CAPITULO 53 FARMACOS HEMATOPOYETICOS Factores del crecimiento, minerales y vitaminas Robert S. Hillman El breve lapso de vida de los eritrocitos maduros requiere su reposicién continua; un proce- 0 denominado hematopoyesis. La produccidn de células nuevas debe tener capacidad de respuesta a las necesidades basales y a situaciones de incremento de la demanda, Por ejem- plo, la produccién de eritrocitos puede variar més de cinco veces en condiciones de anemia ‘ hipoxia, la de leucocitos aumenta en grado notorio en casos de infeccién sistémica, y la de plaquetas puede incrementarse varias veces cuando la destruccién de éstas origina trombo- citopenia. La regulacién de la hematopoyesis es compleja y comprende interacciones entre una cé- lula y otra dentro del microambiente de la médula ésea, lo mismo que factores del creci- miento tanto hematopoyéticos como linfopoyéticas. Se han identificado y caracterizado va- rias de esas glucoproteinas “de tipo hormona”, y Ia tecnologia de DNA recombinante ha permitido la clonacién de sus genes y la produccién de proteinas en voliimenes que bastan ‘para su uso terapéutico. Se estén creando aplicaciones clinicas que varian desde el trata- ‘miento de enfermedades hematoldgicas primarias hasta su uso como medicamentos coad- yuvantes en el tratamiento de infecciones graves y en el de pacientes que reciben quimiote- rapia o trasplante de médula ésea. ‘La hematopoyesis también requiere aporte adecuado de minerales, principalmente hierro ycobre, y diversas vitaminas, entre ellas dcido folico, vitamina B ,, piridoxina, dcido ascér- bico y riboflavina. Las deficiencias de esos minerales y vitaminas por lo general originan anemias caracteristicas y, con menor frecuencia, insuficiencia general de la hematopoyesis. La correccién de un estado de deficiencia especifico depende del diagndstico exacto del estado de anemia, y del conocimiento de la dosis correcta, el uso de esos compuestos en diversas combinaciones, y la respuesta esperada. Eneste capitulo se abordan los factores del crecimiento, las vitaminas, los minerales y los ‘firmacos que afectan la sangre y los drganos que la forman. I. FACTORES DEL CRECIMIENTO. HEMATOPOYETICO Historia. Los conceptos modernos acerca del crecimiento 4e las células hematopoyéticas y su diferenciacién surgieron a partir del decenio de 1950, con el trabajo de Jacobsen, Ford yotros (lacobsen y col., 1949; Ford y col., 1956). Es0s investi- {adores demostraron la participacién de células del bazo y la médula ésea en la restitucién del tejido hematopoyético en ani- males sometidos a radiacién. En 1961 Till y McCulloch logra- ron mostrar que las células hematopoyéticas individuales po- ‘rian formar nddulos hematopoyéticos macroscépicos en los bazos de ratones radiados. Su trabajo condujo al concepto de células madre formadoras de colonias. También condujo a la demostracién subsecuente de que las células madre presentes en la médula ésea humana son pluripotenciales; es decir, dan lugar a granulocitos, monocitos, linfocitos, megacariocitos y eri- trocitos. Bradley, Metcalf y otros pusieron en claro la funcién de los factores del crecimiento en la hematopoyesis utilizando técni- ‘cas de cultivo de médula 6sea (Bradley y Metcalf, 1966). Esas técnicas permitieron estudiar la influencia de medios condicio- nados obtenidos de diversos tejidos, y aislar factores del creci- miento individuales (Metcalf, 1985; Moore, 1991). También se han identificado las células blanco de esos factores. La célula ‘madre pluripotencia! da lugar a progenitores comprometidos, que pueden identificarse como unidades formadoras de colonias tni- cas, a células cada vez mas diferenciadas, La aparicién de un factor del crecimiento circulante, que con- trola la eritropoyesis, se vislumbré por vez primera en experi- ‘mentos efectuados por Paul Carnot en 1906 (Camot y Deflandre, 1906). Este investigador observ incremento del recuento eri trocitico en ratones a los que se habia inyectado suero de anima- les anémicos, y postulé la existencia de un factor que él denomi- 1né hemapoyetina. Sin embargo, no fue hasta el decenio de 1950 cuando Reissmann (1950), Erslev (1953) y Jacobsen y colabo-1392 See radores (1957) definieron el origen y los efectos de la hormona, llamada hoy eritropoyetina. Mas tarde se levaron a cabo estu- dios extensos acerca de esta sustancia en pacientes con anemia ¥ policitemia, que culminaron en 1977 con la purificacién de la ‘eritropoyetina a partir de la orina por Miyake y colaboradores En la actualidad, el gen que codifica la proteina ha sido objeto de clonacién y se ha expresado a un nivel alto en un sistema de células