Dicle Tp Dergisi / Dicle Medical Journal F. Saydam ve ark.

MikroRNAlar ve kanser
DERLEME / REVIEW ARTICLE

113 2011; 38 (1): 113-120

MikroRNAlar ve kanser MicroRNAs and cancer

Faruk Saydam, rfan Deirmenci, Hasan Veysi Gne
Eskiehir Osmangazi niversitesi, Tp Fakltesi, Tbbi Biyoloji Anabilim Dal, Eskiehir, Trkiye
Geli Tarihi / Received: 28.10.2010, Kabul Tarihi / Accepted: 26.11.2010

ZET MikroRNA(miRNA)lar, yksek seviyede korunan DNA blgelerinden kodlanan fakat proteine translasyonu gereklemeyen, yaklak 18-24 nkleotid uzunluunda, kk RNA moleklleridir. Bu protein kodlamayan RNA moleklleri kendi nkleotid dizilerinin tamamlaycs olan hedef mRNAlara balanp translasyonel basklama veya mRNA ykm ile transkripsiyon sonras gen ekspresyonunun dzenlenmesini gerekletirirler. miRNAlar bu yola kullanarak hcre proliferasyonu, hcre farkllamas ve hcre lm gibi homeostatik srelerde nemli roller oynamaktadr. Yakn zamanda yaplan gen ekspresyon almalar, kontrolsz hcre blnmesinin gerekletii kanser hcrelerinde deiiklie uram miRNA ekspresyonlarn gzler nne sermitir. Kanserin balamasnda ve ilerlemesinde, miRNAlar hedefledikleri genin karakterine gre tmr spresrler veya onkogenler gibi fonksiyon gstermektedirler. Bu derlemede miRNA oluumu ve miRNAlarn kanser geliimindeki rolleri anlatlm olup, miRNAlarn kanser ile olan ilikisini ortaya koyan almalar gzden geirilmitir. Anahtar kelimeler: Kanser, mikroRNA, Molekler Biyoloji

ABSTRACT MicroRNAs (MiRNAs) are highly conserved, non-proteincoding, approximately 18-24 nucleotides, small RNA molecules. These non-protein-coding RNAs bind target mRNAs which are complementary with their squences and post-transcriptionally regulate gene expression through translation repression or mRNA degradation. Using this pathway, miRNAs play important roles in homeostatic process including cell proliferation, differentiation and cell death. Recent studies based on gene expression have revealed that miRNA expressions are deregulated in cancer cells which have uncontrolled grow. According to character of target mRNA, miRNAs act like tumor supressor or oncogene in cancer initiation and progression. In this review, miRNA biogenesis and their roles in cancer progression are described and studies setting out the relationship between miRNAs and cancer are reviewed. Key words: Cancer, microRNA, Molecular Biology

GR Watson ve Crick tarafndan DNAnn yapsnn kefedilmesinden 50 yl akn bir sre gemi olmakla birlikte, geen bu srete molekler biyoloji alannda ok hzl gelimeler kaydedilmitir. Klinik tp alannda ilerleme salayabilmek iin molekler biyoloji alanndaki gelimelerin daha iyi anlalabilmesi gerekmektedir.1 Aratrmalar geni lde DNA dizisinin zmlenmesine ve DNA dizisi tarafndan kodlanan proteinlerin belirlenmesine odaklanmtr. nsan genomunda yer alan DNAnn byk bir bl-

m, RNA kodlamasna ramen bu genomun ok kk bir miktar (yaklak olarak %1.5) fonksiyonel proteinlerin sentezlenmesinde kullanlmaktadr. Yakn zamana kadar genomun geri kalan ksmnn ok az nem ierdii dnlmekteydi. Fakat bu gr, kk RNA molekllerinin kefi ile ortadan kalkm oldu. Bu grup iine giren mikroRNAlar(miRNAlar), RNAlarn protein kodlamayan(non-coding) dizileri olarak adlandrlmaktadr. Aratrmaclar, mikroRNAlarn hcresel birok temel ilevin dzenlenmesinde grev aldn, bununla birlikte, hcrede miRNA seviyelerinin normal koullarn dna kmasnn insanlarda

Yazma Adresi /Correspondence: Prof. Dr. rfan Deirmenci, Eskiehir Osmangazi niversitesi, Tp Fakltesi, Tbbi Biyoloji Anabilim Dal, Eskiehir, Trkiye Email: irfand@ogu.edu.tr
Copyright Dicle TpTp Dergisi 2011, J Cilthakk 38, No 1, 113-120 reserved Dicle Derg / Dicle Med Her / Vol sakldr / All rights

