Primera Unidad Acadmica Departamento de Biologa Celular e Histologa

Ao 2008

Taller IV de Gentica: La Herencia Multifactorial

Material de lectura LA HERENCIA MULTIFACTORIAL Introduccin En las primeras dcadas del siglo XX se plante la necesidad encontrar otra forma de herencia que explicara aquellos casos que no seguan los criterios de la herencia mendeliana. La polmica entre los genetistas de esos aos giraba alrededor de como justificar la herencia de caracteres cuantitativos de variacin continua dentro de un rango de medidas si estos estuvieran codificados por un solo gen, asimismo la herencia de muchas enfermedades comunes que no se presentan de acuerdo con los patrones monognicos y en las que la influencia del ambiente es evidente. A la nueva propuesta se le dio diferentes nombres pero los ms aceptados son los de herencia multifactorial o no mendeliana. Estos nombres son poco precisos a raz de que existen diferentes elementos involucrados y slo hacen referencia a la idea de una conjuncin de factores genticos y ambientales con un peso relativo variable e indeterminado de cada uno. Pero al da de hoy, y a pesar de que ha mejorado mucho nuestro conocimiento del genoma humano, existen todava muchas dificultades para adentrarse en la profundidad de las bases genticas y moleculares de la mayora de las enfermedades con este tipo de herencia compleja. A menudo se descubren ms genes o loci involucrados y an as la ocurrencia y recurrencia de estas patologas siguen siendo impredecibles y complican sobremanera el asesoramiento gentico.

La patogenia de los defectos congnitos y de las enfermedades de la vida adulta Un ejemplo de patologas con herencia multifactorial lo constituyen la mayora de los defectos congnitos comunes. Los defectos del tubo neural, las fisuras orales, las cardiopatas, la luxacin de cadera, la gastrosquisis, la estenosis pilrica etc., no tienen una patogenia reconocida y no aparecen en proporciones constantes en una familia. Se presentan ms frecuentemente en forma aislada y mucho menos frecuentemente como parte de sndromes, sean estos cromosmicos o gnicos. Tambin pueden ser inducidos por agentes teratognicos, en forma accidental o experimental. Pero en la mayora de los casos no hay dudas que en su etiologa hay una asociacin de factores genticos y ambientales aunque el camino final comn en el desarrollo de la patologa es todava desconocido. Ms an, podran existir factores desencadenantes an no sospechados en esta forma de herencia compleja. Este tipo de herencia es tambin aplicable a las enfermedades comunes del adulto: diabetes, hipertensin arterial, enfermedad coronaria, asma, vrices, cncer, esquizofrenia, Alzheimer, etc., donde se aprecia cierta tendencia familiar a estos padecimientos, dados necesariamente por factores genticos, pero en los que las condiciones ambientales influyen decididamente en su aparicin y hasta pueden llegar a modificar su historia natural. Gran parte del trabajo mdico se enfoca en lograr cambios favorables en este ltimo aspecto. Muchos autores prefieren el nombre de enfermedades de herencia compleja para estas patologas del adulto.

Otras evidencias en que se apoyaron quienes postularon este tipo de herencia lo constituyen las discrepancias y concordancias entre los gemelos monocigticos y dicigticos. En los primeros, est claro que a pesar de que ambos tienen la misma constitucin gentica, y gran parecido fsico, pueden tener defectos congnitos diferentes y padecer enfermedades distintas en la adultez. Lo ms probable es que se mueran por causas y a edades diferentes. Estos ensayos de la naturaleza dieron pie a muchos trabajos de clculos matemticos con el fin de estimar la tasa de heredabilidad de distintos caracteres. Un mayor conocimiento de las enfermedades multifactoriales y la diseccin molecular de los fenotipos complejos es una de las nuevas fronteras de la gentica mdica. A pesar de todos los esfuerzos hechos hasta ahora, la pobre predictibilidad sigue siendo una caracterstica de esta forma de herencia

