You are on page 1of 13

Penggunaan Antibiotika yang Rasional Pada Anak

Hindra Irawan Satari, Fathy Z Pohan, Kania Adhyanisitha

Pendahuluan Penggunaan antibiotika yang tidak tepat terhadap infeksi virus sering ditemukan. Sebuah penelitian di Manitoba (Kanada) menunjukkan bahwa peresepan antibiotika mencapai 45% kunjungan akibat infeksi saluran napas karena virus. Hal ini berkaitan dengan peningkatan risiko terjadinya resistensi antibiotika. Resistensi antibiotika seakin mempersulit pengobatan infeksi dan meningkatkan risiko kesakitan dan kematian.1 Keputusan memulai terapi antibiotika dan memilih antibiotika yang sesuai merupakan tantangan bagi dokter anak.2,3 Pemilihan antibiotika tidak cukup hanya didasarkan pada kemungkinan patogen penyebab dan keberhasilan antibiotika sebelumnya di masa lampau. Pengetahuan mengenai pola resistensi kuman juga penting. Selain itu penentuan dosis antibiotika yang tepat pada anak juga sulit. Uji klinis neonatus, bayi, dan anak jauh lebih sedikit dari pada pada dewasa. Dosis sering merupakan hasil ektrapolasi dari penelitian pada dewasa. Demikian juga data mengenai efektivitas dan keamanan.2 Tulisan ini bertujuan untuk membahas faktor-faktor penting yang menjadi dasar pertimbangan pengguanaan dan pemilihan antibiotika.

Indikasi Pemberian Antibiotik Indikasi pemberian antibiotik adalah pada infeksi yang disebabkan oleh bakteri. Identifikasi infeksi bakteri secara dini dapat memandu terapi, mengurangi penggunaan antibiotik yang tidak tepat dan memperbaiki luaran pasien. Identifikasi infeksi bakteri secara dini masih merupakan tantangan dalam praktek sehari-hari. Cara yang paling tepat untuk mendiagnosis infeksi bakteri adalah dengan melakukan biakan. Namun, biakan bakteri memerlukan waktu yang dapat menunda pemberian antibiotik pada pasien yang membutuhkan antibiotik. Oleh karena itu, dibutuhkan suatu petanda yang spesifik terhadap infeksi bakteri.4

Petanda infeksi yang sering digunakan adalah hitung leukosit, hitung jenis, prokalsitonin,dan protein C-reaktif. Peningkatan jumlah leukosit merupakan indikator yang tidak sensitif maupun spesifik terhadap infeksi bakteri. Peningkatan sel polimorfonuklear (PMN) lebih akurat dalam menentukan adanya infeksi bakteri dibandingkan peningkatan leukosit.5 Prokalsitonin memiliki sensitivitas 92% dan spesifisitas 73%, sedangkan protein C-reaktif memiliki sensitivitas 86% dan spesifisitas 70% yang artinya prokalsitonin merupakan petanda yang lebih akurat dibanding protein C-reaktif dalam membedakan infeksi bakteri dan infeksi virus serta membedakan infeksi bakteri dan penyebab inflamasi non-infeksi.4 Kadar protein C-reaktif lebih dari 20 mg/L dan prokalsitonin > 2 ng/ml menandakan suatu infeksi bakteri dan atau infeksi berat. Jika protein C-reaktif lebih rendah dari 8 mg/ml dan prokalsitonin lebih rendah dari 0,5 ng/ml, maka kemungkinan infeksi bakteri hanya sebesar 2%.6 Demam pada anak 90-95% disebabkan oleh virus, hanya 5-10% yang disebabkan oleh bakteri. Karakterisitik demam dapat membantu membedakan infeksi bakteri dengan virus. Demam dengan suhu tinggi dan durasi yang lama umumnya disebabkan oleh bakteri dibandingkan oleh virus. Pasien immunocompromised yang demam harus dianggap sebagai infeksi bakteri sampai terbukti bukan. Beberapa tanda yang dapat membantu membedakan demam yang disebabkan oleh infeksi bakteri dengan infeksi virus antara lain:7

