Solubilidad del ibuprofeno en varias mezclas de cosolventes Etanol + agua a varias temperaturas RESUMEN.

Solubilidad de Ibuprofeno en Funcin de la Temperatura en Algunas Mezclas Cosolventes Etanol + Agua. En este trabajo se calcularon las funciones termodinamicas energia libre, entalpia y entropia para los procesos de solucion, mezcla y solvatacion de ibuprofeno (IBP) en algunas mezclas cosolventes etanol (EtOH) + agua (W), mediante las ecuaciones de Gibbs y vant Hoff, utilizando valores de solubilidad a diferentes temperaturas. La solubilidad fue ms alta en EtOH puro y ms baja en agua pura a todas las temperaturas estudiadas, lo que demuestra la importancia del efecto cosolvente en este sistema. Dependiendo de la temperatura, se encontr separacion de fases liquidas en mezclas desde el 30% en masa de EtOH hasta 70% de EtOH. La solvatacin del frmaco es mayor en la medida que se incrementa la proporcin de EtOH en las mezclas donde se presenta una sola fase liquida. Mediante anlisis de compensacin entalpica-entropica, se obtuvieron grficos lineales de H0soln vs. G0soln con pendientes positivas, considerando intervalos de composicin desde el agua pura hasta el 20% de EtOH y desde el 70% de EtOH hasta el EtOH puro. De acuerdo a esto, se tiene que el mecanismo dominante en la solubilidad de IBP en este sistema cosolvente, es la entalpia, debido probablemente a la solvatacin del frmaco por las molculas de EtOH. Introduccin El Ibuprofeno (IBP) es un frmaco no esteroideo antiinflamatorio (AINE) que se derivan del cido propinico utilizado como analgsico y antipirtico aunque tambin se utiliza para el alivio de los sntomas de la artritis reumatoide y la osteoartritis adems para el tratamiento de la dismenorrea, entre otras indicaciones. Al igual que otros AINES su mecanismo de accin que relaciona con la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. A pesar de que el IBP se utiliza ampliamente en la actualidad en teraputica, la informacin fisicoqumica sobre sus propiedades tales como solubilidad y volumen molas para este frmaco no es abundante. En el mercado colombiano se presenta comercialmente en forma de comprimidos, jarabes y concentrados, pero no est disponible como producto parenteral. Las formulaciones homogneas de Lquidos inyectables suministran dosis relativamente altas del frmaco en pequeos volmenes. Por esta razn, algunas propiedades fisicoqumicas como la solubilidad y los volmenes ocupados por los frmacos y otros componentes de la solucin son muy importantes porque facilitan el proceso de diseo de formas farmacuticas. El comportamiento de la solubilidad de los frmacos en mezclas de cosolvente es muy importante porque las mezclas de cosolvente se utilizan con frecuencia en la purificacin de mtodos, estudios de preformulacin y diseo de formas de dosificacin farmacutica, entre otras aplicaciones. A pesar de que varios mtodos para calcular la solubilidad se encuentran disponibles hoy en da, estos mtodos no explican completamente el mecanismo de accin de cosolvencia en las