114

F. Saydam ve ark. MikroRNAlar ve kanser

kanser geliimi ile balantl olduunu rapor etmilerdir. Bylece, mikroRNAlarn tmr geliiminde onkogen veya tmr spresrler olarak fonksiyon gsterdikleri ortaya km oldu. Dolaysyla bu konuda bir alma bilgisinin kanserin erken tehisi ve tedavisi iin nemli olabilecei ok aktr.1 1. MikroRNAlarn Yaps ve Kefi MikroRNAlar, genom zerinde protein kodlayan intron veya ekzon blgeleri ve protein kodlamayan blgelerdeki RNA genlerinden transkripsiyonu salanan, fakat proteine translasyonu gereklemeyen, fonksiyonel RNA moleklleridir.2 MikroRNA, fonksiyon olarak gen ekspresyonunun dzenlenmesinde rol oynayan, yaklak olarak 18-24 nkleotit uzunluunda tek iplikikli bir RNA molekl eididir. Pri-miRNA olarak adlandrlan primer transkriptler ilenerek, nce pre-miRNA adl ksa sap-ilmik yaplarna, sonra da fonksiyonel miRNAya dnrler. nsan genomunda miRNAlar kodlayan yksek seviyede korunmu yzlerce gen blgesi kefedilmitir. u an itibariyle, (Kasm, 2010) insan genomunda 1048 adet mikroRNA tanmlanmtr (http:// www.mirbase.org/cgi-bin/browse.pl). lk mikroRNA, Lee ve alma arkadalar tarafndan 1993 ylnda Victor Ambros laboratuarnda kefedilmi3 olup, mikroRNA terimi 2001 ylndan itibaren kullanlmaya balanmtr.4 Lee ve arkadalar 1993 ylnda yuvarlak solucan olan Caenorhabditis elegans gen ierii bakmdan taramlar, lin-4 olarak adlandrdklar genin hibir protein kodlamamasna karn 22 nkleotit uzunluunda kk bir RNA transkribe ettiini rapor etmilerdir.3 2000 ylnda Reinhart ve arkadalar C.elegansda 22 nkleotit uzunluunda, let-7 olarak adlandrlan, canlnn geliim zamanlamasn dzenleyen farkl bir mikroRNA kefetmilerdir.5 Let-7nin insanlar da iine alan trler arasnda da korunmu olduu kefedilmi olup6, bu durum let-7 nin nemli bir biyolojik fonksiyona sahip olduunu gstermitir. Daha sonraki yllarda let-4 ve let-7ye benzeyen birok kk RNA molekl, hemen hemen btn ok hcreli organizmalarda kefedilmitir ve miRNAlar olarak isimlendirilmitir.7

2. MikroRNAlarn Oluumu MikroRNAlar, birbirini izleyen admlk ilem sreci sonucunda meydana gelir. lk admda miRNA genlerinden primer miRNA(primiRNA)larn transkripsiyonu gerekleir. kinci admda primiRNAlar prekrsr miRNA(pre-miRNA)lara nkleus iinde dntrlr. nc ve son admda olgun miRNAlarn sitoplazma iinde oluumu gerekleir.8 MikroRNAlar, primer transkript(pri-miRNA) olarak RNA polimeraz II enzimi tarafndan genomik DNAdan sentezlenir. Pri-miRNA(500-3000 baz), cap ve poli A kuyruuna sahip sap-ilmik yapsndadr(ekil 1). ekirdekte pri-miRNA, RNAaz III enzim ailesinin bir endonkleaz olan Drosha ve kofaktr Pasha(veya DGCR8), tarafndan yaklak olarak 70 nkleotid uzunluunda olan pre-miRNAya dntrlr.9 Bir nkleaz olan Drosha ile ift iplikli RNA balayc bir protein olan Pashann oluturduu komplekse mikroilemci kompleks(Microprocessor complex) ad verilir.10 Pre-miRNA molekl bir nklear tama reseptr olan Exportin 5 ve nklear bir protein olan RAN-GTPye baml ekilde sitoplazmaya tanr.11 Sonrasnda, pre-miRNAlar sitoplazmada RNAaz III enzim ailesinden Dicer adl endonkleaz ile kesilerek 18-24 nkleotid uzunluunda ift zincirli miRNA: miRNA dubleksine evrilir.12 Dicer, ayn zamanda RNA ile tetiklenmi susturma kompleksi (RNA-induced silencing complex; RISC) oluumunu balatr.13 Dicer, pre-miRNAnn sap-ilmiini kestikten sonra, miRNA: miRNA dubleksinden sadece biri RISC kompleksine dahil olur. RISC kompleksinin iinde yer alan bir RNAz olan argonauteun etkisiyle bu iki iplikten 5 ucu daha kararl olan seilip komplekse dahil edilir. Bu iplik klavuz iplik (guide strand) olarak adlandrlr. Dier iplik, anti-klavuz veya yolcu iplik olarak adlandrlr, RISC kompleksinin substrat olarak sindirilir. MikroRNAlar, aktif RISC kompleksine entegre olduktan sonra, ya argonaute proteinleri yardmyla mRNAnn ykmna ya da protein translasyonunun basklanmasna neden olurlar.14 (ekil 1)

