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[HIPNOTICOS Y SEDANTES]

UDG TERAPEUTICA FARMACOLGICA DR. JOSE LUIS CONTRERAS 2012-A ANDREA BLANCO / TANIA TORES

Un sedante disminuye la actividad, modera la excitacin y tranquiliza en general a la persona que lo recibe. Un hipntico produce somnolencia y facilita la inanicin y la conservacin de un estado de sueo similar al sueo natural en sus caractersticas electroencefalogrficas. Los sedantes hipnticos que no son benzodiazepinas deprimen al sistema nervioso central (SNC) de una manera no selectiva, con tranquilizacin progresiva y somnolencia, sueo, perdida del conocimiento, como, anestesia quirrgica, y depresin mortal de la respiracin y de la regulacin cardiovascular. Anestesia quirrgica, estado en el cual los estmulos productores de dolor no desencadenan reacciones de conducta o autonmicas y muerte, resultante de la depresin de las neuronas bulbares suficiente para que se trastorne la coordinacin de la funcin cardiovascular y de la respiracin. Los sedantes hipnticos del grupo de las benzodiazepinas pueden causar coma en dosis muy altas, no producen anestesia quirrgica ni intoxicacin mortal sin la presencia de otros frmacos con acciones depresivas en el SNC. BENZODIAZEPINAS Son los hipnticos y sedantes ms importantes, ms utilizado para el tratamiento de la ansiedad. Se han fabricado miles, pero en la clnica se usan alrededor de 20, los ms importantes: Midazolam Lorazepam Oxacepam Tamacepam Alprazolam Nitracepam Diacepam (1963) Fluracepam Clonacepam Triazolam Propiedades Qumicas Formadas por: A B a) Anillo benceno (A) b) Fusionado con un anillo de diazepina de siete miembros (B). c) Un sustitutivo 5-aril (C) Las diversas sustituciones cambian: C ESPECTRO FARMACOLOGICO. POTENCIA. FARMACOCINETICA.

Propiedades Farmacolgicas: Sus efectos ms notables son (6) sedacin, hipnosis, disminucin de la ansiedad, relajacin muscular, amnesia antergrada y actividad anticonvulsiva. Efectos con reacciones perifricas (2) vasodilatacin coronaria (en administracin IV) y bloqueo neuromuscular (con dosis muy altas). -Agonistas completos: Que tienen efectos mximos (que imitan a los del diazepam) con ocupacin fraccionaria relativamente baja. -Agonistas parciales: Que producen menos efectos mximos o requieren una ocupacin relativamente alta, en comparacin con diazepam. -Agonistas inversos: Que tienen efectos opuestos a los del diazepam. -Antagonista de benzodiazepinas: revierte efectos de agonistas y agonistas inversos al competir por sitios de unin con GABAa= Flumazenilo.

*A medida que se aumenta la dosis la sedacin progresa a hipnosis y luego a estupor. La somnolencia disminuye en unos cuantos das. El clonazepam causa relajacin muscular en dosis no sedantes. Clonazepam, nitrazepam y nordazepam tienen actividad anticonvulsiva ms selectiva. Tolerancia Algunas benzodiazepinas inducen hipotona muscular sin alterar la locomocin normal, y pueden disminuir la rigidez en vctimas de parlisis cerebral. Clonazepam, nitrazepam, nordazepam estn entre los compuestos con ms actividad anticonvulsiva selectiva que la mayor parte de las otras benzodizepinas. Las benzodiazepinas suprimen tambin las convulsiones fticas en el bubunio, y las convulsiones por abstinencia de etanol en el ser humano. Sin embargo, la tolerancia a estos efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de las benzodiazepinas para el tratamiento de los trastornos convulsivos en el ser humano. Las benzodiazepinas solo proporcional analgesia transitoria despus de la administracin intravenosa. Efectos en el ECG y las etapas del sueo Disminuye la actividad alfa, pero aumenta la actividad rpida de bajo voltaje. La mayor parte de las benzodiazepinas reducen la latencia del sueo, en especial cuando se emplean por primera vez. Su efecto neto consiste de manera caracterstica en un incremento del tiempo total que duerme el paciente. Respiracin: En adultos sanos, dosis hipnticas no tienen efectos, pero es necesario tener cuidado especial en nios y personas con deterioro de la funcin heptica. Pueden empeorar trastornos respiratorios asociados al sueo al afectar de manera adversa el control de los msculos de las vas respiratorias superiores o disminuir la respuesta ventilatoria al CO2. A dosis altas deprimen ligeramente la ventilacin alveolar y causan acidosis respiratoria como resultado de una disminucin del impulso hipxico. Pueden causar apnea durante la anestesia o cuando se administran con opioides. Aparato cardiovascular: A dosis preanestsicas T/A y la FC.