Curiga Infeksi Virus bersamaan, umumnya mengenai saluran napas atas

Curiga Infeksi Bakteri

Banyak organ yang terlibat pada saat Terlokalisasi pada satu organ

Terdapat riwayat kontak dengan orang Demam tinggi (>39oC), durasi > 3 hari yang memiliki keluhan yang sama Tidak terlihat sakit berat, masih dapat Irritable, letargis, tampak sakit berat, bermain dan berinteraksi dengan baik menangis lemah dan tidak tertarik dengan dengan orang tuanya normal. leukopenia, limfositosis lingkungan sekitar (atau hitung leukosit dan hitung netrofil yang Protein C-reaktif dan hitung leukosit Protein C-reaktif, laju endap darah (LED),

limfositopenia) dan trombositopenia sitokin yang rendah, kecuali IFN-.

tinggi pada infeksi bakteri yang berat.

Prokalsitonin dalam batas normal. Kadar Prokalsitonin >1,2 ng/ml atau >5 ng/ml

Antibiotik dapat diberikan pada anak dengan demam yang memenuhi salah satu kriteria berikut:7 Anak dengan fokus infeksi yang sugestif disebabkan oleh bakteri Semua anak dan neonatus yang tampak sakit berat Anak dengan suhu demam >40o C dan usia kurang dari 36 bulan tanpa fokus infeksi yang jelas Anak tanpa fokus infeksi yang jelas dengan hasil tes penyaring (darah perifer lengkap, protein C-reaktif, urinalisis) yang abnormal. Pemberian antibiotik yang tepat adalah bila sesuai dengan organisme patogen yang ditemukan pada bagian tubuh yang seharusnya steril dan sesuai dengan hasil resistensi antibiotik.8 Pemberian antibiotik yang tidak tepat merupakan penyebab utama resistensi antibiotik.9

Jenis-jenis Antibiotik Antibiotika yang digunakan dalam mengatasi infeksi bakteri pada bayi dan anak dapat dikelompokkan menjadi 5 golongan:10 1. -laktam Antibiotika golongan ini bekerja dengan cara menghambat sistesis dinding bakteri melalui ikatannya dengan transpeptidase. Enzim tersebut berperan dalam sistesis lapisan peptidoglikan dinding sel bakteri. Aktivitas bakterisid antibiotika golongan ini ditentukan oleh lamanya kadar optimal antibiotika bertahan dalam darah (timedependent). Yang termasuk dalam golongan ini adalah penisilin alami (Penisilin V dan G), aminopenisilin (ampisilin dan amoksisilin), penisilin resisten penisilase (metisilin), extended spectrum penicillin (piperasilin), sefalosporin (sefadroksil, sefepim), monobaktam (aztreonam), karbasepem (lorakarbef), dan karbapenem (meropenem).

2. Glikopeptida Yang termasuk dalam golongan ini adalah vankomisin. Cara kerjanya adalah dengan mengganggu sintesis dinding sel, mengubah permeabilitas membran sitoplasma, dan mengganggu sintesis asamribonukleat. Vankomisin mengganggu sintesis dinding sel tahap dua dengan cara membentuk kompleks dengan peptida prekursor sehingga membentuk ikatan silang dengan peptidoglikan (lapisan struktural dinding sel). Golongan ini termasuk time-dependent antibiotic. 3. Aminoglikosida Aminoglikosida merupakan antibiotika yang memiliki peranan pentinga dalam pengobatan infeksi berat oleh basil gram negatif aerob dan enterokokus. Antibiotika golongan ini menunjukkan aktivitas bakterisid yang cepat dan tergantung konsentrasinya pada lokasi infeksi (dose-dependent). Cara kerjanya adalah dengan membentuk ikatan ireversibel dengan ribosom subunit 30 S yang menyebabkan inhibisi sintesis protein dan kesalahan translasi protein. Terdapat 8 jenis aminoglikosida yang disetujui di Amerika Serikat, yakni streptomisin, kanamisin, amikasin, tobramisin, gentamisin, netilmisin, neomisin, dan paromomisin. 4. Makrolid Makrolid yang digunakan pada anak adalah eritromisin, azitromisin, dan klartitromisin. Cara kerjanya adalah dengan membentuk ikatan reversibel dengan ribosom subunit 50 S dan menghambat sisntesis protein. Aktivitas antibakterialnya berupa bakteriostatik, namun pada konsentrasi yang tinggi dapat menjadi bakterisid terhadap bakteri yang aktif membelah. 5. Lain-lain Kloramfenikol, bekerja dengan cara membentuk ikatan reversibel dengan ribosom subunit 50 S (menghambat sintesis protein) dan menghambat enzim peptidil transferase sehingga bakteri tidak dapat memperpanjang peptidanya. Kloramfenikol bersifat bakteriostatik, namun dapat bersifat bakterisid pada konsentrasi tinggi (terhadap meningokokus dan H influenza). Kolistin (sodium kolestimetat, polimiksin E), bekerja dengan cara merusak membrane sitoplasma dengan cara menggeser kalsium dan magnesium serta