Dicle Tp Derg / Dicle Med J Cilt / Vol 38, No 1, 113-120

F. Saydam ve ark. MikroRNAlar ve kanser

115

ekil 1. MikroRNAlarn oluumu ve fonksiyonu.

lk olarak, nkleus ierisindeki miRNA geninin transkripsiyonu gerekletikten sonra sap-ilmik yapsnda primer transkript (pri-miRNA) oluur. Drosha ve kofaktr Pasha pri-miRNAyi belirli blgelerden keserek daha ksa yapdaki premiRNAya dntrrler. Pre-miRNA molekl, Exportin 5 ve RAN-GTPye baml ekilde sitoplazmaya tanr. PremiRNAlar sitoplazmada Dicer tarafndan kesilerek ift zincirli miRNAya evrilir. Daha sonra RISC kompleksinde yer alan Argonaute proteini, daha kararl olan iplii seerek RISC kompleksine dahil eder. Tek zincirli miRNAy ieren aktif haldeki RISC kompleksi baz iftleme zellii ile mRNAya balanarak translasyonunun inhibisyonuna, veya mRNAnn ykmna neden olur. RISC: RNA-induced silencing complex, UTR: Untraslated Region, ORF: Open Reading Frame, Expo 5: Eksportin 5

3. MikroRNAlarn Fonksiyonu Olgun mikroRNAlar hedef genlerin ekspresyonunu azaltarak protein sentezinin dzenlenmesine katlrlar. MikroRNAlar kendi nkleotid dizilerine komplimenter hedef genleri tanma zelliine sahiptir. MiRNA, RISC ile kompleks oluturur, baz iftleme zellii ile mRNAya balanr, sonrasn-

da protein translasyonunun inhibisyonuna ve/veya mRNAnn ykmna neden olur.2 MikroRNA, hedef mRNAnn 3 ucundaki translasyona uramayan blgeye(untranslated region-UTR) veya hedef mRNAnn ORF(open reading frame) blgesine balanr (ekil 1). Balanma pozisyonu mikroRNA kompleksinin mRNAya

Dicle Tp Derg / Dicle Med J Cilt / Vol 38, No 1, 113-120

116

F. Saydam ve ark. MikroRNAlar ve kanser

nasl komplementer olduuna baldr. 3 UTR blgesine balanma kusurlu, tam olmayan, eksik komplementerlii ihtiva eder ve translasyonun basklanmas ile sonulanr. ORF blgesi iine balanma ise kusursuz, tam komplementerlii gsterir ve Argonaute2(Ago2) tarafndan mRNAnn ykm ile sonulanr.15 Ayrca, mikroRNAlarn her birinin birden fazla mRNAnn ekspresyonunu dzenleyebildii ve mRNAlarn her birinin de birden fazla mikroRNA tarafndan hedeflenebildii grlmektedir.16 4. MikroRNA ve Kanser Hcreler anormal olarak oaldklarnda ve apoptoz fonksiyonlarn kaybettiklerinde genellikle kanserleirler. MikroRNAlarn hcre proliferasyonu ve apoptoz gibi birok biyolojik srete etkili anahtar molekller olduklar bugn bilinmektedir. Kanserleme srecine mikroRNAlarn katkda bulunduunun ilk kant, Calin ve arkadalarnn 2001 ylnda Kronik Lenfositik Lsemili (KLL) hastalarda yaptklar molekler almayla ortaya konulmutur.17 KLL bat toplumlarnda en sk grlen yetikin lsemi formudur. KLL hastalarnn yaklak %50sinde 13q14 blgesi delesyona uramaktadr. Detayl delesyon analizleri sonucunda bu blgede yalnzca mir-15-a ve mir-16-1 genlerinin bulunduu tespit edildi. Daha sonra KLL hastalarnn %68inde bu miRNAlarn ekspresyonlarnn azald ya da olmad ortaya konmutur.17 Kanser ve normal doku arasndaki ekspresyon farkllklarnn belirlenmesi, miRNAlarn kanser patogenezindeki rollerini glendirmitir. Calin ve arkadalar, 245 insan ve fare miRNA probu ieren miRNA mikroarray almasyla mir-15a ve mir-16 -1in ekspresyon dzeylerinin B hcreli KLL hastalarnda belirgin ekilde azaldn rapor etmilerdir. MiRNA ekspresyon profilinin, KLL hastalarnn klinik ve biyolojik davranyla ilikili olduunu gstermilerdir.17 Calin ve arkadalar, 2004 ylnda yaynladklar dier bir almada, insan miRNA genlerinin kanser ile ilikisini aratrmak iin, 186 adet miRNA geninin DNA zerindeki pozisyonunu haritalandrmlardr.18 Bu genlerin kromozomal pozisyonlar, daha nceden rapor edilen belirli kanser trlerinin geliimi ile ilikili olduu bilinen genetik deiiklikler ile karlatrlmtr. MiRNA genlerinin ounlukla, heterozigozitenin kaybolduu blgeler olan krlgan

