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FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR

MARTA FERRANDIZ MACH UNIDAD DEL DOLOR Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

INTRODUCCION Y CONCEPTOS El dolor es definido como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a una lesin tisular real o potencial. El dolor puede clasificarse como AGUDO o CRONICO. La diferencia entre ambos no es nicamente una cuestin de temporalidad: El dolor AGUDO es la consecuencia inmediata de la activacin de los sistemas nociceptivos por una noxa. Tiene funcin de proteccin biolgica (alarma a nivel del tejido lesionado). Los sntomas psicolgicos son escasos y limitados a una ansiedad leve. Es un dolor de naturaleza nociceptiva y aparece por la estimulacin qumica, mecnica o trmica de nociceptores especficos. El dolor CRONICO, no posee una funcin protectora, y ms que un sntoma se considera como una enfermedad. Es un dolor persistente que puede autoperpetuarse por un tiempo prolongado despus de una lesin, e incluso, en ausencia de ella. Suele ser refractario a los tratamientos y se asocia a importantes sntomas psicolgicos. En funcin de los mecanismos fisiopatolgicos, el dolor puede diferenciarse en NOCICEPTIVO o NEUROPATICO: El dolor NOCICEPTIVO es la consecuencia de una lesin somtica o visceral. El dolor NEUROPATICO es el resultado de una lesin y alteracin de la transmisin de la informacin nociceptiva a nivel del sistema nervioso central o perifrico. Un de sus caractersticas es la presencia de alodinia, que

es la aparicin de dolor frente a estmulos que habitualmente no son dolorosos. El dolor nociceptivo y el dolor neuroptico representan los dos extremos de una sucesin de eventos que se integran a nivel del sistema nervioso. En condiciones fisiolgicass existe un equilibrio entre dolor y lesin. Ante estmulos dolorosos muy intensos, prolongados o repetitivos, puede perderse este equilibrio, dando variaciones en la intensidad y duracin de las respuestas nociceptivas. Estos cambios suelen ser temporales; pero si en algunos casos se hacen persistentes, alteran la integracin de la informacin dolorosa, perdindose toda relacin equilibrada entre lesin y dolor.

NEUROANATOMIA: 1.- NOCICEPTORES: Los nociceptores son un grupo especial de receptores sensoriales capaces de diferencias entre estmulos inocuos y nocivos. Son terminaciones perifricas de las fibras aferentes sensoriales primarias. Reciben y transforman los estmulos locales en potenciales de accin que son transmitidos a travs de las fibras aferentes sensoriales primarias hacia el SNC. El umbral de dolor de estos receptores no es constante y depende del tejido donde se encuentren. Se distinguen 3 tipos de nociceptores: NOCICEPTORES CUTNEOS: Presentan un alto umbral de estimulacin y slo se activan ante estmulos intensos y no tienen actividad en ausencia de estmulo nocivo. Existen de 2 tipos: o Nociceptores A- situados en la dermis y epidermis. Son fibras mielnicas con velocidades de conduccin alta y slo responden a estmulos mecnicos. o Nociceptores C amielnicos, con velocidades de conduccin lenta. Se sitan en la dermis y responden a estmulos de tipo mecnico, qumico y trmico, y a las sustancias liberadas de dao tisular. NOCICEPTORES MSCULO-ARTICULARES: En el msculo, los nociceptores A- responden a contracciones mantenidas del msculo, y los de tipo C, responden a la presin, calor, e isquemia muscular. En las articulaciones, tambin existen estos dos tipos de nociceptores y se sitan en la cpsula articular, ligamentos, periostio y grasa, pero no en el cartlago.

NOCICEPTORES VISCERALES: La mayor parte son fibras amielnicas. Existen de dos tipos: los de alto umbral, que slo responden a estmulos nocivos intensos, y los inespecficos que pueden responder a estmulos inocuos o nocivos

2.- AFERENCIAS NOCICEPTIVAS AL SNC: Las fibras aferentes de los nociceptores tienen sus cuerpos celulares en los ganglios raqudeos o de la raiz dorsal, alcanzando la mdula espinal a travs de las races dorsales, terminando en la sustancia gris del asta posterior medular. Este recorrido es el correspondiente a las neuronas de primer orden y en la transmisin sensitiva, se denomina primera neurona sensorial. La sustancia gris est diferenciada en diez lminas o capas (capas de Rexed). Las fibras A- cutneas terminan fundamentalmente en las lminas I y V, y las fibras tipo C terminan en la lmina II (sustancia gelatinosa), y en menor proporcin en la lmina I y III. Las fibras procedentes de los nociceptores musculares y articulares sinapsan en las lminas I, V yVI, y los nociceptores viscerales de tipo C, en las lminas I, V, y X.