berikatan dnegan molekul lipopolisakarida. Yang terjadi selanjutnya adalah gangguan permeabilitas membran sel. Fluorokuinolon, bekerja menghambat sintesis asamdeoksirubonukleat (AND) dengan cara berikatan dengan girase ADN dan topoisomerase IV. Penggunannya pada anak terbatas karena kemungkinan menginduksi kerusakan tulang rawan yang menyebabkan artropati. Linkosamid, memiliki cara kerja yang sama dengan eritromisisn dan kloramfenikol. Antibiotika ini bersifat bakteriosatatik, namun pada konsentrasi tinggi bersifat bakterisid terhadap bakteri tertentu yang rentan. Contoh golongan antibiotika ini adalah klindamisin. Linezolid, merupakan generasi pertama oksazolidinon yang bekerja dengan cara menghambat sistesis ribosom melalui ikatannnya dengan ribosom ARN 23 S pada domain V. Rifamisin, terdiri dari rifampisin dan rifabutin. Cara kerjanya adalah dengan membentuk ikatan yang kuat denagn DNA-dependent RNA polymerase. Tetrasiklin, bersifat bakteriostatik dengan cara membentuk ikatan reversible dengan ribosom subunit 30 S dan menghambat sintesis protein. Antibiotika golongan ini terdiri dari tetrasiklin, oksitetrasiklin, dimeklosiklin, doksisiklin, dan minosiklin.

Faktor-faktor yang Mempengaruhi Pemilihan Antibiotika Hal berikut ini merupakan faktor-faktor penting yang memepengaruhi pemilihan antibiotika: Adakah indikasi pemberian antibiotik? Indikasi pemberian antibiotik adalah kecurigaan kuat terdapatnya infeksi bakterial. Hal ini harus didasarkan atas tanda dan gejala infeksi yang jelas, usia pasien, riwayat penyakit pasien, serta ada atau tidaknya penyulit pada pasien.11 Apa organisme penyebab tersering dan resistensinya?