ksmlara yerleik olduu gsterilmitir. Bu krlgan ksmlar amplifikasyonun minimal olduu blgeler veya genel kromozomal krlma noktas blgeleridir. Bu molekler lezyonlar sonucu oluan genetik hasar spesifik kanserlere neden olmaktadr.1 2003 ylnda Michael ve arkadalar, ilk olarak insanlardaki kat tmrlerde (kolonik ve rektal adenom karsinomlar) normal dokular ile karlatrldnda ekspresyon seviyeleri deimi olan miRNAlar rapor ettiler.19 Daha sonraki yllarda deiiklie uram miRNA seviyeleri meme kanserinde20, Burkitts lenfomada21, malign beyin tmrlerinde22, tiroid kanserinde23, akcier kanserinde24, prostat kanserinde25 ve hepatoselller karsinomda26 kefedilmitir. MiRNAlar, hedefledikleri mRNAnn molekler yolaklardaki zelliine gre onkogenik veya tmrspresr zellik kazanabilir. Normal dokularda, miRNAlarn bazlarnn protoonkogenlerin translasyonunu inhibe ettii rapor edilmitir. Fonksiyonlar bir onkogenin ekspresyonunu kontrol etmek olan bu miRNAlar tmr spresr miRNAlar(TS-mir) olarak ifade edilmektedir. Dolaysyla tmr basklayc miRNAlarn ekspresyonunun azalmas onkogenin ekspresyonunun artmasna ve tmr oluumuna sebep olur. Bunun tersi olarak, onko-mir olarak ifade edilen baz miRNAlarn kanserin geliimini arttrd grlmektedir. Bu miRNAlar bir tmr spresrn basklanmasn salarlar. MikroRNAlar, onkogen ve tmr spresr mRNAlarn her ikisini de potansiyel hedef olarak grebilir. Bu yzden, belirli bir miRNAnn gerek fonksiyonu ya TS-mirin veya onko-mirin hcresel ieriine baldr.27 5. Tmr Spresr MikroRNAlar MikroRNAlarn kanserleme srecine etkisi ilk olarak 2001 ylnda miR-15a ve miR16-1in kefedilmesi ile rapor edilmi17 olup, bu mikroRNAlarn etki mekanizmas ise 2005 ylnda Cimmino ve arkadalarnn yaynladklar alma ile ortaya konmutur.28 Bu iki miRNAnn ekspresyon seviyelerinin KLL (Kronik Lenfositik Lsemi) hcrelerinde, anti-apoptotik B hcreli lenfoma proteini olan Bcl-2nin retimi ile ters ilikili olduu tespit edilmitir. Bylelikle Cimmino ve arkadalar miR15a ve miR16-1in tmr spresr aktiviteye sahip olduklarn tespit etmilerdir. Bu iki miRNAnn dk seviyelerinin (tmr spresr fonksiyon kayb) yksek seviyede Bcl-2 proteini ile ilikili olduu

Dicle Tp Derg / Dicle Med J Cilt / Vol 38, No 1, 113-120

F. Saydam ve ark. MikroRNAlar ve kanser

117

dolaysyla anormal hcre bymesini gerekletirdii yksek seviyelerinin (normal tmr spresr aktivite) ise apoptoz ile ilikili olduu ortaya konmutur.28 Normal seviyelerinin kontrolsz hcre bymesini engelledii rapor edilen miR-15a ve miR16-1in bylelikle tmr spresr aktiviteleri belirlenmi oldu. Tmr spresr zellik gsteren dier bir miRNA, let-7 ailesinin yeleridir(let-7b, let-7c, let-7d, let-7f ve let-7g). Akcier kanserli hastalarn akcier dokusu, normal akcier dokusu ile karlatrldnda ounlukla dk let-7 seviyeleri gzlenmitir.24 Bir akcier kanseri hcre kltr modelindeki let-7 seviyeleri, normal hastalarn akcier dokusundaki let-7 seviyelerinden daha yukarlara karld zaman, kanser hcrelerinin bymesinin nemli derece dt rapor edilmitir.24 Johnson ve arkadalar, 2005 ylnda let-7nin insanlarda bulunan nemli bir onkogen olan RASn aktivitesini kontrol ettiini buldular.29 Yaplan bu almada, dk seviyelerde let-7 ihtiva eden akcier tmr dokular, nemli derecede artm RAS protein seviyelerine sahiptir. RAS onkogeninin mRNA dizisi, let-7nin bu mRNAya balanmasn ve dolaysyla proteine translasyonunu engellemesini salayan let-7ye komplementer balanma blgeleri iermekteydi. let-7nin dk seviyeleri, RAS geninin kontrolsz bir ekilde fonksiyon gstermesine imkan tanmaktayd.29 Sonu olarak let-7 ailesinin yelerinin, RAS onkogenin mRNAsn hedefleyen bir tmr spresr fonksiyona sahip olduu tespit edilmi oldu. Son yaplan almalarda, let-7 mikroRNA ailesinin yelerinin ok iyi tanmlanm onkogenler olan HMGA230 ve c-Myc31nin mRNAlarn da inhibe ettikleri rapor edilmitir. adet izoformu bulunan miR-29(miR-29a, miR-29b, miR-29c), tmr spresr karakter sergileyen mikroRNAlar arasndadr. Mir-29 ailesinin yelerinin kronik lenfositik lsemi (KLL)32, akcier kanseri33, invaziv meme kanseri34, akut miyleoid lsemi (AML)35 ve kolanjiyokarsinom36 hcrelerini basklayc olarak aktivite gsterdii yaplan almalar ile ortaya konulmutur. MiRNA-143n birok histolojik tmr trlerinde, anormal bymeyi basklad grlmtr. B-hcreli kanserler37, meme, serviks38, kolorektal39, mesane40 ve hipofiz tmrlerinde41, miR-143n tmr spresr olarak grev yapt rapor edilmitir. Serviks kanserinde miR-143n hcre proliferasyo-