3.- VIAS ASCENDENTES: Una gran proporcin de las neuronas nociceptivas de la mdula espinal enva sus axones a centros supraespinales, bulbares y talmicos: el complejo medular reticular, el complejo reticular mesenceflico, la sustancia gris periacueductal, y el ncleo ventroposterolateral del tlamo. La mayor parte de la informacin se transmite por vas cruzadas ascendentes situadas en la regin anterolateral de la mdula espinal, aunque que tambin existen fibras que ascienden homlateralmente. Los fascculos ascendentes mejor definidos anatmicamente son: espinotalmico espinoreticular espinomesenceflico

Las neuronas de la lmina I establecen conexiones a nivel medular con el sistema simptico y participan en los reflejos somatosimpticos. Adems establecen conexiones con neuronas ventrolaterales medulares, y con la porcin caudal del tracto solitario, zonas implicadas en la regulacin cardiorrespiratoria. Las neuronas de las lminas profundas del asta posterior proyectan fundamentalmente hacia el rea reticular del mesencfalo y otras reas implicadas en respuestas motoras y somatosensoriales. Existen otros fascculos tambin implicados en la transmisin/modulacin del dolor que se sitan a nivel de la sustancia blanca medular, como el fonculo dorsolateral descendente, con funciones antinociceptivas, y las columnas dorsales, relacionadas con el dolor de origen visceral.

4.- MECANISMOS TALAMO-CORTICALES: La sensacin del dolor incluye dos componentes: DISCRIMINATIVO O SENSORIAL: estn integrados a nivel del complejo ventro-basal del tlamo, y en la corteza somatosensorial, reas S1 y S2, que a su vez estn interconectadas con reas visuales, auditivas, de aprendizaje y memoria. Poseen neuronas nociceptivas de caractersticas similares a las neuronas medulares de clase II y III. AFECTIVO: estn localizado en los ncleos talmicos mediales y zonas de la corteza que incluyen las regiones prefrontales y especialmente la corteza frontal supraorbital.

5.- MODULACIN INHIBITORIA DE LA NOCICEPCION: Los estmulos nociceptivos activan a la vez mecanismos encargados de la modulacin inhibitoria tanto a nivel perifrico, como espinal y supraespinal. Los mecanismos inhibitorios mejor identificados son los que se encuentran en el asta dorsal medular, estando constituidos por neuronas intrnsecas espinales inhibitorias y por fibras descendentes de origen supraespinal

NEUROQUIMICA: Las terminaciones centrales de las fibras A y C liberan transmisores excitatorios (Sustancia P, glutamato, y pptido relacionado con el gen de la calcitonina o CGRP), que actan sobre receptores especficos e inducen la despolarizacin de las neuronas de segundo orden, transmitindose la informacin hacia los centros superiores. La transmisin excitatoria en su camino cortical, va recibiendo la modulacin de los sistemas inhibitorios. Estos sistemas estn formados por transmisores y receptores capaces de disminuir la liberacin de transmisores excitatorios y la excitabilidad neuronal. Los sistemas inhibitorios mejor conocidos son: los opioides el adrenrgico el colinrgico el gabrgico

Estos sistemas se activan a la vez por el estmulo doloroso y parecen actuar sinrgicamente con el sistema excitatorio.

LA TRANSMISIN NOCICEPTIVA ES EL RESULTADO DEL BALANCE ENTRE SISTEMAS EXCITATORIOS E INHIBITORIOS, CONFLUYENDO ESPECIALMENTE EN LA MEDULA ESPINAL.