La herencia polignica y los rasgos cuantitativos normales La controversia histrica que dividi a los genetistas de las primeras dcadas del siglo pasado era para explicar la herencia de rasgos fsicos especialmente los que pueden ser medibles como la talla, el peso, la fuerza, la presin arterial, el coeficiente intelectual, etc., que tienen valores continuos y siguen una distribucin normal en la poblacin (curva gaussiana). Sabemos que la herencia mendeliana, o monognica, requiere de la presencia o ausencia de un rasgo dado por un gen, o lo que es lo mismo, para cada enfermedad monognicas hay una mutacin. Sin embargo, los rasgos cuantitativos de valores continuos son polignicos y estn dados por dos, tres o ms genes segn el rasgo. Sera entonces como que varios factores independientes asociados permiten la variacin cuantitativa y esta, a su vez, se correlaciona con las caractersticas familiares. Esta explicacin de la herencia polignica concili por fin a los mendelianos y los biometricistas. La determinacin gentica estara dada por pocos loci (oligognico) o por muchos loci (polignico) donde habra una contribucin de cada uno con un pequeo efecto individual. Por esta razn, algunos autores siguen usando el trmino herencia polignica como sinnimo de herencia multifactorial aunque no desconocen la contribucin de los factores ambientales, que podra ser mayor o menor segn los casos.

Los genes de susceptibilidad Los ltimos quince aos han sido prolficos en la investigacin de las bases genticas de las enfermedades de herencia multifactorial por la preponderancia de estas en la patologa humana. La mayor cantidad de recursos tcnicos automatizados ha permitido estudios moleculares en gran escala y as se han estudiado muchos genes candidatos para estas enfermedades y su distribucin en algunas poblaciones. La invalorable ayuda de la metodologa estadstica permiti identificar aquellos loci que dan una mayor susceptilibilidad. En la herencia multifactorial, la presencia de uno de estos genes mutados no significa el desarrollo de la enfermedad. La susceptibilidad para padecer una enfermedad podra no estar dada necesariamente por mutaciones sino por pequeos cambios que modifiquen la expresin de un gen. Estas variantes podran tambin estar en la poblacin sana y slo la combinacin con variantes similares en otros loci podran llegar a causar un fenotipo patolgico. En consecuencia estas variantes o marcadores podran no tener el mismo significado para

todas las poblaciones o grupos humanos. Ms an, podran tambin existir variantes protectoras que modifiquen las condiciones de ocurrencia o desenlace de una patologa con lo cual la impredictibilidad sigue siendo manifiesta en este tipo de herencia, en la que, cuanto ms ahondamos mas compleja se nos hace. Hoy por hoy, los riesgos que se dan a las personas de padecer una enfermedad en el futuro son slo aplicables a poblaciones ms homogneas y bien estudiadas. Los grupos con mayor endogamia, como la colectividad juda ashkenazi, presentan riesgos particulares y por lo tanto la extrapolacin de estos riesgos a otras poblaciones constituye un error metodolgico. El futuro podra ser diferente por los ingentes esfuerzos y recursos destinados en este sentido. Otra aplicacin de los loci de susceptibilidad es la identificacin de variantes relacionadas con la respuesta a la teraputica farmacolgica, a fin de identificar los individuos enfermos ms susceptibles al tratamiento con una determinada droga y tambin aquellos que sern resistentes.

La hiptesis del umbral de predisposicin Se ha propuesto hace mucho que en la herencia multifactorial la aparicin de una enfermedad estara dada por una suma de factores que alcanzaran un umbral a partir del cual se instala. Este modelo intenta explicar la aparicin de un fenotipo anormal, como una malformacin congnita, en la poblacin general normal. De igual manera, los casos familiares de una patologa se explicaran por la suma particular de factores dados en esa familia, con mayor peso de lo gentico, que predispondra a su aparicin. El hecho de que puedan existir varios afectados en una familia podra tener semejanzas con un patrn autosmico dominante. La diferencia est en que no suelen alcanzar mismas proporciones y, por otro lado, los riesgos de recurrencia en las multifactoriales son variables. En la herencia mendeliana estos riesgos son fijos, no dependen del nmero de afectados, y disminuyen equitativamente a la mitad a medida que nos alejamos en el grado de parentesco. En los casos en que hay una mayor tendencia de individuos de un sexo a padecer una patologa, como por ejemplo la mayor incidencia de estenosis pilrica en varones o la de luxacin de cadera en mujeres, se ha postulado la existencia de un doble umbral de predisposicin, diferente para cada sexo, siendo ms alto para el sexo que es menos frecuentemente afectado. El sexo femenino tendra un umbral ms alto para la estenosis pilrica y lo opuesto ocurre con la luxacin de cadera. Por lo tanto, la afectacin de un individuo del sexo menos susceptible equivaldra a una mayor suma de factores genticos en esa familia. La consanguinidad y la endogamia estn clsicamente relacionadas con las enfermedades autosmicas recesivas pero tambin elevan los riesgos para las enfermedades multifactoriales. Particularmente, los riesgos para defectos congnitos se duplican.

