Jos Antonio Fernndez

Glndula pineal y ritmos biolgicos.

Anotaciones de un Psiclogo

La glndula Pineal y los Rtmos Circadianos: Organizacin temporal de la conducta

Jos Antonio Fernndez Lpez Universidad de Granada

1. 2. 3. 4. 5.

Introduccin: ritmos biolgicos y conducta. Seales Externas y relojes internos: sincronizacin. Ritmos Circadianos: Bases Neurales. Sistema Hormonal en la organizacin circadiana: Melatonina. Aplicaciones prcticas del Estudio de los ritmos.

Bibliografa: - La cadencia del reloj biolgico. M. Young. Investigacin y ciencia. N5. Pginas 6-15. (obligatorio) - Ritmos biolgicos: los secretos de un reloj. N. Cermakian et al. Mundo cientfico.2001. n 221, pginas 54-59. - Hora de verano, hora de invierno. Intolerancia al trabajo nocturno. Cronofarmacologa. Alen Reinberg. - J.P Collin y J. Arendt. El tercer ojo. Mundo cientfico 1988. N86, pginas 1170-1181.

1. Introduccin: ritmos biolgicos y conducta.

Hoy por hoy, existe una disciplina encargada del estudio de los ritmos biolgicos y los mecanismos internos o relojes que subyacen a los ritmos, esta disciplina es la Cronobiloga. La cronobiologa se divide a su vez en la cronofisiologa y la cronofarmacologa. Sabemos que la ritmicidad es una caracterstica fija en todos los seres vivos, y que es por lo tanto una caracterstica heredada. Esa ritmicidad se observa tanto en las funciones biolgicas alimentacin, sueo,...etc.- como en las funciones de tipo cognitivo capacidades sensoriales, capacidad de resolucin de problemas- las cuales sufren fluctuaciones a lo largo del da. Por ejemplo se ha descubierto que los fotoreceptores de la retina no responden de igual modo dependiendo de si es de noche o de da; en la actividad motora tambin se producen alternancias y por ltimo se ha registrado que la capacidad pulmonar tambin presenta diferencias a lo largo del da. Los etlogos en sus investigaciones observaron que los animales aprenden siempre en un momento determinado del da. Vn Frisch entren abejas para que fueran de un lugar concreto en un momento determinado. Tambin observo que las tareas de evitacin las ratas aprendan mejor en un momento determinado. Paralelo a esto hay funciones fisiolgicas como la secrecin de hormonas que siguen un ritmo regular de secrecin. Por ejemplo, la ACTH se segrega mximamente a las 6am, la hormona del crecimiento se segrega principalmente de noche, la melatonina se comienza a segregarse cuando se detecta oscuridad, la prolactina se segrega a las 22h, y por ltimo las hormonas tiroideas a las 23h o 24h de la noche. Todo lo anterior nos indica que hay cambios rtmicos en las capacidades sensoriales, cognitivas y conductales. Estos cambios dependen en gran medida de los ritmos. Hay muchos tipos de ritmos pero el ms estudiado es el ritmo circadiano que dura alrededor de 24h. De hecho Circadiano significa: Circa = alrededor; y Diano = un da; es decir circadiano significa alrededor de un da. La ritmicidad se conoce desde hace siglos, as un astrnomo descubri que las plantas manifestaban ritmicidad, y por tanto esta idea le sugiri que la vida significaba cambio. Es decir, el organismo no es Homeosttico no es fijo- , sino que necesita cambios. Definicin de ritmo biolgico: un ritmo biolgico es un conjunto de actividades que tienen lugar dentro de un sistema biolgico cuya ocurrencia se produce con cierta periodicidad; y que adems dichas actividades estn determinadas por factores internos y de ningn modo por factores ambientales aunque esos factores ambientales puedan ajustar o regular esos ritmos- .