de mamifero (Jacobs y col., 1985; Lin y col., 1985); de este modo, se cuenta con una hormona recombinante que es in- distinguible de la eritropoyetina urinaria humana. De igual modo, se han aislado DNA complementario y clonas genémicas para factores estimulantes de cotonias de granulocitos, macréfagos y, en fecha mas reciente, megacariocitos, y se han producido ‘volimenes suficientes de factores del crecimiento con actividad biolégica para investigacién clinica (Kawasaki y col., 1985; Lee y-col., 1985; Wong y col., 1985; Yang y col., 1986; Lok y col., 1994; de Sauvage y col., 1994). Fisiologia de los factores del crecimiento. La hemato- poyesis de equilibrio dinémico (“estado estable") compren- Ge la produccién de mis de 200 000 millones (2 x 10") de células sanguineas cada dia, Esta produccién se encuentra bajo control delicado, y ante un incremento de la demanda la tasa puede aumentar varias veces. Los érganos hemato- poyéticos también se distinguen en que varios tipos de cé- lulas maduras derivan de un nimero mucho menor de cé- lulas madre pluripotenciales que se forman en etapas tempranas de la vida embrionaria. Esas células madre son capaces tanto de conservar su propio nimero como de di- ferenciarse bajo la influencia de factores celulares y hu- morales [factor de células madre (SCF), interleucina-3 (IL~ 3), IL-6, y factor estimulante de colonias de granulocitos/ macréfagos (GM-CSF)], para producir diversas células hematopoyéticas y linfopoyéticas. La diferenciacién de células madre también puede des- cribirse como una serie de pasos que producen las deno- minadas unidades eritroaceleradoras (BFU), y unidades for- madoras de colonias (CFU) para cada una de estas lineas de células importantes (Quesenberry y Levitt, 1979). Si bien esos progenitores tempranos (BFU y CFU) no son morfolégicamente identificables como precursores de un tipo de célula especifico, tienen capacidad de prolifera- cién y diferenciacién adicionales, lo que incrementa su niimero en unas 30 veces. Después se forman cotonias de células distintas desde el punto de vista morfol6gico, bajo el control de un grupo que se superpone de otros factores del crecimiento (G-CSF, M-CSF, IL-II, y eritropoyetina). La proliferacién y la maduracién de la CFU para cada li- nea de células puede amplificar més el producto de célula madura en otras 30 veces o mas, to que da por resultado la produccién de mas de I 000 céiulas maduras por cada cé- lula madre comprometida (Lajtha y col., 1969). Diversas células de la médula ésea y de los tejidos peri- féricos producen factores del crecimiento hematopoyéticos y linfopoyéticos. Dichos factores, que son glucoproteinas, se muestran activos en concentraciones muy bajas, por !o mn NII Favmacos con accién en la sangre y los drganos hematopovéticos regular sobre més de una linea de células comprometida. Casi todos muestran interacciones sinérgicas con otros fac- tores, asi como “formacién de redes”, en las cuales la esti- mulacién de una linea de células por un factor del ereci- miento induce la produccién de otros factores. Por iltimo, éstos por lo general ejercen efectos en varios puntos del proceso de la proliferacién y la diferenciacién celulares, y en la funcidn de células maduras (Metcalf, 1985). Algu- nos de los defectos que se superponen de los factores del crecimiento hematopoyéticos de mayor importancia se ilus- tran en la figura 53-1 y se enumeran en el cuadro 53-1. ERITROPOYETINA Si bien 1a eritropoyetina no es el tnico factor del creci- miento del cual depende la eritropoyesis, es el regulador de mayor importancia en la proliferacién de progenitores comprometidos (BFU-E y CFU-E). En su ausencia, siem- pre hay anemia grave. La eritropoyesis esté controlada por un sistema de retroalimentacién con alta capacidad de res- puesta, en el cual un detector en los rifiones percibe cam- bios en el aporte de oxigeno para aumentar la secrecién de eritropoyetina, la cual estimula entonces una expansion, rapida de los progenitores eritroides. La eritropoyetina se produce primordialmente en las células peritubulares de la corteza renal, aunque un pe- quefio volumen de la proteina se sintetiza también en el higado, Et producto de gen primario es una proteina que contiene 193 aminoacidos, de los cuales los primeros 27 se dividen durante la secrecién (Jacobs y col., 1985; Lin y col., 1985). La proteina madura final esta densamente glucosilada, y tiene un peso molecular de 30 400. La glu- cosilacién tiene importancia para profongar el lapso de vida, de la eritropoyetina en la circulacién, pero no para su acti- vidad biolégica. Siempre hay volimenes de eritropoyetina