1.- MECANISMOS DE ACTIVACION Y MODULACIN DE LOS NOCICEPTORES: El estmulo doloroso libera sustancias que estimulan las fibras sensoriales perifricas, entre ellas: iones (H+ y K+) aminas (serotonina, noradrenalina e histamina) citocinas eicosanoides (prostraglandinas, leucotrienos) cininas pptidos (sustancia P, CGRP)

Algunas de estas sustancias estimulan directamente al nociceptor y otras modifican su sensibilidad frente a otros agentes. La activacin-desactivacin de los nociceptores se produce como consecuencia de cambios en la membrana neuronal, la mayora de ellos calcio-dependientes. Se han caracterizado 4 tipos de receptores en funcin de la sustancia activadora y el efecto celular que desencadena:

RECEPTOR TIPO I

SUST. ESTIMULADORA H+ Serotonina Glutamato GABA-A GABA-B Opioides Adenosina 2adrenrgico Somatostatina

EFECTO EXCITACION

INHIBICIN PRESINAPTICA

TIPO II

Bradicinina Histamina Eicosanoides PGE2 Serotonina

EXCITACIN/ SENSIBILIZACION

TIPO III y IV

Factor Crecimiento Nervioso (NFG)

MODIFICACION EXPRESIN GENETICA

En relacin a la estimulacin del receptor presinptico hay que distinguir dos situaciones: la estimulacin inicial de un nociceptor no sensibilizado previamente la estimulacin nociceptiva en presencia de una lesin inflamatoria que induce la liberacin de mediadores qumicos y que es caracterstica de procesos lesivos ms duraderos. En este caso, aparecen fenmenos de SENSIBILIZACION e HIPERALGESIA PERIFRICA que modifican el estado basal del nociceptor, alterando la respuesta habitual frente al estmulo.

2.- MEDIADORES DE LA ACTIVACION-SENSIBILIZACION DE LOS RECEPTORES PERIFRICOS: A nivel perifrico, las diferentes noxas o estmulos nociceptivos activan simultneamente mecanismos excitatorios e inhibitorios que determinan las caractersticas de la seal dolorosa que alcanza el asta dorsal medular. Los principales mediadores perifricos son: Hidrogeniones y Potasio: inducen una despolarizacin rpida y mantenida de la fibra lgica. Serotonina: interviene en la transmisin a distintos niveles y por mecanismos diferentes. A nivel perifrico, la serotonina activa las fibras nociceptivas y a nivel central, participa ms en la modulacin inhibitoria del dolor. Noradrenalina: en presencia de inflamacin perifrica, las terminaciones sensoriales expresan receptores adrenrgicos y esta sustancia induce una excitacin y sensibilizacin de la fibra perifrica. Sobre la mdula y otros centros superiores, la noradrenalina participa en la modulacin inhibitoria del dolor. Histamina: interviene en los procesos inflamatorios originando vasodilatacin y edema. Oxido Ntrico: es un radical libre que acta como mensajero en la mayora de sistemas biolgicos. Parece estar implicado en la nocicepcin tanto a nivel perifrico, como central. A este ltimo nivel, modula la liberacin de diversos neurotransmisores (GABA, serotonina, glutamato) y podra participar en procesos de plasticidad y sensibilizacin central. Adems, parece que el sistema oxdo ntrico/GMPc parece estar implicado en la analgesia inducida por AINEs, opioides y anestsicos locales. Bradicinina: estimula los nociceptores por un mecanismo calciodependiente, en el que se activa la fosfolipasa A2 y se sintetizan prostraglandinas. Prostraglandinas y Eicosanoides: no activan directamente los receptores, sino que intervienen en la sensibilizacin de los mismos u otros mediadores.

Citocinas: las interleukinas, el factor de necrosis tumoral o los interferones, son citocinas que estimulan los nociceptores de forma indirecta, al activar la sntesis y liberacin de prostraglandinas.

Factor de Crecimiento Nervioso: acta unindose a los receptores tipo III de la membrana y una vez interiorizado, regula la expresin de ciertos genes y estimula la sntesis de sustancia P y CRRP.

Sustancia P: una vez liberada en las terminaciones perifricas de los nociceptores, roduce vasodilatacin, aumento de la permeabilidad capilar y aumento de la produccin y liberacin de mediadores inflamatorios.

