamento incontrolvel utilidade das formas parentricas disponveis dos frmacos mais antigos e de alguns dos atpicos
Incio rpido do tratamento Manuteno nos doentes no cumpridores ou incapazes de tomar medicao por via oral

Interaces farmacodinmicas importantes (lcool, antidepressores tricclicos, antimuscarnicos parkinsnicos, metoclopramida, anti-hipertensores, antiarritmicos (intervalo QT e pimozida).

Miorrelaxantes centrais

Miorrelaxantes de aco central

Vrios mecanismos de aco Usam-se no tratamento da espasticidade (associada esclerose mltipla, traumatismos cranianos e/ou medulares, AVC) Demonstrao de eficcia: baclofeno (agonistas dos rec. GABA-B), tizanidina (agonista adrenrgico alfa-2) e dantroleno (antagonista do Ca++ a nvel intracelular; a usar em situaes graves) Eficcia dos outros (carisoprodol, ciclobenzaprina (relacionado com antidepressores tricclicos), clormezanona, tiocolquicsido (antagonista GABA-A)? Orfenadrina => anticolinrgico

Miorrelaxantes de aco central

Comparao dos miorrelaxantes centrais com outros frmacos

Benzodiazepinas como miorrelaxantes centrais

Diazepam Clorazepato

Baclofeno Ciclobenzaprina Dantroleno

Lioresal* Flexiban* Dantrolene I.V.*

Paracetamol+tiocolquicsido Adalgur N* Tiocolquicsido Coltramyl*, Relmus* Tizanidina Sirdalud* Sedao Xerostomia-baclofeno Hipotenso-tizanidina