susceptibles de medicién en el plasma. Ante anemia 0 poxemia, la sintesis y secrecién renales de eritropoyetina pueden aumentar con rapidez hacia 100 veces o mas. La hormona liberada actia en las eélulas progenitoras tardias, (CFU-E) para incrementar su supervivencia y maduracién. terminal. El asa de retroalimentacién puede interrumpirse en cualquier punto: por nefropatia; datio estructural de ta médula 6sea, 0 deficiencia de hierro, vitaminas o minera- les. Un aporte inadecuado de hierro suprimird la respuesta de la médula ésea en concentraciones altas de eritropoye- tina, En personas con infeccién o un estado inflamatorio, la secrecién de eritropoyetina, fa liberacién de hierro, y la proliferacién de precursores eritroides quedan suprimidas Por citocinas inflamatorias (factor de necrosis'tumoral (tu- mor necrosis factor, TNF}, IL-1 e interferones a y y). La eritropoyetina se une a un receptor sobre la superfi- cie de eélulas precursoras eritroides (Youssoufian y col., 1993). Esta proteina parece tener un dominio tinico que abarca la membrana (D'Andrea y col., 1989). Los cam-SCF /IL-3 Células madre totipotenciales/ pluripotenciales Progenitor de linfocitos Células a | celuta NK Células T ' 1 1 1 1 ' ' ' ' 1 1 1 ' ' 1 ' 1 Capitulo 53 Farmacos hematopoyéticos 1393 ERITROPOYETINA ranulocil 7 Granulocitos —> Eosindfilos | GM-CSF /M-CS IL-6/IL-11/TROMBOPOYETINA ig. 53-1, Sitios de accién de factores del crecimiento hematopoyéticos en la diferenciacion y maduracién de lineas de células de la médula ésea. Un fondo comin autosostenido de células madre de la médula ésea se diferencia bajo la influencia de factores del crecimiento hematopoyéticos especificos, para formar diversas células hematopoyéticas y linfopoyéticas. El factor de células madre (SCF), la interleucina-3 (IL-3), y el factor estimulante de colonias de granulocitos/macréfagos (GM-CSF), junto con interacciones entre células de la médula dsea, estimulan a las células madre para formar una serie de unidades formadoras de brote (BFU) y unidades formadoras de colonias (CFU); CFU-GEMM, CFU-GM, BFU- Meg, BFU-E y CFU-E (GEMM, granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos, GM, granulocitos y macrofagos; Meg, megacariocitos; B, eritrocitos). Después de proliferacién considerable, se-estimula una mayor diferenciacién mediante interacciones sinérgicas con factores del crecimiento para cada una de las principales lineas de células: factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de monocitos/macréfagos (CSF-1), trombopoyetina y eritropoyetina, Cada uno de esos factores influye también en la proliferacién, maduracién y, a veces, la funcion de la linea celular derivada (cuadro 53-1). bios de la fosforilacion intracelular se relacionan con acti- vidad del receptor, pero atin no se comprenden los detalles del proceso de transduccion de sefiales. Aplicaciones terapéuticas. La eritropoyetina es muy eficaz en el tratamiento de diversas anemias, en especial las relaciona- das con respuesta eritropoyética inadecuada. Se utiliza de ma- nera sistematica en el tratamiento de pacientes con la anemia propia de la nefropatia crénica. El farmaco reduce la necesidad de transfusiones durante un periodo de semanas, y puede nor- malizar el hematécrito (Eschbach y col., 1987). La dosis mini- ma eficaz es de 15 a 50 U/kg de peso corporal, administrada tres veces a la semana. Una dosis de 50 a 150 U/kg, por via intrave- nosa o subcutanea tres veces a la semana, normalizara el hema- técrito en pacientes anéfricos en el curso de tres a cuatro meses (Eschbach y col., 1987). Experiencia subsecuente con pacientes anémicos en didlisis sugiere que la dosis promedio necesaria para conservar el hematécrito entre 30 y 36% es de 75 U/kg administradas tres veces a la semana. Con todo, algunos enfer- mos requieren una dosis menor que ésta, y otros necesitan dosis de hasta 200 U/kg tres veces a la semana para conservar el he- matocrito por arriba de 30%. Los pacientes con insuficiencia renal progresiva que no requieren didlisis pueden tratarse con eritropoyetina, sin efectos adversos para la funcién renal (Esch- bach y col., 1989). La tasa de respuesta es similar a la que se observa en pacientes de didlisis, aunque la dosificacion necesa- ria para sostén puede ser mas baja (25 a 50 U/kg tres veces a la semana). La eritropoyetina ha recibido aprobacién para el tratamiento de pacientes con sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) sometidos a tratamiento con zidovudina (AZT; Fischl y col., 1990), En general, los pacientes con SIDA que tienen con- centraciones séricas basales altas de eritropoyetina no muestran