mezclas. Por otro lado, casi todos estos mtodos, en general, no consideran el efecto de la temperatura en esta propiedad fundamental. Por estas razones, es importante para determinar de forma sistemtica la solubilidad de los frmacos, con el fin de obtener una informacin completa acerca de los datos fisicoqumicos para los sistemas farmacuticos. Esta informacin facilita ampliamente el trabajo de los farmacuticos asociados a la investigacin y desarrollo de nuevos productos en la industria. La dependencia Temperatura - solubilidad permite realizar los respectivos anlisis termodinmicos, que, por otro lado, tambin permiten involucrar los mecanismos moleculares implicados en los procesos de la solucin. El objetivo principal de este estudio fue evaluar el efecto de la composicin del cosolvente en la solubilidad y la solucin termodinmica del IBP en etanol (EtOH) + agua (W), mezlca de cosolvente basada en el mtodo de van't Hoff,, incluyendo las contribuciones respectivas de la mezcla y la solvatacin de este frmaco hacia los procesos de solucin. El EtOH y el propilenglicol (PG) son los cosolventes ms ampliamente utilizados en el desarrollo de formas farmacuticas lquidas. EXPERIMENTAL En esta investigacin las siguientes sustancias qumicas y materiales fueron utilizados: ibuprofeno USP, etanol absoluto A.R., Merck (EtOH); agua destilada (W), conductividad <2 S, Laboratorio de farmacuticos de la Universidad Nacional de Colombia, un tamiz molecular Merck (nmeros 3 y 4); Millipore Corp. Millex 0,45 m PVDF, unidades de filtro de 25 mm. Determinaciones de la solubilidad Un exceso de IBP se aadi a 20 mL de cada mezcla de cosolvente evaluado en frascos de vidrio. Las mezclas de cosolvente fueron preparados por masa en cantidades cerradas de 100,0 g variando en 10.00% de EtOH (Mettler Toledo PB302, la sensibilidad de 0,01 g). Las mezclas slido-lquido se agitaron en un agitador mecnico (accin de la mueca, Burrel, modelo 75) durante 1 h. Las muestras fueron puestas de pie en los baos de agua (Magni Whirl Blue M. Electric Company) a 40.0 0.05 C por lo menos por cinco das para alcanzar el equilibrio (este tiempo de equilibrio fue establecido por la cuantificacin de la concentracin de frmaco hasta obtener un valor constante). Despus de este tiempo, las soluciones formadas por una sola fase lquida con sobrenadante se filtraron (en condiciones isotrmicas) para asegurarse de que estaban libres de partculas antes de la toma de muestra. Las concentraciones se determinaron midiendo absorbancia despus de la dilucin apropiada e intepolacin de las curva de calibracin espectrofotomtrica previamentes construida para el IBP en alcohol USP (espectrofotmetro UV / Vis BioMate 3 Thermo Electron Corp.). Despus del procedimiento ya se ha descrito que la temperatura decreca en 5,0 C y por lo tanto, se estabiliza a 35,0 C durante al menos dos das, lo que permite la precipitacin del frmaco disuelto en

exceso y la cuantificacin de la concentracin del frmaco en equilibrio. Estos procedimientos se desarrollaron variando en 5,0 C hasta llegar a 20,0 C. Todos los anlisis de solubilidad se repitieron al menos tres veces y los resultados fueron promediados. Para llevar a cabo la conversin entre molaridad y escalas de concentracin de fraccin molar, se determin la densidad de las soluciones saturadas, sta se determin con un densmetro digital (DMA 45 Anton Paar, precisin 0,0001 g.cm-3). RESULTADOS Y DISCUSIN En la Tabla 1, la estructura molecular del IBP y algunas de sus propiedades fisicoqumicas se resumen. El punto de fusin, la entalpa de fusin y la entalpa de sublimacin fueron reportados por Perlovich et al.. Este frmaco en la solucin se comporta principalmente como un cido de Lewis a fin de establecer puentes de hidrgeno con aceptores de protones de grupos funcionales en los solventes (oxigeno de grupos-OH). Por otra parte, el IBP tambin podra actuar como un compuesto aceptor de protones por medio de sus grupos carbonilo y-OH. Solubilidad ideal y Experimental de IBP La solubilidad ideal de un soluto cristalino en un solvente lquido se puede calcular por la ecuacin. [1]:

Donde es la solubilidad ideal del soluto como fraccin molar, Hfus es la entalpa molar de fusin del soluto puro (en el punto de fusin), T fus es el punto de fusin absoluta, T es la temperatura absoluta de la solucin, R es la constante de los gases (8,314 J mol-1 K-1) Cp es la diferencia entre la capacidad molar calorfica de la forma cristalina y la capacidad molar calorfica de la forma lquida hipotticamente subenfriada, ambos a la temperatura de la solucin. Como Cp no puede ser determinado fcilmente de forma experimental, es habitual asumir que se puede aproximar a la entropa de fusin, Sfus.