Secara umum, bakteri terbanyak penyebab infeksi pada komunitas adalah bagian dari flora normal anak. Bakteri tersebut didapat dari paparan oleh anak lain di komunitas. Infeksi kulit dan jaringan lunak umumnya disebabkan oleh S aureus atau streptokokus beta hemolitikus, sementara infeksi saluran napas atas dan bawah umumnya disebabkan oleh S pneumonia dan H influenza. Resistensi terhadap antibiotika dapat terjadi pada berbagai bakteri. Data epidemiologi lokal merupakan kunci untuk menilai pola prevalens dan resistensi di komunitas.2 Kerentanan patogen spesifik terhadap antibiotika spesifik dapat diukur dengan cara menilai konsentrasi antibiotika terendah yang dapat menghambat pertumbuhan patogen. Inilah yang kita kenal sebagai minimum inhibitory concentration (MIC). Pola kerentanan ini tidak sama pada satu jenis patogen tertentu, tetapi dipengaruhi oleh wilayah, periode waktu, dan lokasi isolasi bakteri (darah, cairan telinga tengah, cairan serebrospinal).2,3 Metode lain untuk menilai kerentanan bakteri terhadap antibiotika adalah minimum bactericidal concentration (MBC), yakni konsentrasi antibiotika yang dibutuhkan yang dibutuhkan untuk membunuh 99,9% bakteri setelah inkubasi 24 jam. Biasanya nilai MBC sama atau kebanyakan 2 kali nilai MIC.3 Pola resistensi berubah dari waktu ke waktu. Selama lebih dari 5 tahun terdapat peningkatan community acquired methicillin resistance Staphylococcus aureus. Bakteri ini resisten terhadap meticilin dan antibiotika beta laktam lain karena terdapat perubahan pada penicillin-binding protein 2a yang dihasilkan oleh gen mecA. Munculnya pola resistensi seperti ini, menekankan pentingnya mengambil biakan dan resistensi antibiotika terutama pada kasus yang tidak menunjukkan respon terhadap antibiotika yang sebelumnya dianggap efektif.2 Sebuah penelitian menunjukkan bahwa resistensi (pneumokokus terhadap -laktam) di komunitas dapat dikurangi dengan membatasi penggunaan -laktam serta menggunakan dosis yang lebih besar.10 Bagaimana farmakodinamik antibiotik yang dipilih? Farmakodinamik merupakan konsep penting dalam memprediksi keberhasilan klinis dan mikrobiologis terapi antibiotika. Keberhasilan antibiotika menghambat atau membunuh bakteri tergantung jenis antibiotika dan patogen penyebab. Secara umum, efek antibiotika berhubungan langsung dengan konsentrasi yang dicapai pada lokasi infeksi (dose-

dependent) dan lamanya kadar antibiotika efektif bertahan pada lokasi infeksi (timedependent). Pada aminoglikosida dan fluorokuinolon, konsentrasi dan paparan antibiotika yang lebih tinggi menghasilkan daya bunuh yang lebih cepat. Paparan antibiotika berhubungan dengan total area di bawah kurva yang didapat dengan membuat kurva kadar obat dalam darah sejak awal pemberian hingga eliminasi. Pada -laktam, makrolid, klindamisin, vankomisin, dan linezolid, aktivitas optimal berhubungan dengan persentase lamanya kadar antibiotika di atas MIC bertahan pada lokasi infeksi terhadap interval dosis. Hal ini dikenal dengan percent-time-above-MIC. Aktivitas inhibisi dapat dioptimalkan jika konsentrasi antibiotika di atas MIC pada lokasi infeksi dapat bertahan lebih dari 40% interval dosis (contohnya untuk interval 12 jam, kadar antibiotika harus bertahan lebih dari 4,8 jam).2 Bagaimana farmakokinetik antibiotik yang dipilih? Panduan dosis antibiotika biasanya berdasarkan atas uji klinis pada anak normal yang sehat atau merupakan ekstrapolasi dari data pada dewasa. Absorpsi, konsentrasi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi antibiotika pada anak sakit yang mungkin mengalami gangguan fungsi organ tidak dapat sepenuhnya diprediksi secara tepat. Varibilitas farmokinetik antarpasien harus diantisipasi. Pemilihan bentuk dan dosis obat harus mempertimbangkan bioavailabilitas, kepatuhan, rasa, dan komplikasi yang mungkin menyertai pemberian obat.2 Sebagian besar antibiotika -laktam yang diberikan secara oral memiliki bioavailabilitas yang kurang baik, hanya sekitar 5-10% bioavailabilitas jika diberikan secara parenteral. Sebaliknya kuinolon dan oksazolidinon secara oral memiliki bioavailibalilitas yang mendekati pemberian parenteral. Pemberian secara parenteral tidak dipengaruhi oleh kepatuhan pasien, namun penggunaan kateter intravena dapat menimbulkan komplikasi. Sementara itu terapi oral memiliki komplikasi yang lebih kecil, namun sangat dipengaruhi kepatuhan, absorpsi dan rasa.2

Adakah keadaan pejamu yang mempengaruhi terapi?