El asesoramiento gentico y los riesgos empricos El asesoramiento gentico en las enfermedades multifactoriales no se maneja con los riesgos tericos de la herencia mendeliana, sino con riesgos empricos obtenidos por estudios poblacionales en gran escala. Aqu las cifras no son fijas sino que varan segn la incidencia de la enfermedad en esa poblacin. Hay poblaciones con una alta

incidencia de una patologa que en otras puede ser muy rara. Los riesgos para una enfermedad multifactorial por lo general no son altos. En los casos familiares el riesgo aumenta cuanto mayor es la severidad de la patologa y cuanto mayor es el nmero de afectados. La incidencia en la poblacional no suele mostrar modificaciones bruscas, salvo por causas migratorias o, en el mejor de los casos, por polticas de prevencin primaria eficientes. De todas maneras, las cifras deben ser revisados y actualizados permanentemente. De igual manera, el riesgo de recurrencia se establece por estudios que acopian la experiencia de muchas otras familias en igual situacin. Si tomamos el ejemplo de la espina bfida, el riesgo de la poblacin general es del 0,1 %, pero si la pareja tuvo un hijo previo con espina bfida el riesgo se eleva al 4%. En el caso de 2 hijos afectados alcanza al 10%. Un ejemplo relacionado con la severidad de la afeccin se puede observar con las fisuras orales. El riesgo de recurrencia para un hijo con fisura labial unilateral es del 4% pero si la malformacin es bilateral e involucra tambin al paladar el riesgo alcanza el 7%. Si uno de los padres es tambin afectado, este riesgo es del 12%. El grado de parentesco con el afectado tambin modifica los riesgos. Es mayor para los parientes de primer grado que se calcula como la raz cuadrada de la frecuencia poblacional. Esto quiere decir que el riego de recurrencia es mayor cuanta ms alta es la frecuencia de la patologa. Sin embargo, este riesgo disminuye marcadamente para los parientes ms alejados. Hay muchos trabajos que relacionan las malas condiciones socioeconmicas y deficiencias nutricionales con la ocurrencia de defectos del tubo neural, como son la anencefalia y la espina bfida. La suplementacin con cido flico de la dieta de la mujer en forma prericoncepcional es una medida preventiva que ha permitido disminuir la recurrencia de esta patologa en el mundo. La experiencia de Irlanda fue muy interesante en ese sentido donde los DTN (Defectos del Tubo Neural) tenan una incidencia alta, por encima del 5/1000, y lograron bajar tanto la recurrencia como la ocurrencia. Lo mismo pas en otros pases y eso condujo a la adopcin de la poltica de suplementacin de alimentos bsicos, las harinas como en nuestro pas, para disminuir la ocurrencia de la patologa. Lo curioso es que, a pesar de todos estos logros, no se ha podido disminuir la incidencia de los DTN por debajo de 1/1000. Esto nos est indicando que estaran actuando otros factores con lo cual lo ambiental del tipo antes citado no constituira la nica causa. Un caso particular para el asesoramiento gentico son las patologas con predisposicin diferente por sexo. Cuando ocurre la afectacin de un individuo del sexo menos susceptible el riesgo para la recurrencia en un siguiente hijo es ms elevado. Se supone que se han acumulado ms factores que permitieron superar un umbral ms alto y por lo tanto hay ms riesgo de repeticin, sobretodo en el sexo ms susceptible. En el caso de la estenosis pilrica, que es ms comn en varones, el riesgo para los hermanos varones de un varn afectado es del 4% pero para los hermanos varones de una mujer afectada es del 9%.

