Professional Documents
Culture Documents
Hiperkalsemia
Miratul Ginayah, Harsinen Sanusi
Subbagian Endokrinologi & Metabolik Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/ Rumah Sakit Dr Wahidin Sudirohusodo, Makassar, Sulawesi Selatan, Indonesia
PENDAHULUAN Tubuh orang dewasa mengandung 12 kg kalsium, lebih dari 99% terdapat di dalam tulang. Kalsium dalam tulang terikat dalam bentuk kristal hidroksiapatit. Selebihnya, terdapat di dalam sel dan cairan ekstraseluler. Kalsium ekstraseluler terdapat dalam tiga bentuk, yaitu kalsium terikat protein, terutama albumin (50%), bentuk bebas/terion (45%), dan bentuk kompleks terutama terikat fosfat, sitrat, bikarbonat dan laktat (5%).1-3 Ion kalsium berperan penting dalam fisiologi intraseluler maupun ekstraseluler. Ion kalsium intraseluler merupakan regulator penting fungsi sel, antara lain proses kontraksi otot, sekresi hormon, metabolisme glikogen dan pembelahan sel. Secara fisiologik, ion kalsium ekstraseluler berperan sebagai kofaktor pada proses pembekuan darah, misalnya untuk faktor VII, IX, X dan protrombin, memelihara mineralisasi tulang, berperan pada stabilisasi membran dengan berikatan pada lapisan fosfolipid, dan menjaga permeabilitas membran plasma terhadap ion natrium.2,4 Metabolisme kalsium diatur tiga hormon utama yaitu hormon paratiroid (PTH), kalsitonin dan hormon sterol (1,25 dihidroksikolekalsiferol/ vitamin D).5 Kadar kalsium normal 45,6 mg/dL (11,4 mmol/L). Dikatakan hiperkalsemia jika kadar kalsium serum >10,5 mg/dl atau kadar ion kalsium >1,33 mmol/L. Penyebab hiperkalsemia tersering adalah peningkatan resorpsi tulang osteoklastik dan absorpsi kalsium di saluran cerna.6, 7, 8 Dengan diperkenalkannya alat deteksi kadar kalsium serum sekitar tahun 70an, dan dengan pemeriksaan kadar kalsium rutin, diagnosis dini hiperparatiroidisme asimptomatik meningkat empat kali lipat, yang merupakan penyebab hiperkalsemia.9, 10,11 Diagnosis hiperkalsemia menjadi penting dan harus mendapat perhatian, karena kematian mencapai 50% pada penderita hiperkalsemia yang tidak diterapi dan harapan hidup penderita hiperkalsemia dengan keganasan < 3 bulan setelah diagnosis hiperkalsemia ditegakkan.8,12
C DK 1 8 4 / Vo l. 38 no. 3/A p r i l 2011
ETIOLOGI Terdapat tiga dasar mekanisme patofisiologi yang berkontribusi terhadap kejadian hiperkalsemia yaitu : peningkatan absorpsi kalsium dari traktus gastrointestinal, penurunan ekskresi kalsium ginjal, dan peningkatan resorpsi kalsium tulang.6,13 Hiperparatiroidisme primer Hiperparatiroidisme primer merupakan penyebab tersering hiperkalsemia. Didapatkan pada semua umur, lebih sering pada usia > 50 tahun. Kejadiannya mencapai 4/100.000 populasi per tahun dan wanita tiga kali lebih sering. Penyakit ini akibat peningkatan sekresi hormon paratiroid; tersering disebabkan oleh adenoma kelenjar paratiroid (85%) biasanya jinak dan soliter. Penyebab yang jarang yaitu hiperplasia keempat kelenjar paratiroid (15%) dan yang sangat jarang adalah karsinoma kelenjar paratiroid (<1%).14 Patofisiologi yang mendasari yaitu sekresi hormon paratiroid berlebihan yang berperan meningkatkan resorpsi tulang oleh osteoklas, meningkatkan absorpsi kalsium intestinal, dan meningkatkan reabsorpsi kalsium tubular ginjal. Sering pula dijumpai penurunan kadar fosfat serum karena PTH menghambat reabsorpsi fosfat pada tubulus proksimal.15 Umumnya hiperparatiroidisme primer asimptomatik. Peningkatan produksi hormon paratiroid menimbulkan kelainan tulang yang disebut osteitis fibrosa cystica, ditandai oleh resorpsi subperiosteal falang distal, kista tulang, dan tumor coklat di tulang-tulang panjang. Batu ginjal didapatkan pada 15-20% penderita hiperparatiroidisme, dan sebaliknya sekitar 5% penderita dengan batu ginjal mengalami hiperparatiroidisme. Batu ginjal paling sering terbentuk dari kalsium oksalat, dan merupakan faktor utama patogenesis hiperkalsiuria.15,16 Krisis hiperkalsemia merupakan kasus jarang, ditandai dengan kadar kalsium >15mg/dl dengan gejala hiperkalsemia berat. Mekanisme krisis tersebut belum jelas, tetapi dehidrasi, penyakit penyerta, dan mungkin infark dari suatu adenoma paratiroid pada beberapa penderita berperan.15