Faktor pejamu mempengaruhi kemungkinan jenis bakteri yang menjadi patogen, farmakokinetik, dan efek samping berbagai antibiotika. Neonatus, terutama prematur, memiliki imunitas yang belum matur dan kerusakan sawar mukosa dan kulit akibat penggunaan ventilator dan kateter intravena. Penggunaan dosis menjadi kompleks karena profil farmakokinetik neonatus sangat berbeda dengan anak. Dosis per kilogram berat badan yang digunakan pada neonatus lebih besar untuk menkompensasi volume distribusi yang lebih luas, serta frekuensi yang lebih jarang untuk mengkompensasi eksresi renal yang lebih lambat.2 Bagaimana spektrum antibiotik yang dipilih? Terapi antibiotik de-eskalasi adalah pemberian antibiotik spektrum luas dalam jangka waktu pendek, kemudian diikuti oleh pemberian antibiotik dengan spektrum sempit yang disesuaikan dengan hasil kultur. Pemberian antibiotik dengan cara ini tidak menyebabkan pasien terkena efek samping dari infeksi serius yang tidak tertangani atau komplikasi yang berhubungan dengan penggunaan antibiotik spektrum luas jangka panjang, yaitu berupa kemunculan organisme yang resisten terhadap efek antibiotik atau infeksi baru. Pendekatan ini biasanya digunakan saat menghadapi kondisi yang membahayakan nyawa pasien , terutama pada infeksi yang terjadi pada pasien-pasien yang dirawat dalam kondisi kritis, pasien immunocompromised, dan pasien dengan risiko infeksi nosokomial. Pemilihan antibiotik awal harus berdasarkan data pola kuman dan resistensi setempat.11 Monoterapi atau kombinasi? Terapi kombinasi yaitu penggunaan dua atau lebih antibiotik diindikasikan pada pengobatan awal infeksi berat yang penyebabnya belum diketahui, dicurigai terdapat beberapa bakteria sebagai penyebab serta untuk mengurangi kemungkinan terjadinya resistensi dan toksisitas. Apa risiko efek samping? Keamanan merupakan pertimbangan utama dalam pemilihan antibiotika pada anak. Semua antibiotika memiliki efek samping yang potensial dan klinisi harus mewaspadai hal ini. Antibiotika -laktam terbukti paling aman pada anak. Makrolid, aminoglikosida,

glikopeptida, sulfonamide, dan kuinolon memiliki toksisitas bahkan beberapa dapat mempengaruhi metabolisme obat lain.2 Antibiotika yang memiliki efek samping yang lebih sering akan dikonsumsi lebih jarang dengan durasi yang lebih pendek oleh pasien. Oleh karena itu pemilihan antibiotika dengan efek samping terkecil merupakan pilihan terbaik apabila efikasinya sama.3 Apakah cost effective? Penggunaan antibiotik yang rasional tidak saja memiliki keuntungan secara klinis bagi pasien, namun jiuga memiliki keuntungan secara ekonomis. Pemilihan terapi antibiotik yang tidak sesuai akan menyebabkan kegagalan terapi dan efek samping, sehingga akan memperpanjang lama rawat di rumah sakit serta meningkatkan biaya perawatan.11 Simulasi Monte Carlo Klinisi harus bisa memprediksi kemungkinan suatu antibiotika mengatasi infeksi. Tingkat kepastian prediksi ini bervariasi pada berbagai kondisi klinis. Tingkat kepastian dapat tinggi pada infeksi yang ringan seperti sistitis pada anak sehat, namun sebaliknya dapat rendah pada pneumonia karena P aeruginosa pada demam netropenia. Dosis yang sesuai yang dibutuhkan untuk memperoleh target terapi yang diharapkan pada dua kasus di atas dapat diprediksi dengan simulasi Monte Carlo. Simulasi ini menggunakan program komputer yang mempertimbangkan distribusi MIC antibiotika tertentu terhadap kemungkinan patogen tertentu, kisaran kadar antibiotika pada lokasi infeksi pada berbagai dosis, dan karakteristik farmakodinamik antibiotika. Hasil simulasi ini berupa persentase anak yang mencapai kesembuhan pada setiap dosis antibiotika yang kita pertimbangkan. Akan tetapi akses terhadap simulasi komputer ini terbatas pada para ahli yang membuat rekomendasi terapi antibiotika.2