nunu basklad, kolorektal kanser hcrelerinde ise KRAS (viral onkogen) ve KRASn aa sinyal yolunu dorudan inhibe ettii gsterilmitir. 6. Onkogenik miRNAlar Tmr spresr miRNAlarn tersine, onkogenik miRNAlar ounlukla kanser trlerinde kontrolsz bymeyi arttrc ve/veya anti-apoptotik ynde fonksiyon gsterirler. lk olarak kefedilen onkogenik miRNAlardan bir tanesi, protein kodlamayan gen olan BIC(ing.B cell ntegration Cluster) ile beraber eksprese edilen miR-155tir. Mir-155in hedef mRNAs tam olarak belirlenememi olmakla birlikte, ekspresyonunun tavukta lsemi ve lenfoma oluumunu artrd gsterilmitir.42 Yakn zamanda yaplan almalarda, miR-155in B hcreli lenfoma43, meme 34, pankreas45, akcier33ve Hodginks lenfoma 44 gibi kanserlerde yksek ekspresyon sergiledii gsterilmitir. Bir onkogen gibi fonksiyon gsterdii tespit edilen dier bir mikroRNA, miR-21dir. Mir-21in AML35, KLL32 ve glioblastoma46 gibi hematolojik malignlerde ve kat tmrlerde, pankreas, prostat, mide, kolon, akcier, meme47 ve karacier kanseri48 gibi birok kanser trnde yksek seviyede ekspresyonu gzlenmitir. Mir-21, transkripsiyonel olarak Stat3 tarafndan IL-6 sinyal yolanda aktif duruma gemektedir.49 Mir-21, invazyon ve metastaz olaylarnda ok iyi karakterize edilmitir. Mir21, hcre hareketini ve invazyonu, tmr spresr bir protein olan PTENin mRNAsn hedefleyerek tevik etmektedir. PTEN, birka MMP(Matriks Metalloproteaz)nin ekspresyonunu engelleyerek dolaysyla hcre invazyonunu azaltarak tmr spresr bir etki gstermektedir.50 Son zamanlarda, kolorektal kanserlerde Mir-21in, PDCD4 basklad, bunun da invazyon ve metastaza yol at belirlenmitir.51 Mir-17-92 gen kmesi, insan genomunda kromozomun 13q31.3 yerleiktir. Bu gen kmesi alt adet miRNA (miR-17, miR-18a, miR-19a, miR20a, miR-19b-1, miR-92-1) kodlamaktadr. Mir17-92 gen kmesi, onkogenik olduu gsterilen ilk miRNAy kodlayan bir blgedir. c-Myc onkogeninin fazla ekspresyonunun gerekletii transgenik farelerde miR17-19 gen kmesinin yksek seviyede ekspresyon neden olarak B hcreli lenfomann geliimini artrd belirlenmitir.52 Bu gen kmesinin, akcier geliiminde, baklk ve hematopoeitik