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Caractersticas de los ritmos: 1. Son de origen gentico. 2. Se mantienen en ausencia de seales exteriores. 3. Cada ritmo posee sus propias estructuras y mecanismos neurobiolgicos. 4. Esos ritmos pueden ser ajustados no causados- por factores ambientales. Parmetros de los ritmos: 1. Periodo: Duracin o tiempo invertido en un ciclo completo. 2. Frecuencia: nmero de ciclos que ocurren en una unidad de tiempo. Pueden se muy frecuentes como los latidos del corazn, o poco frecuentes como la menstruacin. Ritmos de alta frecuencia: son aquellos cuyo periodo es inferior a 30 minutos. Por ejemplo la respiracin. Ritmos de frecuencia media: son ritmos circadianos que poseen una duracin de alrededor de 24h. Ritmos de baja frecuencia: son ritmos que poseen una frecuencia de ms de 6 das, como por ejemplo la menstruacin, los circanuales. 3. Ritmos estacionales: conducen la conducta reproductora de los animales. Suelen ser de varios tipos Circaanuales, Circalunares, y Circadiales. 4. Amplitud del ritmo: cuanta del ritmo por encima o por debajo de un valor medio. 5. Fase de un ritmo: punto cualquiera de un ritmo. Por ejemplo el ritmo circadiano tiene dos fases el nocturno y el diurno. Son dos puntos de ese ritmo. Cronopsicopatologa: patologas originadas debido a los desajustes de los ritmos y los horarios. Cronocosmetologa: estudia como las cremas cosmticas ejercen un efecto diferente dependiendo de cuando se aplican.

2. Seales Externas y Relojes Internos: Sincronizacin.

En principio se podra pensar que los ritmos se deben o se han establecido como respuestas a seales ambientales, ya que los ritmos ms importantes como los circadianos y los estacionales parecen deberse a la alternancia de seales externas. Los ritmos se han establecido como consecuencia de la existencia de relojes internos o endgenos dentro del organismo. As seales externas como la alternancia luz-oscuridad serviran para ajustar los ritmos pero el ritmo existe debido a marcapasos internos. As se comprueba que cuando viajamos con el cambio horario seguimos teniendo sueo, aunque las seales externas indiquen lo contrario. Esto evidencia que los ritmos se deben a la existencia de relojes internos biolgicos que determinan los ritmos circadianos, estacionales,...,etc. A las seales externas que ajustan el reloj biolgico se las denomina Zeitfgeber o time-given lo que es lo mismo que dador de tiempo. Zeitfgeber: son por ejemplo las seales externas de alternancia de luz oscuridad, son dadores de tiempo. Por lo tanto, es un sincronizador o seal ambiental que presenta unas variaciones rtmicas capaz de modificar los parmetros de un ritmo biolgico: amplitud, fase, frecuencia,...etc. Los relojes internos tienen un funcionamiento gentico. La ritmicidad se activa meses despus de nacer y se latera cuando somos viejos. Donde se encuentran los marcapasos internos? Dependen de la especie, as en los mamferos se encuentran en el ncleo Supraquiasmtico del hipotlamo NSQ. As C. Richter en los aos 70 lesiono la parte ventral del hipotlamo y comprob que los animales se volvan arrtmicos. Por otra parte se han encontrado los genes relacionados con el ncleo supraquiasmtico NSQ, y se ha demostrado que si estos genes se alteran se alteraran tambin los ritmos. Eso estudios se hicieron en los Hmster mutando el gen PER, y se vea que en
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lugar de estar activos de noche como hacan normalmente, estos Hmster lesionados dorman de noche. En 1970 se atribuy al ncleo supraquiasmtico el papel de autntico reloj marcapasos. Se atribuyo la funcin de ser el generador de los ritmos circadianos. Hay pruebas que demuestran que el NSQ se relaciona con los ritmos circadianos: 1. Este ncleo tiene un metabolismo cclico, comprobndose que el NSQ consuma ms glucosa durante el periodo de luz que durante el periodo de oscuridad. 2. Estudios electrofisiolgicos han demostrado que la actividad de las clulas del NSQ es ms elevada durante el da y ms baja durante la noche. Estos relojes internos son autnomos pero, como se ajustan?. De donde proviene la informacin que obtiene el Ncleo Supraquiasmtico NSQ para llevar a cabo su funcin?.

3. Ritmos Circadianos: Bases neurales.

NSQ Ncleo Supraquiasmtico del hipotlamo
Va Retino hipotalmica

GP Glndula de la Hipfisis.