Pemantauan terapi antibiotik Terdapat beberapa hal yang harus diperhatikan setelah antibiotik diberikan: berapa lama antibiotik akan diberikan serta parameter klinis dan laboratorium apa yang akan digunakan untuk memantau efektivitas antibiotik.12

Lama pengobatan antibiotika disesuaikan dengan guidelines terapi masing-masing penyakit. Masing-masing penyakit memiliki durasi pemberian antibiotik yang berbedabeda, meskipun menggunakan antibiotik yang sama.12 Misal: Kotrimoksazol pada diare enterotoksigenik diberikan selama 5-7 hari, sedangkan pada sistitis akut diberikan selama 7-10 hari.2 Parameter terbaik mengenai efektifitas antibiotik adalah dengan mengukur kadar antibiotik pada lokasi infeksi. Hal ini sulit untuk dilakukan sehingga digunakan parameter lain yang dianggap dapat mewakili yaitu kadar obat dalam serum.13 Obat-obatan yang perlu dipantau adalah golongan aminoglikosida, vankomisin dan kloramfenikol. Terdapat empat hal yang mendukung untuk memantau konsentrasi obat dalam serum, yaitu:12 Indeks terapeutik obat yang sempit Variasi pasien yang luas Tidak mudah menetukan keberhasilan pengobatan secara farmakologik Terdapat hubungan antara kadar obat dalam serum dengan efek samping. Selama terapi antibiotik selain respon klinis pasien, perlu diperhatikan juga parameter laboratorium antara lain hitung leukosit, urinalisis, prokalsitonin dan protein C-reaktif. penurunan salah satu marker (prokalsitonin atau protein C-reaktif) tersebut menunjukkan adekuat atau tidaknya terapi antimikroba serta keluaran pasien yang lebih baik.14 Suatu penelitian multisenter pada orang dewasa menghasilkan suatu rekomendasi penggunaan prokalsitonin sebagai parameter untuk memulai atau meneruskan terapi antibiotik, yaitu:15 Procalcitonin (ug/l) < 0,25 0,25-0,5 0,5-1 >1 Rekomendasi Pemberian antibiotik sangat tidak disarankan atau penghentian antibiotik sangat disarankan Pemberian antibiotik tidak disarankan atau penghentian antibiotik disarankan Pemberian antibiotik atau meneruskan antibiotik disarankan Pemberian antibiotik sangat disarankan atau mengganti antibiotik sangat disarankan

10

Ada atau tidaknya efek samping antibiotik pada pasien turut menentukan apakah terapi akan dilanjutkan atau tidak. Setiap golongan antibiotik memiliki efek samping.16 Efek samping yang dapat terjadi antara lain reaksi anafilaktik, kelainan darah (anemia hemolitik, leukopenia, neutropenia, trombositopenia, hipereosinofilia, dll), gangguan kardiovaskular (aritmia, hipertensi, gangguan konduksi jantung, dll), gangguan kulit dan mukosa, gangguan sistem saraf, gangguan metabolik, gangguan ginjal dan hati. Golongan beta lactam terbukti aman untuk anak-anak. Golongan makrolida, aminoglikosida, glikopeptida, sulfinamid dan kuinolon memliki efek samping yang cukup banyak, beberapa diantaranya dapat mempengaruhi metabolisme obat-obat lain.17

Kesimpulan Keputusan memulai terapi antibiotika harus didasarkan pada kecurigaan infeksi bakteri yang dibuktikan dengan biakan. Secara klinis infeksi bakteri umumnya berupa demam tinggi lebih dari 3 hari disertai tampilan anak yang tampak sakit berat ditunjang dengan penanda infeksi bakteri seperti hitung jenis leukosit, protein C-reaktif, atau prokalsitonin. Pemilihan antibitika harus mempertimbangkan aspek mikrobiologi, farmakodinamik, farmakokinetik, pejamu, dan efek samping.