Dicle Tp Derg / Dicle Med J Cilt / Vol 38, No 1, 113-120

118

F. Saydam ve ark. MikroRNAlar ve kanser

sistemlerin dzenlenmesinde anahtar rol oynayan bir blge olmasna bal olarak, miR-17-92 gen kmesinin yelerinin ok eitli kat tmrlerde, hematolojik malignensilerde, meme, kolon, akcier, pankreas, prostat, mide ve lenfomalar da iine alan kanser trlerinde yksek seviyede ekspresyonu gereklemektedir.53 Ekspresyon sonucu oluan miRNAlar, proliferasyonu tevik ederek, apoptoz inhibisyonunu salayarak ve tmr anjiyogenezi tetikleyerek kanser geliimine katkda bulunmaktadr. Mir-17-92 gen kmesinin kanser geliimine katksnn iki mekanizma ile gerekletii dnlmektedir. Bunlardan bir tanesi birka lenfoma ve kanser trnde grlen 13q31 lokusunun amplifikasyonu, dier mekanizma ise miR-17-92 gen kmesinden kodlanan pri-miRNAnn transkripsiyonel aktivasyonudur. Onkogenik transkripsiyon faktr olan c-Myc, miR-17-92 gen kmesinin upstream blgesine balanarak bu genin ekspresyonunu aktive etmektedir.54 Ayrca E2F ailesinin yelerinin(E2F1,2 ve 3) de miR-17-92 gen kmesini aktive ettii gsterilmitir. E2F1,2 ve 3 bu gen kmesinin aktivasyonunu salamakla birlikte, bu kmedeki miR-17 ve miR-20a tarafndan gerekleen basklamann hedefi durumundadr. Bununla birlikte, aktivasyon ve basklama seviyeleri, miRNA ve E2F ailesi yelerinin bireysel iftleri arasndaki deikenlie baldr.55 Sonu MikroRNAlarn yaklak olarak 17 yl nce kefedilmesinden bu zamana kadar, miRNA biyosentezi, etkisi ve fonksiyonlarnn mekanizmas hakknda bildiklerimiz byk lde artt. Bylelikle, miRNAlarn hcresel geliim, apoptoz ve metabolizma gibi nemli biyolojik fonksiyonlarn dzenleyicileri olduklar ortaya km oldu. Protein kodlamayan kk RNAlar tarafndan protein ekspresyonun dzenlenmesinin kefedilmesi 21. yzyln nemli bir atlm olarak tarihe geti. MikroRNAlarn kefinden sonra, fonksiyonlar hakknda yaplan birok alma, miRNAlarn kanser geliiminde anahtar rol oynadklarn ortaya karmtr. MiRNAlar hedefledikleri mRNAlara bal olarak kanser geliiminde tmr spresr veya onkogen olarak fonksiyon gstermektedirler. Bulunduklar artlara bal olarak baz miRNAlar ise hem tmr spresr hem de onkogen karakter sergileyebilir. Bu kategoriye nemli bir rnek, kronik

lenfositik lsemi ve akcier kanserinde bir tmr spresr, meme kanserinde ise bir onkogen olarak fonksiyon gsteren miR-29adr.56 MikroRNAlar bu fonksiyonlarn kullanarak kanser geliiminin invazyon, metastaz, proliferasyon ve anjiyogenez gibi biyolojik srelerinde rol oynamaktadr. Tmr dokularnda miRNAlarn ekspresyon deiiklikleri ve hedefledikleri mRNAlar gz nne alndnda protein kodlamayan bu kk RNAlarn kanserin erken tansnda ve teraptik ajanlarn gelitirilmesinde nemli faydalar salayaca gerei ortaya kmtr. Daha sonra yaplan almalar miRNAlarn doku ve hastalk tr iin spesifik olduunu gstermitir. rnein miR-122 karacier ve miR-126nn ise damar sistemi iin sipesifik olduu belirtilmektedir. Kanserde geliim srecinin bir biyomarkr veya teraptik ajan olarak miRNAlardan yararlanlmas iin elde edilen bilgilerin belirli standartlara getirilmesi gerekmektedir. MiRNA tedavi ynteminin uygulanabilmesi iin baz sorular cevaplanmay beklemektedir. Teraptik ajan olarak kullanlmak istenen miRNAlar tek bir gen rnn etkilemekten ziyade btn gen dzenleyici sistemi etkileyebilmektedir. MiRNAlarn her biri, ok sayda hedef genin ekspresyonunu dzenler ve bir miRNAnn ekspresyonunun deitirilmesi umulmadk birok geni etkileyebilir. Bu durumun tersi olarak, tek bir gen birok miRNA tarafndan dzenlenebilir, belirli bir miRNAnn ekspresyonunun deitirilmesi spesifik bir gen hedefini verimli ekilde etkileyebilir. MiRNA tedavi ynteminin baarl ekilde uygulanabilmesi iin bu trl problemlerin stesinden gelmeye ynelik yeni aratrma bulgularna ihtiya vardr. KAYNAKLAR
1. Wijnhoven BP, Michael MZ, Watson DI. MicroRNAs and cancer. Br J Surg 2007; 94: 2330. 2. Shenouda SK, Alahari SK. MicroRNA function in cancer: oncogene or a tumor suppressor? Cancer Metastasis Rev. 2009;28:369378. 3. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell 1993; 75: 843854. 4. Ruvkun G. Molecular biology. Glimpses of a tiny RNA world. Science 2001; 294: 797799. 5. Reinhart BJ, Slack FJ, Basson M, et al. The 21-nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans. Nature 2000;403, 901906.

