CATEDRA NEUROLOGIE FPM

Conducioiul giupei
conf.univ., d..m.
Zoia Eiemei
Anomaliile ciomosomiale
i paiologia asociai
Rezidenia an.II
Specialiiaie Neuiologie
Ceboiaii Liudmila
CHI$INU - :oio
universitoteo de 5tot de Medicin yi lormocie
Nico/oe 1estemi}onu
PLAN
Defini[ie, no[iuni generale
Tipurile i mecanismele de producere a anomaliilor cromosomiale
Clasificarea anomaliilor cromosomiale
Anomaliile cromosomiale numerice
Anomaliile cromosomiale structurale
Disomiile uniparentale
Anomaliile cromosomiale dobndite
Consecin[e fenotipice ale anomaliilor cromosomiale
Consecin[ele anomaliilor cromosomiale neechilibrate
Consecin[ele anomaliilor cromosomiale echilibrate
Frecven[a i cauzele anomaliilor cromosomiale
Frecven[a anomaliilor cromosomiale
Cauzele aneuploidiilor
Cauzele anomaliilor cromosomiale de stuctur
Bolile cromosomiale
Bolile cromosomiale autosomale
Bolile cromosomiale gonosomale
Tulburrile de reproducere de cauz cromosomial
Sterilitatea feminin
Sterilitatea masculin
Avorturi spontane i nou nscu[i mor[i
C!asiIicavca anoma!ii!ov cvomosomia!c:
A.Momcntu! pvoduccvii:
-constitutiona!c
-dobanditc
B.Modu! dc aIcctavc a! cvomosomi!ov:
- numcvicc
-stvuctuva!c (vcavanjamcntc cvomosomia!c)
C. Functiona!c:
- disomia unipavcnta!a
D. Numavu! dc cc!u!c cc contin mutatia cvomosomia!a:
-omogcnc
-mozaic
E. Tipu! dc cvomosomaIcctat
-autosoma!c
-gonosoma!c
-mixtc
F.Tipu! cc!u!ci aIcctatc:
-somaticc
-gcmina!c
Modul de afectare a materialului genetic de la nivel cromosomial
-numerice:
- poliplioidii;
- aneuploidii
-structurale:
- echilibrate;
- neechilibrate
-disomia uniparentala
- pot implica un cromosom sau doi cromosomi
ANOMALII CROMOSOMIALE NUMERICE
POLIPLOIDIA
Triploidia:3n69,XXX (XXY)
-dispermia
-diandria
-diginia
Tetraploidia:4n92,XXYY(XXXX)
- omogene sau in mozaic
- eroare in I diviziune a zigotului
- cel.implicate in regenerarea hepatica sunt
tetraploide
ANEUPLOIDIA
- monosomia: in-I
- tvisomia:in+I
- Cauzc!c ancup!oidii!ov in mitoza:
-non-disjunctia: ]] cv
-intavzicvcaanaIazica:] cv
-covcctiaunci tvisomii omogcnc !a zigot:] cv
kLAkANIAMLN1L ( ANCMALII S1kUC1UkALL) CkCMCSCMIALL
Echi!ibvatc:
A. TRANSLOCATIILE:
-vccipvocc ba!ansatc(t)-I]oo indivizi
-Icnotip novma!,dav apav tu!buvavi dc vcpvoduccvc si
stcvi!itatc; t (II, ii) cca mai Ivccvcnta
O Tvans!ocatia vobcvtsoniana (vob) - I]Iooo indivizi
O -intvc cv. acvoccntvici
O - pvoducc gamcti dczcchi!ibvati gcnctic si dcsccndcnti
anovma!i
O Inscvtii!c (ins) - anoma!ii vavc
O -dc pc un cv pc un cv. hctcvo!og
O - dctcvmina dcvcgavi a!c vcpvoduccvi
B. INVERSIILE
Rcavanjamcntc cvomosomia!c nccchi!ibvatc