RETINA

Luz

Vas Noradrenrgicas (NE)

Ncleo Paraventricular del hipotlamo

GCSS Ganglio cervical superior de la cadena simptica IM Ncleo de la columna intermedio lateral torcica (Mdula)

Los receptores que captan las diferencias o alternancias de luz oscuridad son las clulas de la retina. Pero la va que transporta la informacin visual luz/oscuridad- al cerebro no es la que transporta la informacin sobre las imgenes al cortex occipital. Esta va que transporta informacin sobre la luz y la oscuridad es la va Retino-Hipotalmica. Esa va transporta informacin acerca de la alternancia de la luz y la oscuridad. De este modo, al ser una va secundaria, si lesiono la va Retino hipotalmica el animal no se quedar ciego, sino que al tratarse de una va especial diferente a la de la visin, su lesin tendr como consecuencia que se produzcan los ritmos sin estar sincronizados con las seales del ambiente. Por lo tanto, la visin del Tracto Retino Hipotalmico afectar solamente a la ritmicidad pero no a la visin. Siguiendo esta lgica, si dejamos a un animal ciego, lesionando las vas visuales primarias, y no lesionamos el tracto Retino hipotalmico este animal seguir teniendo un ajuste de sus ritmos normales. En los mamferos, el principal rea relacionada con los ritmos es el Ncleo Supraquiasmtico NSQ. La informacin va desde el ncleo supraquiasmtico a la Glndula Pineal GP. Baja por una va a la mdula y de ah pasa al Ganglio Cervical Superior de la Cadena Simptica, para volver a subir al cerebro a travs de las vas noradrenrgicas hasta el receptor adrenrgico que activa la glndula pineal.

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En las aves la glndula pineal es el reloj maestro, as los pienalocitos conservan su capacidad fotoreceptora. En los reptiles la glndula pineal se encuentra en la piel de la parte superior del crneo. En los peces los receptores estn en unas sustancias pigmentarias que se encuentran en las escamas. Los mamferos presentan los fotoreceptores en la retina y van al ncleo supraquiasmtico que es el reloj maestro. Tradicionalmente los fotoreceptores que ajustaban el reloj biolgico en el mamfero se encontraban en la retina los ojos- . Pero en 1998 se descubri que se poda manipular el reloj biolgico que regulaba los ciclos biolgicos del cuerpo aplicando rayos de luz detrs de la rodilla. Hasta ahora se pensaba que slo eran los ojos los que podan detectar las seales de luz /oscuridad. Sin embargo existen clulas en la piel que alteran el reloj interno. Esas clulas se encuentran en la piel que hay detrs de la rodilla. Existen pues receptores extraretinianos que envan informacin ascendente hasta el NSQ ncleo supraquiasmtico. Estos resultados se descubrieron cuando personas que tenan depresin estacional se recuperaban mejor cuando se les aplicaba fototerapia en brazos y piernas.

4. Sistema Hormonal en la Organizacin Circadiana

Dentro del sistema de cronometraje circadiano esta la glndula Pineal con forma de pia se encuentra situada en el centro del cerebro y es tan pequea como una aspirina- . Los griegos pensaban que era el punto donde se unan el alma y el cerebro. Su verdadera funcin se descubri con animales, ya que en estos la glndula pineal regula los ciclos reproductores. Cuando se realiza una Pinealectoma se produce asincrona reproductiva perdindose el contacto con la naturaleza, de esta forma el ciclo reproductor se ve alterado. R. Reiter insiste en que la Glndula Pineal -GP- es la glndula que adaptara la total fisiologa orgnica a su medio y su entorno. La glndula pineal se considera una fbrica de hormonas, es como un Convertidor Neuroendocrino. Y un Convertidor neuroendocrino es un transductor de seales nerviosas en seales endocrinas u hormonales. Cuando comienza la oscuridad la GP Glndula pineal- empieza a trabajar. Durante todo el da va acumulando Serotonina proveniente del triptfano- . Por la noche produce la principal hormona la Melatonina. Se cree que la luz inhibe a la melatonina, as la Indolamina se transforma por la noche en melatonina.