Dicle Tp Derg / Dicle Med J Cilt / Vol 38, No 1, 113-120

F. Saydam ve ark. MikroRNAlar ve kanser

6. Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, et al. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature 2000;408(6808):8689. 7. Lagos-Quintana M, Rauhut R, Lendeckel W, Tuschl T. Identification of novel genes coding for small expressed RNAs. Science 2001;294:853858. 8. Kwak PB, Iwasaki S, Tomari Y. The microRNA pathway and cancer. Cancer Sci 2010; 101: 2309-2315. 9. Lee Y, Ahn C, Han J, et al. The nuclear RNase III Drosha initiates microRNA processing. Nature 2003; 425:415-419. 10. Esquela-Kerscher A, Slack FJ. Oncomirs - microRNAs with a role in cancer.Nat Rev Cancer.2006;6:259-269. 11. Lund E, Guttinger S, Calado A, Dahlberg JE, Kutay U. Nuclear export of microRNA precursors. Science 2004; 303:95-98. 12. Zhang H, Kolb FA, Brondani V, Billy E, Filipowicz W. Human Dicer preferentially cleaves dsRNAs at their termini without a requirement for ATP. EMBO J 2002; 21:58755885. 13. Bernstein E, Caudy AA, Hammond SM, Hannon GJ. Role for a bidentate ribonuclease in the initiation step of RNA interference. Nature 2001;409:363-366. 14. Gregory RI, Chendrimada TP, Cooch N, Shiekhattar R. Human RISC couples microRNA biogenesis and posttranscriptional gene silencing. Cell 2005;123:631-640. 15. Sun W, Li YSJ, Huang HD, Shyy JYJ, Chien S. microRNA: A Master Regulator of Cellular Processes for Bioengineering Systems. Annu Rev Biomed Eng 2010;12:1-27 16. Pillai RS. MicroRNA function: multiple mechanisms fora tiny RNA? RNA 2005;11:17531761. 17. Calin GA, Dumitru CD, Shimizu M, et al. Frequent deletions and down-regulation of micro- RNA genes miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99):15524-15529. 18. Calin GA, Sevignani C, Dumitru CD, et al. Human microRNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:29993004. 19. Michael MZ, OConnor SM, van Holst Pellekaan NG, Young GP, James RJ. Reduced accumulation of specific microRNAs in colorectal neoplasia. Mol Cancer Res 2003;1: 882891. 20. Le Quesne J, Caldas C. Micro-RNAs and breast cancer. Moleculer Oncology 2010;4: 230-241. 21. Metzler M, Wilda M, Busch K, Viehmann S, Borkhardt A. High expression of precursor microRNA-155/BIC RNA in children with Burkitt lymphoma. Genes Chromosomes Cancer 2004; 39: 167169. 22. Chan JA, Krichevsky AM, Kosik KS. MicroRNA-21 is an antiapoptotic factor in human glioblastoma cells. Cancer Res 2005;65: 60296033. 23. He H, Jazdzewski K, Li W, et al. The role of microRNA genes in papillary thyroid carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 1907519080. 24. Sevli S, Uzumcu A, Solak M et al. The function microRNAs, small potent molecules in human prostate cancer. Prostate Cancer P D 2010;13: 208-217.