Adems de estos mediadores, a nivel perifrico, se han identificado sistemas inhibitorios que participan en la modulacin del proceso nociceptivo. Tiene especial relevancia el sistema opioide endgeno, que est ampliamente distribuido por el organismo y es uno de los sistemas modulares ms importantes de la nocicepcin a nivel perifrico. En la periferia, los receptores opioides estn localizados en las fibras sensoriales y simpticas de diferentes estructuras y en clulas inmunes, que posiblemente expresan genes que codifican endorfinas y encefalinas.

3.- TRANSMISIN Y MODULACIN DE LA INFORMACIN NOCICEPTIVA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: La informacin nociceptiva que alcanza la mdula espinal sufre, antes de ser transmitida a centros superiores, una modulacin inhibitoria mediante sistemas de control segmentarios (circuitos intrnsecos espinales) y vas descendentes bulboespinales. Luego, esta informacin ya procesada, alcanza centros superiores donde induce respuestas vegetativas, motoras y emocionales, y adems se hace consciente (aparece el dolor). Los centros de modulacin supraespinal, estn peor caracterizados y se desconoce mucho a cerca de su funcionamiento inhibitorio. INTEGRACIN DE LOS IMPULSOS NOCICEPTIVOS EN EL ASTA DORSAL DE LA MEDULA ESPINAL: Las neuronas sensoriales primarias transfieren la informacin dolorosa mediante la liberacin de neurotransmisores excitatorios que fundamentalmente son el glutamato y la sustancia P y el CGRP, que se comportan como neurotransmisores postsinpticos,

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as como el xido ntrico y las prostraglandinas, que son neurotransmisores presinpticos o retrgrados.

TRANSMISION SINAPTICA
Terminal de la Fibra C Receptores opioides
Glutamato GABA Glycina

Sustancia P

AMPA

Fase interneuronal NMDA inhibitoria Receptores opioides

(-)

Ca++

(+) PKC (+)

Na+

Neurona Asta Posterior

(+)

PGE2

PGE2

Induccin COX2

El glutamato es el neurotransmisor excitatorio ms abundante y ms implicado en la transmisin central de la seal nociceptiva. Acta como agonista sobre dos tipos de receptores postsinpticos: los receptores NMDA y AMPA, que se encuentran abundantemente en las neuronas del asta dorsal (40-75%), especialmente en la sustancia gelatinosa. En condiciones fisiolgicas, el glutamato se comporta como un neurotransmisor excitatorio rpido: acta sobre los receptores AMPA desencadenando un potencial postsinptico excitatorio rpido. Este estmulo no es capaz de activar los canales del receptor NMDA que se mantiene en reposo debido a un bloqueo magnesio dependiente. En situacin patolgica, los receptores AMPA y NMDA se reclutan conjuntamente. La ocupacin glutaminrgica del receptor NMDA desencadena un incremento del Ca2+ intracelular y la activacin de una serie de sistemas enzimticos que producen una despolarizacin mantenida de la neurona de segundo orden. Esta situacin produce un estado de hiperexcitabilidad neuronal y facilita el mantenimiento de la transmisin nociceptiva.

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La sustancia P y el CGRP (neuropptidos) desempean un papel ms complejo en la transmisin. Se consideran neurotransmisores postsinpticos lentos (despolarizacin que persiste durante segundos o minutos), potenciando los efectos excitatorios del glutamato.

SISTEMAS DE CONTROL INHIBITORIO CENTRAL DE LA NOCICEPCION: En el asta posterior de la mdula espinal existen dos sistemas principales de inhibicin: el mecanismo intrnseco espinal formado por las interneuronas inhibitorias los sistemas descendentes supraespinales que proyecten a las lminas superficiales del asta dorsal medular. Los transmisores de la regulacin inhibitoria se pueden dividir en funcin de la intensidad del estmulo: o Inhibicin de Estmulos de Alta Intensidad: SEROTONINA: las vas descendentes inhibitorias ms importantes en el control de la nocicepcin son serotoninrgicas. La serotonina induce una antinocicepcin difusa y poco localizada, aunque dependiendo del tipo de estmulo y del res estimulada, pueden observarse respuestas excitatorias. As pues, los intentos analgsicos con agonistas serotoninrgicos, suelen tener escasa eficacia. NORADRENALINA: sus acciones antinociceptivas en el mbito espinal son mediadas preferentemente por receptores -2, y a nivel supraespinal participan tanto receptores -2 como -1. PEPTIDOS OPIOIDES: la liberacin de opioides endgenos activa las vas descendentes inhibitorias y produce antinocicepcinespinal y supraespinal. ACETILCOLINA: la acetilcolina aumenta la latencia de los estmulos dolorosos, accin que realiza a travs de la activacin de los receptores muscarnicos. o Inhibicin de Estmulos de Baja Intensidad: ACIDO AMINOBUTIRICO (GABA): acta sobre receptores postsinpticos GABAa y GABAb, y produce una hiperpolarizacin de la

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membrana que disminuye la liberacin de neurotransmisores excitatorios,especialmente el glutamato.