DIA
Triptfano Serotonina

Enzimas

NOCHE

Melatonina

Durante el da la serotonina se encuentra inactiva porque esta envuelta en una protena. Pero al llegar la noche llega informacin por va una nerviosa noradrenrgica y se transforma la serotonina en Melatonina. La seal adrenrgica produce cambios en la serotonina y la transforma en melatonina. Adems las enzimas que se encargan de transformar la serotonina en melatonina slo estn activas de noche. Ests enzimas son concretamente las : NAT y la HIOMT. Aunque de las dos la principal es la N-Acetiltransferasa NAT. La HIOMT: Hidroxi-Indol-O-Metiltransferasa. El esquema quedara como sigue:

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N-acetiltransferasa

HIOMT

Triptfano

Acumula Serotonina

Serotonina

NAT

N Acetilserotonina

HIOMT

Seal Adrenrgica nocturna

Durante la noche la N-acetiltransferasa NAT esta 100 veces ms activa que durante el da; por su parte la enzima Hidroxi-Indol-O-Metiltransferasa HIOMT esta 10 veces ms activa por la noche durante da. Durante el da hay mucha Serotonina, poca N-AcetilTrasferasa, poca HIOMT y ninguna Melatonina. La melatonina la segregan los Pinealocitos y es vertida a la sangre y va hasta donde estn sus receptores. La melatonina acta en receptores dentro de la clula y tambin sobre receptores de la membrana. Acta como un pptido y como un esteroide. La melatonina tambin acta sobre el complejo receptor de las Benzodiacepinas: GABA: BZ-GABA. Funciones principales de la Melatonina: a. Se piensa que la melatonina acta blanqueando la pigmentacin de la piel, pues inhibe la Melanina que la oscurece. b. La melatonina tiene funciones reproductoras circadianas, es decir activan la reproduccin durante los periodos estacionales durante los cuales se puede llevar a cabo. c. La melatonina tiene funciones ansiolticas, anticancergenas, y relacionadas con el sistema inmune al cual parece que potencia- . En la actualidad se conocen muchas ms funciones de la melatonina, aunque estas son ms especficas dependiendo del receptor donde la hormona acta: 1. Cuando la hormona de la Melatonina acta sobre receptores de membrana como un pptido las dos funciones principales son: a. Funcin Circadiana. b. Funcin Reproductora. 2. Cuando acta sobre receptores de las benzodiacepinas GABA : BZ-GABA: tienen una funcin similar a la de los ansiolticos, hipnticos, anticompulsiva, y ansioltica. 3. Cuando la melatonina acta sobre receptores Nucleares esas funciones son: a. Inmunopotenciadora. b. Acumuladora de radicales libres. c. Anticancergena. d. Antienvejecimiento: porque destruye los radicales libres. e. Efectos Inmunopotenciadores.

Melatonina
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A. Funcin de la melatonina cuando acta sobre los receptores de la membrana: Los efectos ms directos de la melatonina son los ms clsicos: reproduccin y fisiologa circadiana,...etc. Sabemos que actan sobre la membrana pero dnde se encuentran los receptores de las dos funciones?. a. En la funcin Reproductora los receptores de la melatonina estn en la Hipfisis Anterior, en la Eminencia Media. Ms concretamente los receptores de la melatonina para la funcin reproductora se encuentran en el Pars Tuberalis de la Adenohipfisis. Para demostrar que los receptores se encuentran en esta zona de la Hipfisis Anterior se realiz un experimento con unos Hmster que se reproducen en verano cuando las noches son ms cortas y el da ms largo. En un estudio se intento cambiar la reproduccin de estos animales, para ello inyectaron melatonina a los animales durante los meses de verano. Se le daba melatonina en verano imitando as al patrn de secrecin del invierno, y evitar as la conducta reproductora. La administracin de la melatonina se realizaba por la maana y por la tarde. La administracin por la maana no cambiaba el patrn de reproduccin, en cambio cuando se administr melatonina por la tarde los animales dejaban de reproducirse. La interpretacin de que funcionase por la tarde fue que la melatonina cuando se administra matinalmente no tena en cuenta la secrecin natural de la hormona, ya que es por la noche cuando esta se segrega de forma natural. La explicacin de Reiter fue que los receptores de la hormona melatonina se encuentran por la maana saturados por la melatonina nocturna. As la melatonina exgena no tena efecto si se inyectaba por la maana. De esta forma los receptores por la noche estn ms disponibles para la melatonina exgena y esta ejerce un mayor efecto. Reiter crea que esos receptores se encontraban cerca de donde se fabricaban las hormonas de la conducta reproductora.
Funcin reproductora de la melatonina Pars Tuberalis de la Adenohipfisis hipfisis anterior- y estructuras que segregan hormonas de la conducta reproductora.