Sindrom hiperparatiroidisme familial Beberapa penelitian mendapatkan bahwa sekitar 10% hiperparatiroidisme primer adalah herediter. Bentuk tersering adalah Neoplasia Endokrin Multipel (MEN) tipe I (Sindrom Wermer), 95%. Bentuk lain yaitu MEN tipe IIA (Sindrom Sipple) dan Sindrom Rahang-hiperparatiroidisme.15,17 MEN-I disebabkan oleh mutasi autosom dominan gen menin pada kromosom11. Ditandai oleh tumor paratiroid, hipofisis anterior dan pankreas. MEN-IIA bersifat autosom dominan dengan mutasi gen pada RET proto-oncogene. Ditandai dengan perkembangan karsinoma tiroid medulare dan feokromositoma.17,18 Hiperparatiroidisme tersier Terjadi akibat perlangsungan hiperparatiroidisme sekunder, seperti penderita penyakit ginjal tahap akhir, defisiensi vitamin D, dan resistensi vitamin D. Kelenjar paratiroid akan mengalami hiperplasia dan mengakibatkan sekresi berlebihan PTH secara otonom sehingga mengakibatkan hiperkalsemia.15,17 Intoksikasi vitamin D Konsumsi kronik vitamin D 50-100 kali kebutuhan normal vitamin D (>50.000100.000U/hari), mengakibatkan hiperkalsemia bermakna.Asupan vitamin D maksimal yang direkomendasikan yaitu 2000 IU/hari. Kelebihan Vitamin D meningkatkan absorpsi kalsium intestinal dan jika berat meningkatkan resorpsi tulang.19 Pada penyerapan vitamin D (yang diubah dari 25(OH)vitamin D di hati) atau 25-(OH)vitamin D itu sendiri, kalsitriol terlepas dari ikatan dengan protein, meningkatkan kadar kalsitriol bebas. Peningkatan ini menyebabkan hiperkalsemia karena peningkatan absorpsi kalsium intestinal dan peningkatan resorpsi tulang. Mekanisme ini terjadi pula pada pemakaian vitamin D analog topikal, kalsipotriol, serta pemakaian pada beberapa kelainan kulit.15,19 Penyakit granulomatous Semua penyakit granulomatous dapat menyebabkan hiperkalsemia, namun demikian sarkoidosis paling sering dihubungkan dengan hiperkalsemia.15
191
192
194
Total serum calcium level, mg/dL (mmol/L) 8 (2) 10 (2.5) 12 (3) 14 (3.5) 16 (4)
Setelah hidrasi tercapai, dengan kadar kalsium masih tinggi, dapat diberi loop diuretic (furosemide 20-40 mg/IV/2 jam). Loop diuretic akan bekerja menghambat reabsorpsi kalsium dan natrium di ansa Henle, meningkatkan ekskresi kalsium urin, juga natrium, kalium, klorida, magnesium, dan air. Penting memantau status hemodinamik secara intensif untuk mencegah kelebihan cairan dan dekompensasi jantung, dengan mengukur volume urin secara serial dan pemeriksaan elektrolit untuk mencegah kondisi yang dapat mengancam jiwa, seperti hipofosfatemia, hipokalemia, dan hipomagnesemia.5,15 Regimen yang menghambat resorpsi tulang Bisfosfonat Bisfosfonat merupakan terapi farmakologi paling efektif mengontrol hiperkalsemia; merupakan analog pirofosfat anorganik yang menghambat resorpsi tulang. Onsetnya lambat (2-3 hari) dengan durasi lama (beberapa minggu).11 Etidronat adalah bisfosfonat pertama yang dianjurkan pada terapi hiperkalsemia. Konsentrasi kalsium mulai turun setelah dua hari dan mencapai nadir pada hari ke tujuh. Efek hipokalsemik mungkin berlangsung lama sampai beberapa minggu. Jika kalsium serum cepat turun dalam 48 jam pertama, sebaiknya obat dihentikan untuk mencegah hipokalsemia. Dapat diberikan secara intravena dengan dosis 7,5mg/kgBB lebih dari 4 jam selama 3 hari berturut-turut. Pemberian intravena dengan dosis 30mg/kgBB dalam NaCl 0,9% selama 24 jam mungkin lebih efektif.13 Pamidronat lebih poten daripada etidronat. Diberikan dengan dosis 60-90 mg intravena selama 4 jam. Jika kadar kalsium 13,5 mg/dL, diberikan 60 mg dan jika >13,5 diberikan 90 mg. Konsentrasi kalsium serum umumnya turun dalam 2-4 hari. Dosis tunggal biasanya efektif selama 1-2 minggu. Umumnya kadar kalsium normal setelah tujuh hari terapi.15 Asam zolendronat acid merupakan bisfosfonat paling umum saat ini, karena dapat diberikan intravena sehingga mencegah kerusakan esofagus pada dosis oral dan mungkin efeknya lebih lama dibandingkan pamidronat. Dosis harus disesuaikan pada penderita disfungsi ginjal berdasarkan laju filtrasi glomerulus (LFG)nya. Jika LFG > 60 mL/mnt diberikan 4 mg, 50 - 60 mL/ mnt : 3,5 mg, 40 - 45 mL/mnt : 3,3 mg, 30 - 39 mL/ mnt : 3 mg, dan jika <30 mL/mnt belum ada data.
4 (1)
5.6 (1.4)
8 (2)
10 (2.5)
12 (3)
Hypercalcemia detected Total Ca++ >10.5mg/dL (2.63mmol/L) or ionized Ca++ >5.6mg/dL (1.4mmol/L)
Careful history and physical examination focusing on : Clinical features of hypercalcemia Possible causative diseases Possible causative medication, including OTC
Suppressed
Normal or high
Symptom-guided malignancy work-up Solid tumors PTHrP:adeno and squamous cancer(e.g.,lung tumor) Alkaline phosphatase:bone lysis (e.g.,breast tumor) Hematologic malignancies Positive myeloma screen:multiple myeloma Calcitriol:lymphoma, granulomatous diseases
Low
If malignancy work up is negative If surgery indicated Test for other endocrinophaties (consider referral to endocrinologist) Hyperthyroidism:TSH, free T4 Adrenal insufficiency:cortisol Acromegaly:insulin-like growth factor 1, pituitary MRI
195
196