a)-DELETIA (monosomia paiiiala)
-deficienia
- inieisiiiiala
-ciomosom inelai
-ciomosom policeniiic
O .Dc!ctii!c intcvstitia!c :
O - mavca majovitatc
O -micvoscopicc:pcstc Mb
O -submicvoscopicc:sub - Mb-FISH
O -cxcmp!c: sindv.Wo!I Hivschhovn; sindv. Cvi du chat; sindv.Di Gcovgc;
sindv.Wi!!iams
O DUPLICATIA (iiisomia paiiiala)
IZOCROMOSOMII
Cvomosomii diccntvici(dic)-Ioavtc vavi
DISOMIILE UNIPARENTALE:
anomalii caracterizate prin prezenta unei perechi de
cromosomi mosteniti de la acelasi genitor
apar prin procese de corectare a unor aneuploidii omogene
plica homozigotia unei gene autosomale recesive
mostenita de la genitorul vector
eemple:sindr.Angelman(2 cr 15 de la tata);sindr.Prader
illi(2cr. 15 de la mama);
Mecanism :
corectarea aneuploidiilor omogene in embriogeneza
timpurie
monosomie => "salvata <= duplicarea cromosomului
implicat
trisomie => "salvata <= eliminarea unui omolog din 3
fecte patologice <= homozigotia recesiva a genelor
amprentate
ANOMALIILE CROMOSOMIALE
DOBANDITE
apar in celulele somatice sub actiunea agentilor
mutageni,spontan,in sindroamele de instabilitate
cromosomiala,in tumori solide si in leucemii
ag.mutageni:rad.ionizante,subst.chimicedel,t,dic,r
in sindr.de instabilitate cr.rupturi cromosomiale sau
cromatidiene; risc crescut de malinizare
in leucemii apar anomalii clonale:t(15,17),t(9,22)
in retinoblastomdeletia 13q
Consec|nte|e fenot|p|ce a|e anoma||||or
cromosom|a|e
O ncchi!ibvatcanomalii de dozaj genic
O Reiaid in ciesieie pienaial si posinaial
O DCF
O Anomalii congeniiale majoie
O Reiaid psilomoioi
O Deieglaii ale funciiiloi gonadale
O Seveiiiaiea depinde de
O Maiimea dezeclilibiului geneiic
O Tipul de anomale
O Coniinuiul genic si caniiiaiea de euciomaiina]leieiociomaiina
O Numaiul celuleloi afeciaie
O Echi!ibvatc: ]iooo
O locaiea gameiogenezei
O Pioduceiea de gameii anoimali
lrecvenLa anomallllor cromosomlale
O io% din gameiii peisoaneloi sanaioase
O % din feiusii de io sapi.
O :% din feiusii de i-i sapi.
O o-o% din avoiiuiile sponiane piecoce (i-:% din
ioialul saiciniloi)
O io% din nn moiii
O o,-i% din nn viii]:o nn vii
O :% din saicinile femeiloi de pesie ani
auzele aneuploldllor
-Vaisia iepioduciiva maieina pesie ani - nondisjunciie
ciomosomiala in meioza I
-Rolul unoi facioii exieini
Cauzc!c anoma!ii!ov cvomosomia!c stvuctuva!c
-cauze piimaie clasmaiogenii
- eioiii de iecombinaie
- iecombinaie omoloaga nealelica sau eciopica
- iecombinaie neomologa
CLILL CkCMCSCMIALL
O Etio!ogic: anoma!ii cvomosomia!c nccchi!ibvatc= anoma!ii dc
dozaj gcnic
O Fcnotipu!:
O Rctavd somatic cu dcbut pvcnata! si postnata!