Funcin Circadiana: los receptores para la funcin circadiana se encuentran en el ncleo supraquiasmtico del Hipotlamo: NSQ. La Melatonina es como un Zeitfgeber endgeno, pues tiene una funcin sincronizadora. En 1983 se estudi el ritmo libre de actividad en ratas que habitaban en un medio ambiente con una luz dbil constante. Antes de este experimento se haba demostrado que si durante el periodo de mayor luminosidad se produca un periodo de oscuridad no se segregaba melatonina, pero si durante la noche se encenda una luz potente la melatonina se inhiba. En cuanto a la situacin de luz tenue constante en la cual no existan Zeitfgeber referencias temporales del da o la noche- , se observaba que el reloj segua un ritmo libre; en esa situacin de luz constante el reloj interno se pudo ajustar con una dosis de 1mg/kg de melatonina, de ese modo ajustaron el reloj biolgico. Se demostr pues que la hormona melatonina imita el efecto inicial de la oscuridad. De este modo, y relacionndolo con la funcin circadiana, debemos de decir, que tales efectos de sincronizacin del reloj biolgico se relacionan con la accin de la Melatonina en los receptores de Ncleo Supraquiasmtico del hipotlamo: NSQ. La funcin circadiana se encuentra pues en el ncleo supraquiasmtico del hipotlamo.