El asesoramiento gentico en las enfermedades comunes del adulto Para las enfermedades comunes del adulto los factores de riesgo antes mencionados son tambin vlidos pero la investigacin ha ido profundizando el conocimiento de sus bases genticas y moleculares. Esto permite conocer marcadores genticos y usarlos en estudios predictivos a nivel individual. Dems esta mencionar que los estudios para el

rastreo de individuos de alto riesgo para una patologa se necesitan de estudios previos y datos corroborables de la poblacin a la que pertenecen para tener valor predictivo ms confiable. Lo que es vlido para una poblacin puede no ser para otra porque la incidencia, y quiz la etiologa de la patologa, sean diferentes. Un ejemplo, el riesgo que se le da a una mujer que tiene las mutaciones en los genes BRCA 1 y BRCA 2 difiere mucho segn las poblaciones: Para una mujer juda ashkenazi significa un riesgo del 70% de desarrollar cncer de mama u ovario en el futuro pero para alguien de la poblacin general, y sin antecedentes familiares, el riesgo es desconocido. (en nuestro pas, se estima que se modifica muy poco del resto de la poblacin mundial). Entonces la lectura de esto debe ser que, an para los ms expuestos, que el hallazgo de una mutacin o marcador de susceptibilidad no significa que indefectiblemente van a desarrollar la enfermedad. En consecuencia, no pocas veces el asesoramiento para individuos de bajo riego resulta incierto y una mayor certeza queda supeditada a ms conocimiento de la patologa en cuestin. Por ltimo, aquellos estudios que pretenden predecir de que se va a enfermar una persona en el futuro o de que van a morir son un engao. La influencia de los factores ambientales es ms difcil de estimar pero un mayor conocimiento de los factores genticos ayuda a identificarlos. Por ejempl: en el cncer colorectal se ha detectado la participacin de varios genes supresores de tumores lo que permite inferir cuales carcingenos ambientales pueden tener mayor incidencia. Lo mismo pasa con la diabetes con la que la identificacin de diferentes genes para la tipo 1 que refuerza la idea da la participacin de factores externos de tipo infeccioso, y para la tipo 2, nutricionales. Por ltimo, hay enfermedades multifactoriales que en algunas circunstancias pueden tener otra forma de herencia. En algunas familias la misma enfermedad puede darse con un patrn de herencia mendeliano, ya sea autonmico dominante, autonmico recesivo o ligado al X. Esto es as, tal vez por la preponderancia los genes involucrados y a mecanismos que probablemente desconocemos.

Tabla 1: Incidencias poblacionales aproximadas y riesgos empricos para algunos defectos congnitos
Incidencia poblacional 3/1000 1/1000 0,5/1000 0,7/1000 0,7/1000 0,2/1000 0,2/1000 0,7/1000 V: 0,3/1000 M: 1,5/1000 V: 3/1000 M: 1/1000 1 hermano afectado 4% 3% 4% 4% 3% 7% 3% 6% 11% 1% 4% 9% 1 padre y 1 hermano afectados 10% 10% 10% 9% 12% 6% 11% 17% 6% -

Defecto congnito Comunicacin interventricular (CIV) Comunicacin interauricular (CIA) Anencefalia Mielomeningocele Fisura labial unilateral Fisura labial bilateral Fisura de paladar Fisura labiopalatina Luxacin de cadera Estenosis pilrica V: varones M: mujeres

