STANDARDIZAREA SUPOZITOARELOR VAGINALE RAVISET

Livia Uncu, Andrei Pleca, 2Natalia Damaschin, 1Oxana Vislouh, 2Liviu Movil
1

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 2 Agenia Medicamentelor

SUMMARY STANDARDIZATION OF VAGINAL SUPPOZITORIES RAVISET Dietilphosfat S-etilizotiuroniu is researched for creation of the rational pharmaceutical forms and their NDT elaboration. The optimal composition of suppositories with this component, the methods of analysis and standardization were elaborated. The stability and the term of valability were researched. REZUMAT Dietilphosfat S-etilizotiuroniu este cercetat cu scopul crerii formelor farmaceutice raionale i elaborarea DTN pentru ele. A fost elaborat componena optimal a supozitoarelor cu acest compus, metodele de analiz i standardizare, a fost cercetat stabilitatea i determinat termenul de valabilitate. INTRODUCERE Sunt cunoscute proprietile farmacologice ale derivailor izotioureici, care sunt o clas de compui cu un efect hipertensiv remarcabil, cu aciune hipoglicemic, antiaritmic; reduc consumul de oxigen de ctre organism, micoreaz temperatura corporal, mrete rezistena organismului fa de aciunea toxic a hiperbaroxiei, posed efect hipertensiv pe fonul administrarii ganglioblocantelor i adrenoblocantelor. Un reprezentant din acest grup este i dietilfosfat S-etilizotiuroniu (difeturul), care posed proprieti vasoconstrictoare, efect antihipotensiv marcat n condiii obinuite i activitate antihipotensive nalt pe fundalul de aciune al 1- adrenoblocantelor. Utilizarea acestui preparat este raional pentru prevenirea scderii presiunii arteriale a dereglrilor hemodinamicii sistemice, echilibrului acido-bazic i regimului de oxigenare a organismului, deci, pentru acordarea asistenei de urgen n hipotensiunea arterial acut de genez divers. Totodat este demonstrat, c dietilfosfat S-etilizotiuroniu crete tonusul patului vascular care se petrece pe fondul excluderii factorului de baz vasodilatator - al oxidului nitric. n acest fel, compuii izotioureici cu aciune non-adrenergic deschid o larg perspectiv de aplicare n practica reglrii tonusului vascular, inclusiv n modificrile homeostaziei circulatorii locale uterine, fcnd posibil evidenierea factorilor care altereaz aportul de snge spre uterul afectat de miom. n acest aspect, elaborarea unei noi forme farmaceutice cu aplicare uterin supozitoare vaginale permite utilizarea acestui preparat n corijarea indicilor hemodinamici regionali i mbuntirea metodelor de tratament al miomului uterin. Dietilfosfat S-etiltiuroniu sub form de supozitoare vaginale Raviset se propune pentru utilizare n tratamentul miomului uterin, asociat cu hemoragii uterine. Supozitoarele vaginale Raviset manifest o posibilitate real de aplicare cu nalt randament terapeutic n practica tratamentului conservativ al miomului uterin i complicaiilor lui, determinat n fond de limitarea fluxului regional. S-a elaborat formula optimal a supozitoarelor vaginale ,,Raviset cu coninut de Dietilfosfatul S-etiltiuroniu 0,1 g, innd cont de aciunea specific a substanei active de baz i de proprietile fizico-chimice ale acesteia.

MATERIALE I METODE Supozitoare vaginale Raviset 0,1 g, seriile 01/20.10.06; 02/20.10.06; 03/20.10.06; Aparat pentru determinarea timpului de fuziune Erweka PM 3 Aparat pentru determinarea vitezei de cedare a principiului activ prin metoda de dializ Solvotest M spectrofotometru UV-VIS Perkin Elmer Lambda-40;

REZULTATE Descrierea preparatului este apreciat n baza cercetrii aspectului exterior a trei serii, obinute conform procesului tehnologic descris pentru supozitoare vaginale. Probele analizate au prezentat supozitoare de form cilindro-conic cu aspect omogen, de culoare alb. n seciune transversal mas omogen. Se admite prezena unei caviti de aer, a unei poroziti pe axa supozitorului i a unei depresiuni n form de plnie. Identificarea preparatului s-a petrecut prin metoda spectrofotometric UV, comparnd spectrul UV al soluiei cercetate cu spectrul UV al soluiei standard de dietilfosfat S etilizotiuroniu cu concentraia 20 g/ml. Identificarea a fost efectuat i prin metode chimice pentru grupele funcionale specifice: aminic, S-etilizotiuronic. Pentru gruparea S-etilizotiuronic se interacioneaz soluia de analizat cu clorura de cobalt; apare o coloraie roz-murdar. Gruparea aminic alifatic primar se pune n eviden la interaciunea preparatului cu ninhidrin n mediu bazic la nclzire apare coloraie rou-violet. Pentru determinarea impuritilor strine s-a folosit metoda cromatografiei n strat subire. Pe lng metodele de analiz a principiului activ din supozitoare, au fost determinai unii indici de calitate n conformitate cu cerinele Farmacopeei Europene: masa medie i uniformitatea masei, comportamentul la topire, indicii chimici (de aciditate i de peroxid). Pentru determinarea masei medii s-au cntrit 20 supozitoare i s-a calculat valoarea medie. Masa obinut s-a aflat n limitele 1,85 2,15g. Aceleai 20 supozitoare, la care s-a determinat masa medie, s-au cntrit individual pentru determinarea uniformitii masei, devierii masei individuale fata de masa medie,%. Fa de masa medie calculat, masa individual poate s prezinte devierile 7,5%. Determinrile s-au petrecut n conformitate cu prevederile FR X, p.889. Rezultatele obinute pentru trei serii de supozitoare se prezint n figura 1. Din figur se observ, c devierea de la masa medie nu depete 0,11%.
Masa. g