Funcin Circadiana de la Melatonina

Receptores del ncleo Supraquiasmtico del Hipotlamo NSQ

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B. Funciones de la melatonina cuando acta sobre el receptor B2GABA: Una funcin de la melatonina es interactuar con el sistema Gabargico del cerebro, este sistema gabargico del cerebro normalmente se relaciona con funciones Inhibitorias. Entre las funciones inhibitorias de GABA se encuentra el que es un sistema ansioltico, hipntico, analgsico y anticompulsivo. - La funcin ms antigua que se conoce del sistema GABA es la hipntica induce el sueo- , en los aos 70S se informo de esa funcin. Hoy ms que al sistema GABA se cita a la Melatonina como inductor del sueo. Se demostr que los efectos hipnticos de la Melatonina son ms naturales para dormir que los de las Benzodiacepinas. Funcin de Analgesia de la Melatonina: la melatonina administrada en dosis farmacolgicas de 20-200mg/kg tiene un efecto de analgesia en ratones sometidos al test de la placa caliente. Esos estudios indican que ese efecto se invierte con un antagonista de los opiceos llamado Naloxona. Tambin se sabe que cuando se practica una pinealectoma se produce un descenso en el efecto analgsico de la morfina. Todo estos datos indican que existe un efecto sinrgico o interaccin entre la melatonina y el sistema de opiceos endgenos. Funcin Anticompulsiva de la Melatonina: en los aos 90s el doctor Dario Acua trabajaba en Granada estudiando los efectos anticompulsivos de la melatonina en nios. Cuando se realizaba una pinealectoma se producen cambios en la actividad elctrica cerebral. De este modo, la administracin de anticuerpos en los ventrculos de pacientes pinealectomizados produca efectos compulsivos, es decir que se producen descargas elctricas cerebrales. Por lo tanto se penso que la melatonina tena unos efectos anticompulsivos. Funcin Ansioltica de la Melatonina: se ha demostrado en ratas que la administracin de Diacepan con Melatonina en ratas ansiosas, produca una potenciacin de los efectos del Diacepan. En 1993 se comprob que la administracin de dosis bajas de melatonina 1mg/kg tena un efecto ansioltico, y ese efecto poda ser revertido mediante un antagonista de las Benzodiacepinas llamado Flumazenil. C. Funcin de la melatonina en los receptores Citoplasmticos: esta funcin fue descubierta ms recientemente por R. Reiter, que deca que se deban haber descubierto antes. La melatonina es soluble en el agua y los lpidos, por ello Reiter deca que era lgico pensar que esa hormona tuviera un fcil acceso a los receptores nucleares de la clula, y por tanto una funcin rpida como las hormonas esteroides. - Funcin de destruccin de los radicales libres de la Melatonina : una de las funciones de la melatonina sera pues destruir radicales libres. Es tan eficaz, o mejor dicho el doble de eficaz que la vitamina E se encuentra en nueces y verduras- y la vitamina C, que son vitaminas antioxidantes. Adems la melatonina potencia pues, la accin de antioxidantes como la vitamina E y la DHEA, aunque ella es antioxidante en si misma. Si enlentece el envejecimiento y destruye los radicales libres sera lgico pensar que posee efectos anticancergenos. Siguiendo esta lgica se realiz un experimento en el que se inyectaba Safrole que era una sustancia calcinognica del hgado, el Safrole acta destruyendo las clulas del hgado. El Safrole origina pues un tumor de hgado. Los grupos experimentales fueron los siguientes: G1: Se inyect slo Safrole. G2: Se inyecto Safrole ms melatonina en diversas dosis, as primero se inyect una dosis de 0,2mg/kg, y despus una dosis de 0,4mg/kg. Veinticuatro horas despus las ratas del grupo 1, ya tenan daado el hgado en su DNA, en cambio en los dos grupos en que el safrole se inyecto junto a la melatonina haba una reduccin del nmero de lesiones del DNA, de tal forma que cuando se administraba una dosis de
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0,4mg/kg se reduca en un 90% el dao heptico, y cuando la dosis era de 0,2mg/kg se reduca en un 40% el dao heptico celular. En otro experimento se inyect el Safrole por la maana y al comienzo de la noche, y se vio que los del inicio de la noche tenan menos daado el hgado que aquellos a los que se les administraba por la maana. La melatonina no es txica, esta accesible, esta relacionada con el Alzheimer y el envejecimiento, y es inmunopotenciadora potencia a las clulas Natural Killers o NK- puesto que el sistema inmunitario posee receptores de la melatonina. La melatonina en Europa no es legal, por ello Reiter se pregunt Cmo podemos potenciar los efectos de la melatonina endgena?. Reiter asegura que la secrecin de la melatonina se potencia: 1. Evitando de noche la administracin de sustancias que afectan a los niveles de hormona y a sus reservas; por ejemplo de noche hemos de evitar frmacos como la Aspirina, antinflamatorios como el Ibuprofeno. Ests sustancias reducen la Melatonina en un 70%. La Indometacina es otro antinflamatorio. Tambin se han de evitar los bloqueadores Beta que toman las personas que tienen del corazn y que afectan a la va neural adrenrgica, y no puede actuar la melatonina. Otro frmaco a evitar son los bloqueadores de los canales de calcio para el corazn, el calcio es importante para el funcionamiento de las clulas del cuerpo. 2. Ingerir sustancias que puedan potenciar la sntesis de triptfano. El triptfano sabemos que es un precursor de la serotonina y esta de la melatonina. Estas sustancias son: la avena, el maz dulce, el arroz integral, los pltanos, la cebada, los cereales, la soja, la semilla de calabaza, almendras, levadura de cerveza. El triptfano de esos alimentos se va a convertir en serotonina y despus en melatonina. Otro aspecto importante es incrementar la exposicin diaria al sol, ya que posee vitamina B6 tambin hay vitamina B6 en aguacates, semilla de girasol, y cereales- . Durante el da se podra incrementar la exposicin al sol, pues por efecto rebote la pineal despus funcionar mejor por la noche. Tambin se pueden tomar agonistas de la melatonina. 3. No tomar sustancias antidepresivas como por ejemplo la Fluoxetina o Prozack.

5. Aplicaciones prcticas del estudio de los ritmos

Por otra parte las disfunciones ms comunes del sistema de cronometraje surgen de dos puntos: a. Falta de sincronizacin que es la ms frecuente. b. Problema del reloj biolgico o del ncleo supraquiasmtico NSQ, lo cual es ms infrecuente.
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La falta de sincronizacin procede generalmente de: Ceguera Cambios de turno. Sndrome del viajero o Jet-lag. Sndrome del sueo de fase retrasada sobre todo en los jvenes- . Sndrome de sueo de fase avanzada sobre todo en ancianos se acuestan cada vez antes, se acuestan con el sol y se levantan con la luna- .

Falta de sincronizacin a causa de la ceguera: hay dos tipos de ceguera, la ceguera tipo A y la ceguera tipo B. - La ceguera tipo A es aquella en la que falla la va retino-hipotalmica. - La ceguera tipo B no falla la va retino-hipotalmica, presentan un ritmo libre en las secreciones de algunas hormonas como la melatonina. Si el ritmo circadiano va libre, su ritmo normalmente se va adelantando, puesto que posee una duracin de 24,8h; llegar un punto entonces en que se produce una coincidencia entre las seales del medio y las seales de la melatonina.
a.