DOLOR CRNICO Y PLASTICIDAD NEURONAL: La percepcin del dolor crnico est asociada a cambios genotpicos y fenotpicos expresados en todos los niveles de la transmisin nociceptiva y que alteran la modulacin del dolor a favor de la hiperalgesia. Varios mecanismos moleculares y biofsicos contribuyen a este fenmeno de neurosensibilizacin: 1.- HIPEREXPRESION GNICA: Ante una estimulacin nociceptiva mantenida se produce una hiperexpresin de ciertos genes que determinan un incremento de la sntesis de receptores y canales en las neuronas nociceptivas, en especial de neuronas Na+ dependientes que disminuyen el umbral de neuroexcitacin. La poblacin de estas neuronas est bsicamente en los ganglios de la raiz dorsal y en menor grado en las fibras nociceptivas perifricas y en las terminales de las neuronas primarias aferentes. Estas neuronas juegan un papel importante en el mantenimiento de los estados dolorosos en el dolor neuroptico y en el dolor crnico. 2.- CAMBIO EN EL FENOTIPO DE LAS FIBRAS AFERENTES PRIMARIAS: Las fibras gruesas A, comienzan a expresar neuropptidos excitadores ( sustancia P y CGPR). De esta manera, los estmulos de baja intensidad que activan estas fibras pueden favorecer la liberacin de estos neuropptidos en el asta dorsal medular y producir una hiperexcitabilidad ante estmulos nociceptivos. Tambin se ha demostrado la existencia de una situacin de hiperexcitabilidad simptic, derivada de un aumento de la expresin de -adrenoreceptores en los axones de las fibras nociceptivas primarias. As pues, las catacolaminas liberadas localmente o en la circulacin, pueden estimular estas fibras y promover el mantenimiento o autoperpetuacin de la sensacin dolorosa. 3.- FENMENO DE SPROUTING O ARBORIZACION DE LAS FIBRAS A: Este fenmeno es uno de los mecanismos que ms influyen en la aparicin de la alodinia (sensacin dolorosa en ausencia de estmulo). Las fibras A se activarn con mayor facilidad por estmulos de bajo umbral no necesariamente nociceptivos. El aumento de

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la poblacin de estas fibras y su hipersensibilizacin, puede favorecer un estado de hiperexcitabilidad dolorosa central. El dolor no es un fenmeno pasivo de transferencia de informacin desde la periferia a la corteza, sino un proceso activo generado en parte en la periferia y en parte en el SNC, y susceptible de cambios en relacin a mltiples modificaciones neuronales. Desde un punto de vista clnico, el sistema somatosensorial alerta al individuo frente a un dao real o potencial. Sin embargo, tras una lesin perifrica, se inducen cambios en el procesamiento del estmulo nociceptivo que pueden desencadenar: una reduccin del umbral del dolor (alodinia), una respuesta exaltada al estmulo nocivo (hiperalgesia), un aumento en la duracin de la respuesta frente a una estimulacin breve (dolor persistente) una extensin del dolor y de la hiperalgesia a tejidos no lesionados (dolor referido). Todos estos fenmenos pueden persistir aunque haya desaparecido la lesin perifrica.

LAS ALTERACIONES EN LA PERCEPCIN DOLOROSA SE DEBEN A CAMBIOS TANTO MORFOLGICOS COMO FUNCIONALES DERIVADOS DE LA EXISTENCIA DE LA NEUROPLASTICIDAD.

Sensibilizacin Central
Sensibilizacin perifrica Lesin tisular

liberacin fibra-C Hiperalgesia (1, 2) Alodinia Activacin de receptores NMDA

Mdula espinal

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