Tubo digestivo: El diazepam disminuye la secrecin gstrica nocturna de cido. Absorcin, distribucin, destino y excrecin: En forma no ionizada todas tienen coeficientes de distribucin lpido-agua altos. Con excepcin del clorazepato (se descarboxila rapidamente en jugo gstrico a N-desmetildiazepam Nordazepam-), todas se absorben por completo. Prazepam y flurazepam llegan a la circulacin solo en metabolitos activos. Categoras segn su vida medioa 1.- Accin ultracorta 2.- Accin corta (T1/2 6hrs.) 3.- Accin intermedia (T1/2= 6-24hrs.) 4.- Accin prolongada (T1/2 24hrs.) Triazolam, zolpidem, zopiclona. Estazolam, temazepam. Flurazepam, diazepam, quazepam.

El grado de unin con protenas plasmticas se correlaciona a su loposolubilidad y vara de -70% (Alprazolam) a casi 99% (Diazepam). La concentracin en LCR es casi igual a la del frmaco libre en plasma. Se captan con rapidez en rganos altamente perfundidos, y despus se redistribuyen a rganos menos perfundidos, la redistribucin es ms rpida en frmacos con liposolubilidad ms alta. Cruzan la barrera placentaria y se secretan en leche materna. Se metabolizan de manera extensa por las CYP, en particular por la CYP3A4 y la CYP2C19. Eritromicina, ritonavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona y el jugo de toronja inhiben la CYP3A4. El metabolismo se lleva acabo en tres etapas principales, los sustituyentes en la posicin 1 del anillo de diazepina se eliminan o modifican con rapidez para formar metabolitos, luego la posicin 3 es hidroxilada ms lentamente, por ltimo los compuestos con grupos 3-OH se conjugan con cido glucurnico para formar productos inactivos. Cimetidina y anticonceptivos orales inhiben la N-desalquilacin y la 3-hidroxilacin de las benzodiazepinas.

Un hipntico ideal tendra un inicio de accin rpido cuando se toma al acostarse, una accin sostenida por tiempo suficiente para facilitar el sueo toda la noche, y ninguna accin residual al da siguiente. TRIAZOLAM. Aplicaciones teraputicas Como anticonvulsivos= Vida media prolongada. Como hipnticos= Vida media de eliminacin corta. Antiansiedad= Deben tener una vida media prolongada a pesar del riesgo de dficit neuropsicolgico, por acumulacin del medicamento. Compuesto
Va de administra cin

Aplicaciones teraputicas

Comentarios

T1/2 Horas

Dosificacin sedante e hipntica ordinaria 15-30 tid-qid --------------3.75-20 bid-qid ---------------

Oxazepam Alprazolam Clorazepato Clonazepam

Oral Oral Oral Oral

Trastornos de ansiedad

Se metaboliza conjugacin de

solo

por 8+-2.4

Trastornos de la ansiedad/ Sntomas agorafobia graves Trastornos de ansiedad, trastornos convulsivos

abstinencia 12+-2 2.0+-.9

Profrmaco de nordazepam

Trastornos convulsivos, Se crea tolerancia a efecto 23+-5 auxiliar en mana aguda, anticonvulsivo anomalas de los movimientos. Insomnio Insomnio Insomnio Insomnio Insomnio Tiene anillo triazol 10-24

Estazolam Flurazepam Quazepam Temazepam Triazolam

Oral Oral Oral Oral Oral

1-2 15-30 7.5-15 7.5-30 .125-.25 50-100qd-qid

Acumulacin de metabolitos 74+-24 activos Acumulacin de metabolitos 39 activos Principalmente conjugacin Es inactivada con rapidez por 11+-6 2.9+-1.0 10+-3.4

Clordiazepxid Oral, o IM, IV Diazepam

Trastornos de ansiedad, Accin prolongada abstinencia de alcohol, premedicacin anestsica

Oral, Trastornos de ansiedad, Benzodiazepina prototpica IM, IV, estado convulsivo, rectal relajacin de msculo estriado, premedicacin anestsica Oral, IM, IV IM, IV Trastornos de ansiedad, Solo por conjugacin premedicacin anestsica Premedicacin anestsica Inactivada con rapidez y transoperatoria