O DCF
O Anoma!ii congcnita!c mu!tip!c
O Rctavd minta! (anoma!ii SNC)
O Dcvmatog!iIc anovma!c
O Dcvcg!avi a!c Iunctii!ov gonada!c
O Scvcvitatcadcpindcdc:
O Mavimca dczcchi!ibvu!ui gcnctic
O Tipu! dc anoma!ic cvomosomia!a
O Continutu! gcnic a! cvomosomu!ui imp!icat
O Numavu! cc!u!c!ov aIcctatc
O Bo!i incuvabi!c, posibi!itati!c dc pvoIi!axic !imitatc->dcpistavc
pvcnata!a pvccocc
Sindromul Down sau trisomia 21
- inciden(: 1/600-1/800 nou-nscu(ii;1/200 conceptii (77 avortati spontan)
Etiologie:
95 trisomie liber , omogena
3 transloca(ii robertsoniene( 14q/21qmat; 21q/21q, 21q/22q de novo);
2 mosaicisme: 46,XY/47,XY,21+
duplica(ie n 21q22.1sindromal genelor contigue
-citogenetic: 47, XY (XX), 21+
Trisomia 18, sindromEdwards, trisomia E
-inciden(: 1/6000- 1/8000;1/500de conceptii;95avort spontan;
-Etiologie:
- 94 trisomie libera, omogena;95mat, meioza II
-5 mosaicisme (47, XX 18+/46, XX sau 47 ,XY,18+/
46, XY);
- 1trisomii partiale sau duble aneuploidii
-citogenetic: 47,XX,18+ sau 47,XY,18+;
Trisomia 13 sau trisomia D sau sindromul Patau
- inciden(: 1/10000 de nou-nscu(i;1/500 de conceptii; 97,5 avort
spontan
-Etiologie:
-80 trisomie libera, omogena: 90mat
-20 mosaicisme (46,XX/47,XX;13+ sau 47,XY,13+/46,XX) sau
translocatii robertsoniene ( 13q/13q; 13q/14q; 14q/14q)
- duble aneuploidii (47,XX,13+/47,XXX).
- vrsta matern peste 40 ani creyte de 10 ori
riscul nayterii unui copil cu trisomie 13.
-citogenetic: 47,XX13+ sau 47,XY,13+;
SINDROAME DE MICRODELETIE] MICRODUPLICATIE
(SINDROAME ALE GENELOR CONTIGUE)
Dc!ctic ]dup!icatic cvomosomia!a submicvoscopica (sub -
Mb)-FISH
=> cvossing-ovcv incga! (vccombinavc omo!oaga nca!c!ica)
Fcnotipu! => hap!oinsuIicicnta mai mu!tov gcnc invccinatc
situatc in scgmcntu! dc!ctat=sindvoamc a!c gcnc!ov contiguc
-gcnc dominantc
-gcnc vcccsivc
-gcnc cu ampvcntavc
SindromuI "cri du chat"
-|nc|den 1]2S000 de nounscu|
Lt|o|og|e
80 m|crode|e|a "de novo" a Sp (2Mb ADN)
1S20 trans|oca|| "de novo" nech|||brate
moza|c|sme 46kk]46kkSp sau 46kSp]46k
cromosomu| S |ne|ar
c|togenet|c 46kkSp1S2 de| sau 46kSp1S2 de|;
SindromuI WoIf-Hirschhorn
-inciden|: 1/50000;
- EtioIogie:
- 90% microdeIe|ia (monosomia par|iaI) "de novo"
- 10% din cazuri sunt transIoca|ii sau mozaicisme
-citogenetic: 46,XX,4p16.3 deI sau 46,XY4p16.3 deI.
Sindromul velo-cardio-facial (SVCF)
Incidenta:1/2000-1/4000 nn
Etiologie:
1.deletie 22q11(85" din cazuri)-necesara investigarea parintilor
-risc de recurenta 50 daca deletia e prezenta la unul dintre
parinti.