La Tabla 2 resume la solubilidad experimental del IBP, expresada en molaridad y en fraccin molar, adems de la solubilidad ideal calculada por medio de la ecuacin. [1] a partir de H fus , Y T fus mostrados en la Tabla 1. En casi todos los casos, el coeficiente de variacin de la solubilidad era menor del 2,0%. Slo una fase del lquido saturado a todos las temepraturas se encontr para variaciones de mezclas desde agua pura hasta 20% EtOH y desde 80% de EtOH hasta EtOH puro. La separacin de las fases lquidas se encontr para las otras mezclas de cosolventes en funcin de la temperatura. Este evento se ha informado para otros frmacos, como benzocaina, cido saliclico, y algunos parabenos. Al parecer, est presente en algunos medicamentos que tienen puntos de fusin ms bajos y menores entalpas de fusin. Se puede observar que el mayor valor de solubilidad en fraccin molar de IBP se obtuvo en EtOH puro a 40,0 C, mientras que el valor ms bajo se encontr en el agua a 20.0 C. La solubilidad del IBP en EtOH puro a 25,0 C no es coincidente con el valor reportado por Perlovich et al, Es decir, 0,0833. Desafortunadamente, no hay ningn otro valor de solubilidad para este frmaco en estos solventes, reportado en la literatura, y por lo tanto no es posible la comparacin directa. Funciones termodinmicas de solucin De acuerdo con el anlisis de van't Hoff, el cambio estndar aparente de la entalpa de la solucin se obtiene a partir de la pendiente de una grfica de Ln X2 vs 1 / T. Sin embargo, en los ltimos tratamientos termodinmicos se han introducido algunas modificaciones en la ecuacin de van't Hoff para disminuir la propagacin de errores, y por lo tanto, para separar los efectos qumicos de los que por slo tratamientos estadsticos utilizados en el desarrollo de grficas de compensacin entalpa- entropa, como se ver en otro prrafo. Por esta razn, la temperatura media armnica (T hm) Se utiliza en el anlisis de van 'Hoff. T hm se calcula como:

Dnde n es el nmero de temperaturas estudiadas. En el caso concreto el valor de Thm obtenido es de 303 K. la expresin modificada ms ampliamente usada es la siguiente:

Como un ejemplo, la figura 1 muestra la modificacin de la grfica de van't Hoff del IBP en los disolventes puros y en mezclas con 10% y 80% de EtOH. En general, modelos lineales con buenos coeficientes de determinacin fueron obtenidos en todos los casos estudiados.

Figura 1. Dependencia de la temperatura para la solubilidad del IBP en algunas mezclas de cosolventes EtOH + W expresada en fraccin molar.

Tabla 2. Solubilidad experimental del IBP en mezclas de cosolventes EtOH + W expresadas en molaridad y fraccin molar, incluyendo la solubilidad ideal a varias temperaturas. (a) en la mayora de los casos el coeficiente de variacin CV fue menor que 2,0%. Es decir, desde agua pura hasta un 20% EtOH y desde un 70% EtOH hasta EtOH puro. La mezcla de EtOH al 70% presenta separacin de fases lquidas a 40,0 C, sin embargo, en las otras cuatro temperaturas es homognea, lo que permite el anlisis de van't Hoff. Para las soluciones no ideales, la pendiente obtenida en la ecuacin. [2] no da directamente el calor real de solucin. Por esta razn, a veces es necesario tener en cuenta la variacin de la actividad termodinmica del soluto (2) con la concentracin (X2) a temperatura y presin constantes. Entonces, el cambio entlpico de la solucin ( Hsoln ) se calcula a partir de: ( )

En el que, el segundo trmino del lado derecho, Se calcula por medio de:

El trmino "sat" indica la saturacin. Desde la ecuacin anterior la fraccin volumtrica del soluto ( 2) es requerida, entonces, esta propiedad se calcula a partir del aparente volumen especfico del soluto (ASV2) en la saturacin, y la composicin de la mezcla. ASV2 se calcula por medio de: [m2 + m1 (1 - SV 1)] / (m2 ), Donde, m2 y m1 son las masas de soluto y solvente a saturacin, respectivamente, SV1 es el volumen especfico de solvente, y es la densidad de la solucin. Aunque, en un tratamiento ms refinado, el volumen especifico parcial de soluto en lugar de ASV2 se debe utilizar, el procedimiento propuesto es tambin adecuado. Desde que el IBP sea slido, en el presente tratamiento se considera que la actividad termodinmica en la saturacin es igual a la solubilidad ideal , y por lo tanto se deduce que:

El trmino

) en la ecuacin. [4] Es igual al coeficiente de actividad del soluto en

la solucin (2) y es una indicacin de la desviacin presentada por ste frente a un comportamiento ideal. La tabla 3 muestra la solubilidad experimenta % masa / volumen, la densidad de una solucin saturada, la densidad de la mezcla de cosolventes, las fracciones de volumen del soluto, el coeficiente de actividad del soluto y los factores de correccin a 30.0 C. Esta temperatura es cercana a 303 K. Para calcular el valor de 2 y de ( ln 2/ ln X2) se utilizaron algunos mtodos de propagacin de errores. De acuerdo con la literatura de la variacin del factor de actividad suele variar entre 0,85 y 1,15 para solutos como el paracetamol, la fenacetina y el cido nalidxico, entre otros. Para mezclas ricas de agua, para el IBP este factor se encuentra cerca de la unidad, mientras que para mezclas ricas en etanol, este factor es muy diferente con respecto a la unidad, en particular, para e etanol del 70% y el 80% EtOH, es decir, 0.0786 y 0,3285, respectivamente. Al parecer, hay algunos casos en los que la ecuacin. [4] No es vlida para corregir cantidades termodinmicas. Por esta razn, con el fin de evaluar el efecto de la composicin de la mezcla en la solubilidad del IBP, las magnitudes termodinmicas sin correcciones sern utilizadas en los siguientes anlisis. A partir de los valores de 2 presentados en la Tabla 3 se puede hacer una estimacin aproximada de las interacciones intermoleculares soluto solvente teniendo en cuenta la siguiente expresin:

Donde w11, W 22 y w12 representan las energas de interaccin solventesolvente, soluto soluto y solvente- soluto respectivamente; V2 es el volumen molar del soluto lquido subenfriado, y finalmente, 1 es la fraccin de volumen del solvente. En una primera aproximacin el trmino (V 2 12/ RT) puede ser considerado aproximadamente constante en la misma temperatura, y luego 2 depende casi exclusivamente en w11, W 22 y w 12. Los trminos w 11 y w 22 son condiciones no favorables para la solubilidad, mientras que el w 12 favorece el proceso de solucin. Se puede observar en la ecuacin. [5 ] Que la contribucin de w 22 representa el trabajo necesario para tener las molculas del estado slido al estado de vapor y por lo tanto, es constante en todas las mezclas. El trmino w 11 es el ms alto en el agua (parmetro de solubilidad de Hildebrand = 23,0 cal 1/2 cm -3 / 2), Mientras que es comparativamente menor en EtOH ( = 13,0 cal1/2 cm 3/2) El agua pura y las mezclas ricas en agua tienen mayores

valores de 2 que implican altos valores de w11 y bajos valores de w 12 .Por otro lado, en mezclas ricas en EtOH (con valores de 2 cercanos a 1.0)

Tabla 3. Solubilidad del IBP expresada en 5 masa/volumen, densidad de la solucin saturada y del solvente, fraccin volumtrica del soluto, coeficiente de actividad del soluto, y factor de variacin de la actividad en algunas mezclas de cosolventes EtOH + W a 30.0C (a). En todos los casos CV fue menor que 2,0% (b). En todos los casos la desviacin estndar fue menor a 0,0002 g. cm-3. . (c) De Jimnez et al. Los valores de w11 son relativamente bajos, pero los valores de w12 son ms altos. De acuerdo con este hecho, la solvatacin de IBP es ms alta en mezclas ricas en EtOH. El aparente cambio de energa libre estndar para el proceso de solucin (G0app soln), teniendo en cuenta el enfoque propuesto por Krug et al. 17, se calcula por medio de:

En el cual, la interseccin utilizada es el obtenido en el anlisis por el tratamiento de ln X2 en funcin de 1/T - 1/Thm (Ec. [2]). A pesar de la entalpa obtenida mediante el uso de la ecuacin [2] es la misma obtenida por el mtodo tradicional, el G0app soln es un poco diferente con respecto a la calculada por medio de:-RThm x ln X2 a 30,0C, ya que en el primer caso, depende de todos los datos de solubilidad, mientras que en la forma tradicional, que depende nicamente del valor obtenido a la temperatura especificada. Esta funcin termodinmica sera tambin corregida con el factor (ln a2/ ln X2)T, P, para expresarlo en trminos de actividad termodinmica del soluto en lugar de la

concentracin de solutos. Sin embargo, esta funcin se puede utilizar sin correccin de la misma manera como lo ser con la entalpa de solucin. El cambio entrpico estndar para el proceso de solucin (S 0soln) se obtiene de las respectivas H0soln y G0soln valores mediante el uso de:

La Tabla 4 resume las funciones termodinmicas aparentes estndar para el proceso de solucin experimental del IBP en todas las mezclas cosolventes incluidas las funciones para el proceso ideal. Para el clculo de las magnitudes termodinmicas de solucin experimental algunos de los mtodos de propagacin de los errores tambin se utilizaron 22,23. Se ha encontrado que la energa libre estndar de la solucin es positiva en todos los casos, es decir, el proceso de solucin, aparentemente, no es espontnea, lo que puede ser explicado en trminos de la escala de concentracin utilizada (fraccin molar), donde el estado de referencia es la solucin ideal que la unidad como la concentracin de IBP, es decir, el soluto slido puro. La entalpa de solucin es positiva en todos los casos, por lo tanto, el proceso es siempre endotrmico. La entropa de solucin es negativa para el agua en mezclas ricas, mientras que es positiva en las mezclas ricas en EtOH, lo que indica la conduccin general de la entropa en el proceso de solucin para las mezclas de estos ltimos. Los valores de H0soln disminuyen linealmente con la proporcin de EtOH agua pura hasta un 20% EtOH y de 70% EtOH hasta EtOH puro. Con el objetivo de comparar las contribuciones relativas de la entalpa (%H) y por la entropa (%TS) hacia el proceso de solucin de las ecuaciones [8] y [9] se emplearon, respectivamente 25,26:

De la tabla 4 se deduce que en las mezclas rica de agua es el principal contribuyente a la energa libre estndar del proceso de solucin de IBP es la entalpa (ms de 77% en todos los casos), mientras que para mezclas ricas en

EtOH en las contribuciones de entalpa y entropa son similares, aunque es mayor de entalpa (cerca de 54%). Es interesante notar que las contribuciones de entalpa y entropa de mezclas ricas de EtOH son casi iguales a un proceso ideal.

Funciones termodinmicas de mezcla El proceso de solucin puede ser representado por las siguientes etapas hipotticas 4,5:

Donde, los respectivos procesos parciales hacia la solucin son la fusin y la mezcla de solutos a la misma temperatura (303 K), que permite calcular las contribuciones termodinmicas parcial de proceso de la solucin global por medio de ecuaciones [10] y [11], respectivamente.

Donde, H303fus y S303fus representan las funciones termodinmicas de proceso de fusin a temperatura armnica (303 K). H303fus se calcul a partir HTfus= HMPfus - Cp (TFUs-T), usando SMPfus en lugar de Cp la obtencin de un valor de 22,25 kJ mol-1, que es coincidente con el cambio entlpico de solucin ideal. Por el contrario, la entropa de fusin a 303 K (73,45 J mol-1 K-1) no coincide con la entropa de la solucin ideal a esta temperatura (63,46 J mol -1 K-1), sin embargo, a efectos prcticos en este anlisis, el valor de S0idsoln se utiliza en lugar de S303fus. En la Tabla 5 las funciones termodinmicas de la mezcla de IBP se resumen.