43+-13

5-10 tid-qid

Lorazepam Midazolam

14+-5 1.9+-.6

2-4

Efectos adversos: (7) Aturdimiento, lasitud, aumento del tiempo de reaccin, incoordinacin motora, alteracin de las funciones mentales y motoras, confusin y amnesia antergrada. Tambin puede ocurrir somnolencia diurna residual, debilidad, cefalea, visin borrosa, vrtigo, nuseas, y vmitos, malestar epigstrico y diarrea. Grandes dosis administradas antes del parto o durante el mismo, pueden causar hipotermina, hipotona y depresin respiratoria leve en el recien nacido. La combinacin de valproato con benzodiazepinas puede causar episodios psicticos. Nuevos agonistas de receptores de benzodiazepinas: Tienen estructura diferente a las benzodiazepinas y se incluyen: zopiclona, zolpidem, zalepln e indipln. Zalepln y zalpidem son efectivos para aliviar el insomnio del inicio del sueo. Ambos tienen muy pocos efectos adversos. Flumazenilo: Se une con gran afinidad a sitios especficos en el receptor GABAa en donde antagonizan, competitivamente, la unin y los efectos alostricos de las benzodiazepinas y carbolinas Suele ser suficiente proporcionar un total de 1mg de . flumazenilo en 1 a 3 min para abolir los efectos de dosis teraputicas de la benzodiazepinas. BARBITRICOS: Son derivados de la 2,4,6-trioxohexahidropirimidina que deprimen de manera reversible la actividad de todos los tejidos excitables. Propiedades farmacolgicas: Actan a travs del SNC, suprimen de manera preferencial las respuestas polisinpticas. El sitio de inhibicin es postsinptico como en clulas piramidales corticales y cerebelosas, y en el ncleo cuneiforme, la sustancia negra y neuronas talmicas de relevo, o presinptico como en la mdula espinal. El incremento de la inhibicin es mediada por la accin del GABA en los receptores GABAa. 1) Promueven la unin de las benzodiazepinas a los receptores GABAa. 2) Potencian las corrientes de cloruro inducidas por el GABA prolongando los periodos durante los cuales ocurren brotes de apertura del canal en lugar de incrementar la frecuencia de estos brotes, como lo hacen las benzodiazepinas. 3) Para la accin del barbitrico, solo se requieren las subunidades y del receptor/canal. 4) Los incrementos en la conductancia del cloruro inducidos por los barbitricos no son sensibles a mutaciones en la subunidad que rige la sensibilidad de receptores GABAa a la activacin por afonistas. Tambin a concentraciones subanestsicas pueden reducir las despolarizaciones del subtipo AMPA de receptores de glutamato. Pueden producir todos los grados de depresin del SNC, que varan de sedacin a anestesia general. *Los que contienen un sustituyente 5-fenilo (fenobarbital, mefobarbital) tienen actividad anticonvulsiva selectiva. Efectos sobre las etapas del sueo: Disminuye el tiempo de latencia del sueo, el nmero de veces que despierta el paciente, duracin de sueos REM y de onda lenta. En general aumentan el tiempo total de sueo. En el transcurso de varios das ocurre tolerancia a los efectos sobre el sueo. Tolerancia: La tolerancia farmacodinmica contribuye ms a la disminucin de su efecto que la farmacocintica. Con la administracin prolongada contina desarrollndose rolerancia farmacodinmica durante un periodo de semanas a meses, y la tolerancia farmacocintica llega a su mximo en unos cuantos das. Estructuras nerviosas perifricas: Deprimen de manera selectiva la transmicin en ganglios autonomos y reducen la exitacin nicotnica por steres de colina. Respiracin: Deprimen el impulso respiratorio y los mecanismos responsables por el carcter rtimico de la respiracin. El impulso neurgeno se elimina con una dosis tres veces mayor que la que se utiliza para inducir el sueo. Tambin suprimen el impulso hipxico y el quimioreceptor. Aparato cardiovascular: T/A y FC, como ocurre en el sueo normal. Disminuyen los reflejos cardiovasculares por inhibicin ganglionar. Ya que alteran los reflejos a la inflacin pulmonar se debe utilizar con cautela la respiracin con presin positiva. IV puede aumentar la incidencia de arritmias ventriculares. La depresin de la contractilidad ocurre cuando se administran dosis varias veces mayores que las necesarias para causar anestesia.