Resumen de las caractersticas de la Herencia Multifactorial

1- No se presentan con un patrn distintivo en las familias y hay un mayor nmero de casos aislados. Por lo general son desrdenes frecuentes en la patologa humana. 2- A pesar de los avances, an se conoce poco de las bases genticas y moleculares de estas enfermedades pero hay una clara asociacin de factores genticos y ambientales y el peso relativo de cada uno es difcil de determinar. 3- En la determinacin gentica se reconoce la participacin de mltiples genes o loci (polignica) y la contribucin de cada uno sera pequea y variable. Algunos loci parecen tener ms relevancia que otros pero tambin pueden ser encontrados en la poblacin normal. 4- Los riesgos que se dan son empricos y provienen de estudios poblacionales. Las cifras varan segn la incidencia de la patologa en la poblacin y en donde existen importantes diferencias tnicas. Los riesgos de recurrencia son estimados por estudios hechos en familias con la misma afeccin. 5- El riesgo de recurrencia es mayor cuando hay ms de un miembro afectado en la familia y cuando la patologa es ms severa. Es tambin mayor para los parientes ms cercanos y cae abruptamente para los ms alejados. En el caso de diferente susceptibilidad por sexo, el riesgo aumenta cuando el afectado es del sexo menos susceptible. 6- La consanguinidad y la endogamia favorecen la aparicin de estas enfermedades. El riesgo para defectos congnitos se duplica. 7- Los estudios de marcadores de susceptibilidad intentan establecer los riesgos para el desarrollo una enfermedad y hasta predecir su gravedad. Estos estudios tienen diferentes alcances segn las patologas pero de ninguna manera son diagnsticos y las diferencias poblacionales conspiran contra su capacidad predictiva. 8- La identificacin de factores predisponentes de tipo ambiental brinda la oportunidad para las acciones orientadas a la prevencin primaria.

Ejercicios de Herencia Multifactorial 1- Las siguientes enfermedades tienen un patrn de herencia conocido. Indique el que corresponde es cada caso. a) Acondroplasia b) Fibrosis qustica c) Enfermedad coronaria d) Anencefalia e) Hemofilia f) Albinismo oculocutneo g) Hipertensin arterial h) Neurofibromatosis i) Hipotiroidismo congnito j) Psoriasis k) Distrofia muscular de Duchenne l) Daltonismo ll) Cncer espordico m) Diabetes mellitus n) Displasia de cadera o) Estensis pilrica p) Huntington q) Fenilcetonuria r) Cardiopatas congnitas s) Incontinencia pigmenti t) Obesidad u) Fisura labiopalatina Referencias: AD: autonmica dominante AR: autonmica recesiva XR: ligado al X recesivo XD: ligado al X dominante MF: multifactorial

2- Marque las caractersticas que se corresponden con los de la herencia multifactorial. Monognica Riesgos empricos variables Importa la incidencia poblacional Comprende desrdenes muy raros Tienen umbral de predisposicin Solo determinado por genes Consanguinidad aumenta riesgos Ocurrencia predecible Medidas preventivas posibles Polignica Riesgos tericos fijos No importa la incidencia poblacional Comprende desrdenes ms comunes No tienen umbral de predisposicin Influencia variable del medio ambiente Consanguinidad no aumenta riesgos Ocurrencia poco predecible Medidas preventivas no posibles

3- De la siguiente lista marque los factores que elevan el riesgo de recurrencia de una enfermedad multifactorial. a) Endogamia b) Mayor gravedad de los afectados c) Edad materna avanzada d) Estudios prenatales invasivos e) Consumo de cido flico f) Mutaciones de novo g) Padres afectados h) Multiparidad i) Hermanos afectados j) Alta incidencia poblacional de la enfermedad k) Anomalas cromosmicas i) Edad paterna avanzada

4- Si un defecto congnito A tiene un riesgo de recurrencia del 4% porque uno de los padres es afectado y otro defecto congnito B tiene un riesgo del 50% por iguales condiciones. Diga y justifique: a) Cul es ms probable que sea multifactorial y cul autosmico dominante? ... b) En cul de los defectos aumentara el riesgo por la aparicin de un siguiente afectado en la hermandad? .

5- Si nace una nia con estenosis pilrica, Qu sexo fetal tiene mayor riesgo para un prximo embarazo de la pareja? a) Varn b) Mujer

6- En un embarazo gemelar de distinto sexo, el feto femenino tiene un mielomeningocele y en el otro feto no se pudo evaluar ecogrficamente la columna vertebral por su posicin. Cmo asesorara a los padres?, Cul es riesgo de que el otro feto est tambin afectado? Cul es el riesgo de recurrencia para un prximo embarazo? Existen medidas preventivas?