11

DAFTAR PUSTAKA 1. Kozyrskyj AL, Dahl ME, Chateau DG, Mazowita GB, Klassen TP, Law BJ. Evidence-based prescribing of antibiotics for children: role of socioeconomic status and physician characteristics. CMAJ. 2004;171:139-45. 2. Pong AL, Bradley JS. Guidelines for the selection of antibacterial therapy in children. Pediatr Clin N Am. 2005;52:869 894 3. Pichichero ME. Evaluating the need, timing and best choice of antibiotic therapy for acute otitis media and tonsillopharyngitis infections in children . Pediatr Infect Dis J, 2000;19:S131-40 4. Simon L, Gauvin F, Amre DK, dkk. Serum Procalcitonin and C-Reactive Protein Levels as Markers of Bacterial Infection: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Infectious Disease. 39:206-17, 2004. 5. Kofteridis DP, Samonis G, Karatzanis AD, dkk. C-Reactive Protein and Serum Procalcitonin Levels as Markers of Bacterial Upper Respiratory Tract Infections. Am. J. Infect. Dis., 2009 5(4): 282-287. 6. Jimenez AJ, Reyes MJ, Miguel RO, dkk. Utility of Procalcitonin and C-Reactive Protein in The Septic Patient in The Emergency Departement. Emergencias. 2009; 21:23-7. 7. El-Radhi A.S, Caroll J, Klein N, Walsh A. Management of Fever. Dalam: El-Radhi A.S, Caroll J, Klein N, penyunting. Clinical Manual of Fever in Children. Berlin: Springer. 2009. h.223-48. 8. Schleiss MR. Principles of Antibacterial Therapy. Dalam: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, stanton BF, penyunting. Nelson Textbook of Pediatrics, Edisi ke 18. Philadelphia: Elsevier. 2007. h.1110-22. 9. Feverish Illness in Children, assessment and initial management in children younger than 5 years. National Institute for Health and Clinical Excelence. Mei 2007. 10. Michelow IC,McCracken Jr GH. Antibacterial therapeutic agents. Dalam: Feigin R, Cherry J, Demmler-Harrison G, Kaplan S, editor. Textbook of pediatric infectious disease. Edisi 6. Philadelphia;Saunders Elsevier:2009. 11. National Antibiotic Guidelines. Ministry of Health Malaysia. 2008. 12. Opatowski L, Mandel J, Varon E, Bolle PY, Temime L, Guillemot D. Antibiotic dose impact on resistance selection in the community: a mathematical model of -lactams and Streptococcus pneumoniae dynamics. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2010;54:2330-7 13. Soedarmo SS, Garna H, Hadinegoro SR, Satari HI. Buku Ajar Infeksi dan Pediatri Tropis, Edisi kedua. Jakarta: IDAI. 2008. H.66-82. 14. Schleiss MR. Principles of Antibacterial Therapy. Dalam: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, stanton BF, penyunting. Nelson Textbook of Pediatrics, Edisi ke 18. Philadelphia: Elsevier. 2007. h.1110-22. 15. Seligman R, Meisner M, Lisboa TC, Hertz FT, Filippin TB. Decreases in Procalcitonin and C-Reactive Protein are Strong Predictors of Survival in Ventilator-Associated Pneumonia. Critical Care, 2006: 125. 16. Bouadma L, dkk. Use of Procalcitonin to Reduce Patients Exposure To Antibiotics in Intensive Care Units: A multicentre randomised controlle trial. Lancet 2010; 375: 463.

12

17. Sun HY, Chen YC, Wang YW, Gau CS, Chang SC. A prospective study of antimicrobialrelated adverse drug reactions in hospitalized patients. J Microbiol Immunol Infect. 2008; 41:151-9.

13