Tubo digestivo: Disminuyen el tono de la musculatura GI y la amplitud de las contracciones rtmicas. Las dosis hipnticas no retardan el vaciamiento gstrico. Hgado: Se combinan con CYP e inhiben la biotransformacin de otros medicamentos y sustratos endgenos, como los esteroides. La adminsitracin prolongada induce actividad de glucoroniltransferasas y de las CYP1A2, 2C9, 2C19 Y 3A4, incrementando as el metabolismo de varios frmacos y sustancias endgenas, que incluyen hormonas esteroideas, colesterol, sales biliares, vitaminas k y d y el barbitrico en s mismo. Rion: En la intoxicacin aguda puede haber oliguria o anuria, secundaria a hipotensin. Absorcin, destino y excrecin: Como sedantes e hipnticos se usan via oral, se absorben rpido y casi completamente, la accin inicia de 10 a 60 minutos. En IM debe ser en soluciones de sales sdicas y profundamente para evitar dolor y necrosis. IV se reserva para estados epilpticos y la induccin de anstesia general. Se distribuyen ampliamente y pasan la barrera placentaria. Por su distribucin rpida con el tiopental y el metohexital los pacientes despiertan en el transcurso de 5 a 15 minutos despus. Con excepcin de fenobarbital y aprobarbital los barbitricos se metabolizan casi por completo en el hgado. Inducen su propio metabolismo!!. Aplicaciones teraputicas: La seleccin de barbitricos se da segn consideraciones farmacocinticas. Existen usos en relacin con el metabolismo heptico, fenobarbital y fetarbital se han utilizado con xito en el tratamiento de la hiperbilirrubinemia y el kerncterus en recien nacidos. Pueden mejorar el transporte heptico de la bilirrubina. Compuesto Amobarbital Butabarbital
Va de administracin

IV, IM Oral

T1/2, hrs. 10-40 35-50 35-88 10-70 3-5

Uso teraputico Insomnio, sedacin preoperatoria, tratamiento urgente de convulsiones Insomnio, sedacin preoperatoria Combinado con analgsicos Trastornos convulsivos, sedacin diurna Induccin y sostn de anestesia

Comentarios Solo la sal NA se usa parenteral La redistribucin acorta la accin de dosis nicas a 8h Eficacia teraputica dudosa Anticonvulsivo de segunda lnea Solo sal NA, la inyeccin nica proporciona 5-7 min de anestesia Solo la sal NA se administraparenteralmente Anticonvulsivo de primera lnea, solo la sal NA. . . Solo la sal NA. . . Solo la sal NA. . .

Butabital Oral Oral Mefobarbital IV Metohexital Pentobarbital Fenobarbital Oral, IM, IV, rectal IM, IV, Oral

15-50 80-120 15-40 8-10

Secobarbital Oral IV Tiopental

Insomnio, sedacin preoperatoria, tratamiento urgente de convulsiones Trastornos convulsivos, estado epilptico, sedacin diurna Insomnio, sedacin preoperatoria Induccin/mantenimiento de anestesia, sedacin preoperatoria, tratamiento urgente de convulsiones

Efectos adversos: -Ulteriores: La somnolencia puede durar solo unas cuantas horas , pero en ocasiones hay depresin residual al da siguiente con distorsiones sutiles del nimo, y deterioro del juicio y de las habilidades motoras finas, tambin pueden presentarse vrtigo, nuseas, vmitos, diarrea o excitacin franca. Quienes los toman pueden despertar ligeramente intoxicados con y sentirse eufricos y con energa y ms tarde mostrar irritabilidad y mal carcter. -Exitacin paradjica: En algunas personas producen excitacin y les dan la impresin de ebriedad, comn en pacientes de edad avanzada o dbiles y ocurre con mayor frecuencia con fenobarbital y N-metilbarbitricos. Pueden causar inquietud, excitacin e incluso delirio cuando se adminsitran en presencia de dolor. -Hipersensibilidad: Reacciones alrgicas en personas con asma, urticaria, angioedema o padecimientos similares, las reacciones incluyen tumefacciones localizadas en prpados, mejillas o labios, y dermatitis eritematosa. Rara vez fenobarbital

causa dermatitis exfoliativa acompaada de fiebre, delirio y camnios degenerativos en hgado y otros rganos parenquimatosos, puede ser letal. -Interacciones medicamentosas: Combinados con otros depresores del SNC causan depresin intensa, con comnes las interacciones con los antihistamnicos. Otras interacciones importantes resultan de la induccin de enzimas hepticas metabolizantes de frmacos por los barbitricos.

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