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Un estudio realizado por Josefine Arendt pretenda ajustar el reloj circadianos de los ciegos, para ajustar el reloj biolgico administraba una dosis de 5mg/kg. Esta dosis mejoraba el sueo y el estado de humor su humor no era tan cambiante- de las personas ciegas. Otros autores han intentado bajar la dosis de melatonina administrada . As que administraron melatonina en 6 o 7 sujetos 1h antes de dormir y consiguieron de esta manera sincronizar el ritmo a 24 horas exactas; esta sincronizacin persisti durante los tres meses siguientes, lo cual demuestra que la melatonina tiene una funcin en el sistema circadiano. Se piensa pues que si esa hormona sincroniza el sistema de cronometraje es porque la melatonina es un componente clave en ese sistema. De este modo cuando hay un dao en la va retino-hipotalmica es cuando los problemas de sincronizacin son ms graves. b. Falta de sincronizacin a causa del Sndrome del viajero o Jet-Lag: el Jet-lag ocurre cuando se atraviesan varios usos horarios de modo rpido por ejemplo en un avin- . As que se puede ir rpidamente hacia el este y que se anochezca antes con lo cual el ritmo se acorta y se secreta antes la melatonina producindose una avance en la fase de secrecin de melatonina- , o bien se puede ir hacia el oeste produciendo una prolongacin del ritmo pues siempre sera de da con lo cual se segrega ms tarde o de forma ms retrasada la melatonina- . De los estudios se ha concluido que el viaje al este anochece antes y se produce antes la secrecines el ms deteriorante. Hay problemas de sueo, dificultad para concentrarse, apetito inapropiado, y fallos en las habilidades cognitivas, alteraciones de humor. Esos sntomas desaparecen cuando transcurren unos das. El sndrome del Jet-Lag es un problema grave, de este modo en algunos aeropuertos para evitarlo venden Melatonina, existen placas de fototerapia, que intentan reducir los efectos del desajuste. En los aos 80s se demostr que la melatonina puede cambiar los ritmos en animales, ajustando el sistema de cronometraje circadiano. Esto fue aplicado a los pasajeros de aviones por Josefine Arendt en 1994, lo aplic a 386 sujetos a los cuales les administraba melatonina y los compar con 82 a los que le daban un placebo. El momento de aplicacin dependa del sentido del viaje: - Si el viaje era en sentido hacia el este: se adelantaba la secrecin de la melatonina, entonces se aplicara la melatonina 1 o 3 das antes del viaje en el anochecer. - Si el viaje era al oeste: se retrasa la secrecin de melatonina, entonces hay que adelantar la fase, la melatonina se administrara justo despus de llegar, a la hora de acostarse.

PAIS DEL OESTE Es de da con lo cual el ciclo de secrecin de melatonina se retrasa.

PAIS DE ORIGEN Secrecin normal de melatonina al anochecer.

PAIS DEL ESTE Es de noche con lo cual el ciclo de secrecin adelanta.

Como se retrasa la secrecin hay que adelantar la fase para ello se inyecta melatonina justo cuando llegamos a la hora de acostarse.

Se aplica melatonina antes de anochecer dos o tres das antes del viaje.