Mediante el anlisis de las contribuciones parciales por la solucin ideal (en relacin con el proceso de fusin del soluto) y procesos de mezcla a la entalpa y la entropa de la solucin, se encuentra que H303fus y S303fus son positivos (tabla 4), mientras que la contribucin de las funciones termodinmicas en relacin al proceso de mezcla hacia el proceso de solucin es variable, es decir, H 0mezcla es positiva en casi todas las mezclas, pero negativo para el 20% de mezcla de EtOH, mientras que la entropa de la mezcla (S0mix) es positiva en mezclas ricas de EtOH, pero negativo en elmezclas ricas de agua. Se puede concluir que en general el proceso de solucin de este frmaco en mezclas ricas de EtOH se debe principalmente a la entropa de la solucin y/o la entropa de la mezcla. El 20% de mezcla de EtOH, el proceso de solucin es conducido por la entalpa de la mezcla (valor negativo: Tabla 5), mientras que, para el agua pura y el 10% de mezcla de EtOH, ni entalpa o la entropa de conduccin se encuentra en el proceso de solucin.

La variacin neta en H0mezcla valores de resultados de la contribucin de los distintos tipos de interaccin. La entalpa de formacin de la cavidad (necesario para el alojamiento de soluto) es endotrmica porque la energa debe ser suministrada en contra de las fuerzas de cohesin del disolvente. Este proceso disminuye la solubilidad. Por otro lado, la entalpa de interaccin soluto-solvente es exotrmica y se debe principalmente a interacciones van der Waals y las interacciones cido-base de Lewis. La estructuracin de las molculas de agua alrededor de los grupos no polares de los solutos (hidratacin hidrofbica) contribuye a reducir el calor neto de la mezcla de valores pequeos o incluso negativos en soluciones acuosas. Sin embargo, esto no se observa en el caso de los IBP en el agua rica en mezclas (Tabla 5), porque H0mezcla disminuir a medida que aumenta la proporcin de EtOH. Como ya se dijo, la energa de formacin de la cavidad debe ser menor que la proporcin de EtOH se incrementa debido a la polaridad de la media disminuye, lo que favorece interacciones soluto-solvente. Este hecho se observa en la Tabla 5, donde H0 mezcla es menor que la proporcin de los aumentos de cosolvente en ambas mezclas ricas en agua y ricas en EtOH. De acuerdo con Romero et al. 27 en la porcin inicial de la curva de solubilidad, los enlaces de hidrgeno de la droga aumenta con la concentracin de EtOH (desde agua pura hasta un 20% EtOH). A grandes proporciones cosolvente (de 70% EtOH puro hasta EtOH), esta interaccin puede ser saturado, convirtindose en una constante contribucin. Por otro lado, los efectos no especficos y de la cavidad no estn saturados y varan con la concentracin de EtOH.

Para fines de comparacin, la figura. 2 muestra las funciones termodinmicas de mezcla G0mezcla, H0mezcla y T0mezcla. Si los intervalos de entre el 0% EtOH hasta un 20% EtOH y de 70% EtOH hasta 100% de EtOH se consideran, a continuacin,

todas las funciones de disminuir la proporcin no lineal con EtOH. Por otro lado, el aumento aparente en H0mezcla y TS0mezcla se presentan de un 20% EtOH al 70% de EtOH, que no son fcilmente explicables por la separacin de las fases lquida, presentado en dichas mezclas. Con el fin de verificar el efecto de la composicin cosolvente en la funcin termodinmica de conducir el proceso de solucin de la tabla 6 se resumen las funciones termodinmicas de transferencia de IBP de ms solventes polares a los menos polares. Estas nuevas funciones se calcularon las diferencias entre las magnitudes termodinmicas de la mezcla entre las mezclas menos polares y las mezclas ms polares. Si la adicin de EtOH al agua es considerada, ocurre lo siguiente: el 20% de EtOH (G012 <0, H012 <0, y S012 <0) el proceso de solubilidad es conducido por la entalpa, mientras que de un 70% EtOH puro hasta EtOH (G 012 <0, H012 <0, y S012 <0) el proceso de solubilidad es la entalpa circular de nuevo. Este comportamiento se debe probablemente al aumento de la solvatacin de IBP por las molculas de EtOH.