119

25. Hayashita Y, Osada H, Tatematsu Y, et al. A polycistronic microRNA cluster, miR-17-92, is overexpressed in human lung cancers and enhances cell proliferation. Cancer Res 2005;65: 96289632. 26. Murakami Y, Yasuda T, Saigo K, et al. Comprehensive analysis of microRNA expression patterns in hepatocellular carcinoma and non-tumorous tissues. Oncogene 2006;25: 25372545. 27. Cowland JB, Hother C, Gronbaek K. MicroRNAs and cancer. APMIS 2007;115:1090 1106. 28. Cimmino A, Calin GA, Fabbri M, et al. miR-15 and miR-16 induce apoptosis by targeting BCL2. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:1394413949. 29. Johnson SM, Grosshans H, Shingara J, et al. RAS is regulated by the let-7 microRNA family. Cell 2005;120: 635 647. 30. Lee YS, Dutta A. The tumor suppressor microRNA let-7 represses the HMGA2 oncogene. Genes Dev 2007;21:1025 1030. 31. Sampson VB, Rong NH, Han J, et al. MicroRNA let-7a down-regulates MYC and reverts MYC induced growth in Burkitt lymphoma cells. Cancer Res 2007;67:97629770. 32. Calin GA, Ferracin M, Cimmino A, et al. A microRNA signature associated with prognosis and progression in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2005;353:1793801 33. Lin PY, Yu SL, Yang PC. MicroRNA in lung cancer. Brit J Cancer 2010;103:1144-1148. 34. Iorio MV, Ferracin M, Liu CG, et al. MicroRNA gene expression deregulation in human breast cancer. Cancer Res 2005;65:70657070. 35. Garzon R, Volinia S, Liu CG, et al. MicroRNA signatures associated with cytogenetics and prognosis in acute myeloid leukemia. Blood 2008;111:31833189. 36. Mott JL, Kobayashi S, Bronk SF, et al. Mir-29 regulates Mcl-1 protein expression and apoptosis. Oncogene 2007;26:6133140. 37. Bruchova H, Merkerova M, Prchal JT. Aberrant expression of microRNA in polycythemia vera. Haematologica 2008;93:1009-1016. 38. Lui WO, Pourmand N, Patterson BK, Fire A. Patterns of known and novel small RNAs in human cervical cancer. Cancer Res 2007;67:6031-6043. 39. Slaby O, Svoboda M, Fabian P, et al. Altered expression of miR-21, miR-31, miR-143 and miR-145 is related to clinicopathologic features of colorectal cancer. Oncology 2008;72:397-402. 40. Lin T, Dong W, Huang J, et al. MicroRNA-143 as a tumor suppressor for bladder cancer. J Urol 2009;181:1372-1380. 41. Amaral FC, Torres N, Saggioro F, et al. MicroRNAs differentially expressed in ACTH-secreting pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:320-323. 42. Tam W, Ben-Yehuda D, Hayward WS. bic, a novel gene activated by proviral insertions in avian leukosis virus-induced lymphomas, is likely to function through its noncoding RNA. Mol Cell Biol 1997;17:14901502. 43. Eis PS, Tam W, Sun L, et al. Accumulation of miR-155 and BIC RNA in human B cell lymphomas. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:36273632.

Dicle Tp Derg / Dicle Med J Cilt / Vol 38, No 1, 113-120

120

F. Saydam ve ark. MikroRNAlar ve kanser

50. Meng F, Henson R, Wehbe-Janek H, Ghoshal K, Jacob ST, Patel T. MicroRNA-21 regulates expression of the PTEN tumor suppressor gene in human hepatocellular cancer. Gastroenterology 2007;133:647658. 51. Frankel LB, Christoffersen NR, Jacobsen A, et al. Programmed cell death 4 (PDCD4) is an important functional target of the microRNA miR-21 in breast cancer cells. J Biol Chem 2008; 283:10261033 52. He L, Thomson JM, Hemann MT, et al. A microRNA polycistron as a potential human oncogene. Nature 2005;435:828833. 53. Mendell JT. miRiad roles for the miR-17-92 cluster in development and disease. Cell 2008;133:217222. 54. ODonnell KA, Wentzel EA, Zeller KI, Dang CV, Mendell JT. c-Myc-regulated microRNAs modulate E2F1 expression. Nature 2005;435:839843. 55. Lee YS, Dutta A. MicroRNAs in cancer. Annu Rev Pathol 2009;4:199-227 56. Gebeshuber CA, Zatloukal K, Martinez J. miR-29a suppresses tristetraprolin, which is a regulator of epithelial polarity and metastasis. EMBO Reports 2009;10:400405. 57. Wu WKK, Lee CW, Cho CH, et al. MicroRNA dysregulation in gastric cancer: a new player enters the game. Oncogene 2010; 29: 5761-5771

44. Kluiver J, Poppema S, de Jong D, et al. BIC and miR-155 are highly expressed in Hodgkin, primary mediastinal and diffuse large B cell lymphomas. J Pathol 2005;207:243 249. 45. Gironella M, Seux M, Xie MJ, et al. Tumor protein 53induced nuclear protein 1 expression is repressed by miR155, and its restoration inhibits pancreatic tumor development. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2007;104:1617016175. 46. Ciafre SA, Galardi S, Mangiola A, et al. Extensive modulation of a set of microRNAs in primary glioblastoma. Biochem Biophys Res Commun 2005;334:13511358. 47. Volinia S, Calin G, Liu CG, et al. A microRNA expression signature in human solid tumors defines cancer targets. Proc. Natl. Acad. Sci. USA2006;103:22572261. 48. Meng F, Henson RH, Wehbe-Janek H, et al. MicroRNA21 regulates expression of the PTEN tumor suppressor gene in human hepatocellular cancer. Gastroenterology 2007;133:647658. 49. Loffler D, Brocke-Heidrich K, Pfeifer G, et al. Interleukin-6 dependent survival of multiple myeloma cells involves the Stat3-mediated induction of microRNA-21 through a highly conserved enhancer. Blood 2007;110:13301333.

Dicle Tp Derg / Dicle Med J Cilt / Vol 38, No 1, 113-120