En este experimento se encontr una reduccin del 60% de los viajeros en la reduccin de los sntomas de los viajeros de los que van hacia el este, y un 40% de los sntomas de los que van hacia
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el oeste. En el futuro se trata de realizar unos tratamientos ms individualizados pues hay muchas diferencias individuales. Falta de sincronizacin debida al trabajo por turnos: las rotaciones laborales variables deben de hacerse en el sentido de las agujas del reloj es decir si hoy tengo un turno de 6-9h, maana no podr tener un turno 4 a 6, sino que debera de tenerlo de 9-14- . Los turnos que menos deterioran son los que son de carcter fijo, bien siempre por la maana, o siempre por la tarde, o siempre por la noche. Si es variable lo ideal sera que si el primer turno lo hacen de maana, el siguiente lo hagan de tarde, y el posterior de noche. La terapia que se aplica a las personas que trabajan en turnos nocturnos es la exposicin a la luz. LA causa de los problemas de salud originados por los turnos nocturnos se producen debido a la exposicin a luz tenue del hospital, esos problemas adems se acrecientan con la edad, as pues las personas de ms de 50 aos se daan ms cuando hacen las guardias. d. Falta de sincronizacin debido a la ingesta de frmacos: la optimizacin de los efectos de los frmacos sobre el organismo ha sido un resultado del estudio del sistema cronolgico. Los organismos reaccionan de modo diferente dependiendo de la hora a la que se tomen los medicamentos. Hay variabilidad temporal de los efectos de las sustancias en los organismos. Eso se debe a los procesos de absorcin, as el PH del estmago cambia dependiendo de la hora del da. Hay pues ritmos en los procesos de absorcin de sustancias, ya que el PH del estmago y la permeabilidad de las membranas varan a lo largo del da. En un experimento se demostr como las ratas respondan a la anestesia de modo diferente dependiendo de la hora del da. Se inyecto un anestsico denominado Peptobardical y se observo que sus efectos eran distintos dependiendo del momento del da en que se aplicaban. Otro ejemplo es como las anfetaminas responden de modo diferente dependiendo del momento de la ingesta as la administracin por la tarde de anfetaminas podra matarnos. Tambin los opiceos tienen un efecto cronolgico, por la maana una dosis tena mucho efecto mientras que por la tarde no tena apenas efecto. Los antihistamnicos tambin dependen del momento en que se toman: Efenergan e. Falta de sincronizacin debida a un Desorden afectivo estacional SAD: hay depresiones asociadas a las estaciones, por ejemplo la tristeza invernal. Donde ms abundan la depresin estacional es en pases como Inglaterra. Sera lgico pensar que en pases nrdicos abunda tambin la depresin estacional pero no es cierto, ya que la nieve refleja la luz potencindola. Por ello, ni en Rusia, ni en Finlandia se produce esa enfermedad. Los Ingleses por su parte para resolver este problema han recurrido a la fototerapia con luces muy potentes de unos 2000lux que valen unas 55.000ptas las lamparas normales tienen como mucho 100lux- . La fototerapia comenz a aplicarse en Estados unidos, en el centro de investigacin nacional para la Salud mental. All Alfred Louis demostr que la luz brillante aplicada en animales reduca los niveles de melatonina. De esta forma pensaron que esa estrategia poda servir para tratar el Desorden afectivo estacional SAD de las personas. Lo aplicaron y obtuvieron mejoras en las personas con el desorden afectivo estacional tienen niveles bajos de melatonina- . Por otro lado se demostr que en los pacientes depresivos los niveles de melatonina se encuentran ms bajos. Por lo tanto los pacientes con Desorden afectivo estacional SAD mejoraban con la fototerapia. Pero cmo se explica que la fototerapia mejore unos niveles de melatonina que son muy bajos?, no debera de suceder todo lo contrario?, es decir por qu la fototerapia no empeora los niveles de melatonina?. Para explicar los efectos se realiz una reunin: Grupo de California D. Kripke: la fototerapia se aplicaba antes de que se hiciera de noche. Lo que sucede es que cuando se aplica de da ha supersensibilizado a la glndula pineal que por efecto rebote hace que fabrique ms melatonina de noche. Se produce una hipersensibilidad a la oscuridad y se fabrica ms melatonina.
c.

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Fototerapia

Curva SAD

D. Kripke realiz un experimento en el que aplicaba fototerapia a pacientes con Desorden afectivo estacional melatonina en diversos momentos del da obteniendo que cuando se realizaba fototerapia matutina era ms eficaz que la fototerapia que se realizaba por la tarde. Mediante la fototerapia matutina se produca un avance en la secrecin de melatonina. Los efectos resultaban intermedios cuando se mezclaba la fototerapia matutina con la de la tarde quizs porque rompa la protena protectora de la melatonina- . En cuanto a los efectos de la administracin de melatonina para tratar el SAD decir que sus efectos son contrapuestos pues han observado que es mejor aplicar la dosis de melatonina a ltima hora de la tarde. Por otra parte algunos autores como Rosenthal creen que la luz en si misma cura, y es ella en si misma la que ajusta el reloj biolgico directamente, sin mediar la melatonina.

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