2,015 2,01 2,005 2 1,995 1,99

1 3 5

m asa m edie 2.001602g, Variatii 0.11%

11

13

15

17

Nr. supozitoare

Figura 1. Variatia in greutate a supozitoarelor vaginale ,,Raviset Comportamentul la topire sau dizolvare s-a determinat n conformitate cu prevederile FR X, p.889. Intr-un flacon conic de 100 ml, care conine 50 ml apa meninuta la temperatura de 372C, se introduce un supozitor. Flaconul se agita prin uoara rotire o data la 5 min. Supozitoarele preparate cu baze liposolubile trebuie sa se topeasc in cel mult 30 min, iar cele

19

preparate cu baze hidrosolubile trebuie sa se dizolve in cel mult 1 h. Pot rmne in flacon particule de substane active si substane auxiliare nedizolvate. S-a determinat comportamentul la topire pentru supozitoare ,,Raviset pentru trei serii de supozitoare care constituie: Seria 01/20.10.06- 13 minute la 3720C. Seria 03/20.10.06- 15 minute la 3720C. Seria 03/20.10.06- 14 minute la 3720C. Contaminarea microbian s-a efectuat n corespundere cu cerinele Farmacopeei Europene, categoria 3B. In 1.0 g produs farmaceutic se admite prezena a cel mult 104 microorganisme aerobe, enterobacterii cel mult 102 i cel mult 100 fungi (levuri i fungi filamentoi), n absena Salmonella, Escherichia coli. Staphzlococcus aureus. Dozarea s-a efectuat prin metoda spectrofotometric i HPLC (de alternativ). n MFT au fost incluse tehnicele de dozare n urma extraciei cu ap la nclzire (Metoda 1). Stabilitatea a fost determinat prin metoda clasica, seriile de supozitoare fiind depozitate timp de un an la temperatura 202 C, in condiii de umiditate 40-60%, la loc ferit de lumina. La nceputul depozitrii experimentale s-a petrecut dozarea prin metode, oglindite n MFT. n procesul studierii stabilitii supozitoarelor o atenie deosebit se acord coninutului de substan activ n forma farmaceutic, apariiei produselor de degradare, care ar micora coninutul principiului activ i ar putea fi toxice. De aceea, pentru studierea cineticii degradrii trebuie folosit o metod de analiz, ce ar permite determinarea substanei active n prezena produselor de degradare. Astfel, pentru determinarea stabilitii supozitoarelor vaginale Raviset a fost folosit metoda spectrofotometric. Toate determinrile au fost efectuate in perioada 22.10.06 - 23.10.07, periodicitatea testrilor a fost 3 luni. S-au determinat indici de calitate: aspectul, identificarea, uniformitatea masei, comportamentul la topire, contaminarea microbian, dozarea. Determinrile s-au efectuat paralel pentru toate trei serii. Pe perioada testrilor preparatul i-a pstrat proprietile fizico-chimice i a corespuns cerinelor atribuite calitii n conformitate cu DAN. S-a stabilit termenul de valabilitate pentru toate cele trei serii de 1 an, iar temperatura de pstrare recomandata este sub 250C, ferit de lumin. n compartimentul Ambalare sunt indicate cerinele pentru ambalaj. n compartimentul Marcare sunt indicate cerinele pentru marcarea ambalajului primar i de transport, care au fost introduse n MFT pentru Supozitoare vaginale Raviset. Astfel putem meniona, c n procesul standardizrii supozitoarelor Raviset s-a constatat corespunderea lor cerinelor Farmacopeei Romne i Farmacopeei Europene. CONCLUZII 1. Cercetrile efectuate au stat la baza elaborrii MFT pentru Supozitoare vaginale Raviset. 2. DAN pentru forma farmaceutic au trecut expertiza la Agenia Medicamentului i s-a obinut certificatul de calitate. Bibliografie: 1. Farmacopea European, ed. 3RD, 2001. 2. Farmacopea Romn, ed.X, 2005. 3. Farmacopea de Stat, ed.XI, V.1 i 2, 1987, 1989.