-nu exista o corelatie intre marimea deletiei si fenotip
2.deletie 1q(15" din cazuri)
enotip:maIformatii cardiace: tetraIogie aIIot, DSV, stenoza
puImonara
-DC: microcefaIie,nas Iung si proeminent,retrognatism
-anomaIii aIe paIatuIui: DP,insuficienta veIo-paIatina(vorbire
hipernazaIa)
-hipocaIcemie neonataIa
-apIazia timica+infectii grave (imunodeficienta ceI
T)=sindrom.Di George
-retard mintaI usor sau moderat
lndromul aLLye
O Co!oboma ivisu!ui
O Dcspicatuva pa!atina
O Ma!Iovmatii
cavdiacc,vcna!c
O Atvczic ana!a
O FISH: dup!icatic
iiqII
Sindromul Williams
Fenotip
-laxitate articulara
-hipercalcemie
-hipostatura
-dismorfism facial
-retard mintal
-anomalii cardiovasculare
FISH:-deletie 7q11.23-gena elastinei
SindromuI Prader WiIIi
ISH: deIetia 15q 11-q13pat(75%)
SindromuI AngeIman
ISH:-deIetie 15q11-q13 mat (70%)
Cvomosomopatii hctcvosoma!c
Nondisjunctia cvomosomi!ov dc
scx
S|ndromu| k|e|nefe|ter
|nc|den 1]1000 nounscu| de sex mascu||n
Lt|o|og|e
80 cromosom k sup||mentar ( mat|n S6 pat
44 )
20 moza|c|sme (46k]47kk sau
46k]48kkk)
c|togenet|c 47kk48kkk 49kkkk
48kk
testu| arr este poz|t|v
S|ndromu| 1urner sau monosom|a k
|nc|den 1]3000 nounscu| de sex fem|n|n
Lt|o|og|e
SS d|n cazur| 4Sk (kpat)
10moza|c|sm 4Sk]46kk
20|zocromosom kq 46k|(kq) S
cromosom |ne|ar 46kr(k)
Sde|e|e 46k de|(kp)
Sa|te|e
hap|o|nsuf|c|ena gene| kS4k
ce cod|f|c s|nteza prote|ne| r|bosoma|e S4 |egat de
cromosomu| k
testu| arr este negat|v
Tulburarile ale reproducerii determinate de
anomalii cromosomial
-tulburarile de reproducere-problema medicala frecventa
-10 dintre cupluri nu pot avea copii
-10-20 dintre sarcini sunt avortate
- la 1 dintre cupluri se produc avorturi spontane repetate
Cauze:
-genetice
-malformative
-endocrine
-imunologice
-externe (de mediu)
Sterilitatea feminina
Cauze:
-sindr.Turner,
-sindr. tripo X,
- translocatii X-autosomi pot produce digenezii ovariene
-regiunile critice : Xq26-q28; Xq13-q22
-gene pt.dezvoltarea ovarelor
Sterilitatea masculina
Cauze :
1.Anomaliile cromosomiale numarar:
-47,XXY; trisomia 21; trisomia 8
2.Microdeletiile Yq-3-18" dintre barbatii cu azoospermie si 5-10
dintre barbatii cu oligospermie severa
-absenta completa a celulelor germinale
-blocarea spermatogenezei
-regiunea critica:Yq11.23-AZF(Azoospermia Factor)-FISH sau PCR
3.Anomaliile cromosomiale echilibrate:-afecteaza vezicula sexuala
-translocatii reciproce si robertsoniene (rob13;14);insertii
-inversiile cr.1,2,3,5,6,7 si 9
Spermograma anormalaexplorare genetica
Avorturile spontane si nou-nascutii morti
-primele 28 de saptamaniavort
-precoce(0-8 saptamani)-50 au anomalii cromosomiale
-tardive(9-27 saptamani)-4-7 au anomalii cromosomiale
-dupa saptamana 28n-n mort-5-10 au anomalii cromosomiale
Tipuri de anomalii cromosomiale:-monosomia X, trisomia 16
-triploidii+anomalii placentare (mola hidatiforma)
-anomalii structurale neechilibrate
Avorturile spontane recurente:
-5 dintre ele sunt consecinta segregarii unei translocatii echilibrate la unul
dintre parinti
-o femeie cu o translocatie echilibrata: 80 av spontan;4nn malformat; 16 nn
normal
-necesitatea explorarii citogenetice a cuplului.
-nn morti-5-10 anomalii cromosomiale